Pharmakotherapie der Fettstoffwechselstörungen Klinische KlinischePharmakologie PharmakologieSS SS 2010 2010 I. Wer profitiert von einer Statin-Therapie? II. III. Wie weit sollen den Zielwerte für LDL noch gesenkt werden? Welches Statin?
Europäische Richtlinien zur zur Prävention fataler, kardiovaskulärer Ereignisse Erhöhung des Risikos: 1. Diabetes 2. Familiäre Häufung früher KHK 3. niedriges HDL-C (<40 mg/dl) 4. erhöhte Triglyceride (>150 mg/dl) 5. Grenze zur nächsten Alterskategorie De Backer, G. et al. Eur Heart J 2003
Zielwerte Risiko LDL-Cholesterin LDL/HDL (mg/dl) > 40 mg/dl > 50 mg/dl niedrig 0-1 Risikofaktor < 160 < 4 Moderat 2 Risikofaktoren < 130 < 3 PROCAM Risiko 10-20% in 10 J. Hoch KHK < 100 < 2 PROCAM Risiko >20% in 10 J. oder 2 Risikofaktoren oder Diabetes Risikofaktoren: BMI > 25 Rauchen Hypertension Schlaganfall PAVK Diabetes Alter, männliches Geschlecht 60 % der Patienten erreichen die Zielwerte nicht!
Cholesterin- & Lipoprotein-Kreislauf Cholesterin (100-300 mg/d) Fettsäuren Ezitimib Pflanzensterole Ausscheidung (1100 mg/d) Fibrate Chylomikronen LPL Chylomikronen- Reste Ionenaustauscher Cholesterin- Synthese Statine Gallensäuren ApoAI LDL-R ApoB FFA VLDL ApoE FFA HDL LPL Nikotinsäure IDL LDL
Statine
Klinische Wirksamkeit der der Statine Statine Klinische Studien mit Statinen in der Primär- und Sekundärprävention Studie Statin RRR (%) ARR (%) NNT 4S Simvas. 34 8.6 12 LIPID Pravast. 24 3.6 28 CARE Pravast. 24 3.0 34 HPS Simvas. 24 5.5 18 WOSCOPS Pravast. 29 2.2 46 AFCAPS Lovast. 37 2.0 50 Endpunkt s. koronare Ereignisse Tod (KHK) / MI koronare Ereignisse vaskuläre Ereingnisse MI MI
Welche Unterschiede bestehen zwischen den Statinen? STELLAR-Studie 6 Wochen Behandlung ACCESS-Studie Patienten mit KHK Zielgröße LDL < 100 mg/dl initiale Dosierung % LDL-Senkung % der Patienten im LDL-Zielbereich nach Dosis-Titration Schneck et al. Am. J. Cardiol. 2003 Andrews et al. Am. J. Med. 2001
Indikationen der Statine Primärprävention der KHK! Sekundärprävention der KHK! Schlaganfallsprophylaxe?
Beziehung zwischen Serum Cholesterol-Spiegel und der 6-Jahres Mortalität in in MRFIT 200 alle cardiovaskulären 150 KHK n per 10,000 100 50 alle Schlaganfälle 0 <140 140-159 160-179 180-199 200-219 220-239 240-259 260-279 Total cholesterol mg/dl 280-299 >300 Iso H et al. N Eng J Med, 1989;320:904-910
Simvastatin Survival Study Reduktion Cerebralvaskulärer Ereignisse Patienten Mit Schlaganfällen/TIA 120 100 80 60 40 Placebo 102 Simvastatin 75-28% Risk Reduction p=0.033 20 (n=2223) (n=2221) 0 Pedersen TR et al, Am J Cardiol 1998;81:333-35
Indikationen der Statine Primärprävention der KHK! Sekundärprävention der KHK! Schlaganfallsprophylaxe! Diabetiker?
Klinische Wirksamkeit der Statine: Diabetiker? ALLHAT-LLT HPS ASCOT-LLA keine Risikosenkung bei Diabetikern (Pravastatin (40 mg)) Risikoreduktion bei Diabetikern (Simvastatin (40mg)) keine Risikoreduktion bei Diabetikern (Atorvastatin (10 mg)) CARDS-Studie (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) 2838 Typ-2 Diabetiker (40-75), LDL < 160mg/dl, TG < 595, ein kardiovaskulärer Risikofaktor keine kardiovaskuläre Erkrankung Placebo oder 10 mg/d Atorvastatin Endpunkte: KHK-Ereignis, koron. Revask., Schlaganfall Abbruch der Studie nach 4 Jahren aufgrund signifikant gesenkter Endpunkte unter Atorvastatin!
Indikationen der Statine Primärprävention der KHK Sekundärprävention der KHK Diabetiker Ziel: LDL-C < 100 mg/dl Schlaganfallsprophylaxe Frauen? Frauen ohne KHK, Primärprävention: Reduktion der Ereignisse? keine Reduktion der Mortalität Frauen mit KHK, Sekundärprävention: Reduktion der Ereignisse! Reduktion der KHK-Mortalität keine Reduktion der Gesamtmortalität Walsh & Pignone, JAMA, 2004 Internat. Richtlinien: Behandlung der Hyperlipidämie bei Frauen! (z.b. NCEP III, ESC)
Indikationen der Statine Primärprävention der KHK 24% relative Risikoreduktion Tod: KHK, MI Sekundärprävention der KHK Schlaganfallsprophylaxe Diabetiker Ziel: LDL-C < 100 mg/dl Frauen Schlaganfall alte Menschen? PROSPER-Studie 5800 Patienten Alter: 70-82 Jahre Dauer: 3 Jahre LDL-C Reduktion: 34% Shepherd et al., Lancet 2002
Indikationen der Statine Primärprävention der KHK! Sekundärprävention der KHK! Schlaganfallsprophylaxe! Diabetiker Ziel: LDL-C < 100 mg/dl! Frauen! alte Menschen!
Kann die die Progression der der Atherosklerose durch Statine beeinflusst werden? Nissen et al. JAMA 2004 Atheroma-Volumen (mm 3 ) 20 15 10 5 0-5 -10-15 Pravastatin 40 mg: LDL-C 110 mg/dl CRP: 5 % Atorvastatin 80 mg: LDL-C 79 mg/dl CRP: 36 % Progression keine Progression 18 Monate Abnahme des Lumens (mm/jahr)
Nebenwirkungen der Statine selten: Lebertoxizität (Transaminasen) Muskelschmerzen Myopathie (>10-fache Creatin-Kinase (CK)-Erhöhung + Muskelschmerzen Rhabdomyolyse < 0,1 % (Myopathie plus Myoglobinurie oder CK-Erhöhung) gute Verträglichkeit!! HPS: keine TNT: 3 vs 2 Fälle HPS: 20.000 Patienten 33% in Simvastatin Gruppe 33% unter Placebo! jeweils 50 Therapieabbrüche HPS: 10 Fälle in Simvastatin Gruppe 4 Fälle unter Placebo TNT: 10.000 Patienten 0.2% in 10 mg Atorvastatin Gruppe 1.2% in 80 mg Atorvastatin Gruppe
Tödliche Rhabdomyolysen in in Zusammenhang mit Statinen in in den USA (New (New England Journal Journal Medicine, Feb. Feb. 2002) 2002) Lovastatin Pravastatin Simvastatin Fluvastatin Atorvastatin Cerivastatin gesamt Zulassung 31/8/87 31/10/91 23/12/91 31/12/93 17/12/96 26/6/97 Todesfälle Verschreibungen seit Markteinführung 19 3 14 0 6 31 99.197.000 81.364.000 116.145.000 37.392.000 140.360.000 9.815.000 484.273.000 Fälle/1Millionen Verschreibungen 0.19 0.04 0. 12 0 0.04 3.16 0.15 Verschreibungen/1Fall 5 Millionen 25 Millionen 8 Millionen 25 Millionen 0.3 Millionen 7 Millionen x17
Welche Unterschiede bestehen zwischen den Statinen? Pharmakokinetische Eigenschaften der HMG-CoA Reduktase Inhibitoren Parameter Atorvastatin Fluvastatin Lovastatin Pravastatin Rosuvastatin Simvastatin Bioverfügbarkeit (%) 12 19 29 5 18 20 5 Proteinbindung (%) 80 90 >99 >95 43 55 88 94 98 Transporter-Substrate ja nein ja ja/nein ja ja t 1/2 (h) 15 30 0.5 2.3 2.9 1.3 2.8 20.8 2 3 biliäre Excretion (%) 70 90 83 71 90 58 Metaboliten aktiv inaktiv aktiv inaktiv aktiv (gering) aktiv CYP-450 Isoenzym 3A4 2C9 3A4 keine gering 2C9 3A4 Cerivastatin 60 99 nein 2 3 70 aktiv 3A4/2C8 Bottorff M, Hansten P. Arch Intern Med. 2000;160:2273-2280. Fujino H et al. Xeno Metab Disp. 1999;14:79-91. McCormick AD et al. J Clin Pharmacol. 2000;40:1055.
Erhöhung des Rhabdomyolyse-Risikos durch Arzneistoff-Interaktionen 1. pharmakokinetisch: Hemmung des Cytochrom P450 3A4 Cyclosporin Erythromycin Clarithromycin Itraconazol Ketoconazol HIV-Protease-Inhibitoren... 2. pharmakodynamisch: Kombination mit Pharmaka, die auch eine Rhabdomyolyse auslösen Aminoglykosid-Antibiotika* Amphotericin B Antimalaria-Mittel* Barbiturate Benzodiazepine* Colchicin Fibrate* Glukocorticoide* Isoniazid Neuroleptika Nicotinsäure Statine* Succinylcholin* Zidovudin* Zytostatika (Vincristin)...
Kombinationen von Statinen mit Fibraten? reduzierte (25%) der Statindosierung Fenofibrat Zahl der Rhabdomyolysen 1998-2002 Cerivastatin Statine ohne Cerivastatin verminderte Zahl von Rhabdomyolysen unter Fenofibrat plus Statinen!
Nebenwirkungen der Statine selten: Lebertoxizität (Transaminasen) Muskelschmerzen Myopathie Rhabdomyolyse gute Verträglichkeit Interaktionen CYP-Inhibitoren P-Glykoproteininhibitoren andere Pharmaka, die auch das Risiko der Rhabdomyolyse erhöhen
Maßnahmen zur Vorbeugung einer Myopathie unter Therapie mit Statinen Information der Patienten Kontrollen der CK im Serum: - bei Therapiebeginn (Kombination) in 6-wöchigen - später in 3 bzw 6-monatigen Intervallen bei erhöhter CK: Statine sofort Absetzen! Cave : Leberfunktion! keine Kombination mit CYP-450 Inhibitor Dosisreduktion bei Kombination mit Fibraten
Nebenwirkungen der Statine selten: Lebertoxizität (Transaminasen) Muskelschmerzen Myopathie (>10-fache Creatin-Kinase Erhöhung + Muskelschmerzen) Rhabdomyolyse < 0,1 % (Myopathie plus Myoglobinurie oder Creatinin-Erhöhung) gute Verträglichkeit Interaktionen CYP-Inhibitoren P-Glykoproteininhibitoren andere Pharmaka, die auch das Risiko der Rhabdomyolyse erhöhen Kontraindikationen Schwangerschaft und Stillzeit Leber- und Muskelerkrankungen
LDL-C: Ist Ist niedriger besser? Patienten mit CHD-Ereignissen (%) 4S-PI 25 Sekundär Prävention Primär Prävention 20 15 4S-Rx Lipid-PI CARE-Rx CARE-PI HPS-PI 10 Lipid-Rx WOS-PI TNT-80 WOS-Rx HPS-Rx TNT-10 5 AFCAPS-Rx? AFCAPS-PI 0 50 70 90 110 130 150 170 190 210 LDL-C (mg/dl) Wie können niedrigere LDL-C Ziele erreicht werden? Verordnung der hochwirksamen Statine? Kombinationstherapie?
Fibrate
Korrelation zwischen Senkung der Triglycerid-Plasmaspiegel und KHK
VA-HIT nicht-tödliche MI MI and KHK- bedingte Sterblichkeit Rubins HB, et al. NEJM. 1999:341;410-8.
Fibratwirkungen auf das Lipidprofil - 20-50 % TG-Plasmaspiegel - 5-20% LDL-Plasmaspiegel + 10-20 % HDL-Plasmaspiegel Fibrate Fenofibrat Bezafibrat Gemfibrozil Indikation: Familiäre primäre Hyperlipoproteinämien schwere sekundäre Hyperlipoproteinämien (z.b. Diabetes) Hypertriglyceridämie Einnahme zu den Mahlzeiten! Gemfibrozil t0,5= 1h Fenofibrat t0,5=20h Nebenwirkungen: Gastrointestinale Störungen Myopathie (Rhabdomyolyse)! Gallensteinbildung (Fenofibrat Bezafibrat)? Lebertoxizität phototoxische/-allergische Reak. Interaktionen: orale Antikoagulatien Sulfonylharnstoffe Repaglinid Statine Wirkungsverstärkung
Ezitimib
Ezetimibe (Ezetrol ) Ezetimib und wirksames Glukuronid hemmen die Resorption des Cholesterins Kombination mit Statinen empfohlen 10 mg, 1x pro Tag t 1/2 = 20 Stunden Ezitimid (allein) Senkung des LDL-C (20%) Senkung von TG (10%) Erhöhung von HDL-C (3%) Statin Ezitimib + Statin LDL-C - 33% - 47%
Ezetimib Pharmakologie potenter Inhibitor der intestinalen Resorption von Cholesterin keine Beeinträchtigung der Aufnahme von Triglyzeriden, Gallensäuren oder fettlöslichen Vitaminen* schnelle Absorption*, extensive Konjugation zum Glukuronid (>95%)**, Glukuronid biologisch aktiv** lange Halbwertzeit (~22 h) * keine über Cytochrom-P450 vermittelten Interaktionen. Keine pharmakokinetischen Interaktionen mit Dapson, Dextromethorphan, Digoxin, Ethinylestradiol, Levonorgestrel, Glipizid, Tolbutamid, Midazolam, Warfarin, Cimetidin.*** Myopathie mit CK-Erhöhung kommt vor noch keine Verminderung der Mortalität in Endpunktstudien nachgewiesen *Drugs Fut. 2001;26:702-704 **Curr Op. Invest Drugs 2001;2:389-390 ***Daten bei MSD und Essex
Simvastatin with or without Ezetimibe in Familial Hypercholesterolemia Kastelein et al. NEJM 2008 2012, IMPROVE-IT
mehrfach-ungesättigte Fettsäuren Omega-3-mehrfach-ungesättigte Fettsäuren (n-3-pufas) Eikosapentensäure (EPA) Docosahexaensäure (DHA) Fischöl alpha-linolensäure (ALA) Pflanzenöle (Leinsamen, mögliche Wirkungsmechanismen: in hohen Dosierungen Senkung der TG Sojabohnen) PUFAs: Wirkung auf Lipidprofil 3-10% Wirkung auf kardiale Ionenkanäle (Stabilisierung des Membranpotentials) Verbesserung der Endothelfunktion anti-inflammatorische Wirkungen Hemmung der Thrombozytenaggregation LDL-Plasmaspiegel HDL-Plasmaspiegel TG-Plasmaspiegel AHA-Empfehlung AHA-Empfehlung bei bei KHK: KHK: 1g 1g EPA EPA oder oder DHA/Tag DHA/Tag klinische Wirkungen EPA, DHA, Fisch-Öle (0.5-2g/d): Sekundärprävention 21%ige Senkung der Mortalität (GISSI-Studie, Lancet 1999) anti-arrhythmischer Effekt?! klinische Wirkungen ALA (2-4g/d): aus 7 Klinischen Studien ergeben sich Hinweise auf einem kardiovaskulären Schutz
Kombinationsmöglichkeiten LDL Statin wenn nötig zusätzlich tzlich: Nikotinsäure Anionenaustauscher Ezetimib LDL + TG Statin in Kombination mit: Fibraten oder Fisch-Öl
Neue pharmakologische Therapieoptionen in in der Entwicklung Durch diesen neuen Wirkstoff bildet sich Cholesterin außerhalb des Körpers, so dass es die Arterien nicht mehr verstopfen kann!