Klassifikation Primärer (angeborener) Immundefekte Stand 2015

Klassifikation Primärer (angeborener) Immundefekte Stand 2015 V. Wahn Klinik für Pädiatrie m.s. Pneumologie und Immunologie Virchow-Klinikum der Charité Augustenburger Platz 1 13353 Berlin Die Klassifikation primärer Immundefekte wird in mehrjährigen Abständen als Report einer wissenschaftlichen Arbeitsgruppe der International Union of Immunological Societies (IUIS) publiziert. Im deutschsprachigen Update werden die neuesten Änderungen dargestellt, basierend auf der Arbeit von Picard C et al. (2015). Gegenüber 2014 sind 34 neue Immundefekte integriert worden. Das Gliederungskonzept von 2014 wurde geringfügig verändert. Warum einige e nicht mehr aufgeführt werden, ist nicht ganz plausibel. Nach Auffassung des Autors sind sie als Immundefekte gut definiert und sollten in der Klassifikation enthalten sein. Sie werden mit??? gekennzeichnet. Gene sollten eigentlich in Kursivschrift gekennzeichnet sein. Darauf wurde der Einfachheit halber verzichtet. Sofern verfügbar, wird der Name der Gene in den Spalten 1 oder 2 erläutert. Tabelle 1. Übersicht. Einteilung der Immundefekte gemäß IUIS Klassifikation (2015) 1. Kombinierte T- und B-Zell-Immundefekte incl. SCID 2. Kombinierte T- und B-Zell-Immundefekte mit syndromalen Eigenschaften 3. Immundefekte, bei denen der Antikörpermangel im Vordergrund steht 4. Störungen der Immunregulation 5. e der Phagozytenzahl und/oder -funktion 6. e der intrinsischen und natürlichen Immunität (innate immunity) 7. Autoinflammatorische Erkrankungen (hier nicht berücksichtigt) 8. Komplementdefekte 9. Phänokopien (Differentialdiagnosen) primärer Immundefekte Autoinflammatorische Erkrankungen (Punkt 7) präsentieren sich klinisch nicht unter dem Leitsymptom der vermehrten Infektanfälligkeit, und werden daher an dieser Stelle im Gegensatz zur IUIS weiterhin nicht erwähnt. Hier wird auf die Originalliteratur verwiesen. 1

Tabelle 2: Kombinierte Immundefekte (ohne syndromale Veränderungen) Bezeichnung Pathogenese/Gendefekt Vererbung 1. SCID (T-B+)* X-chromosomal ( c ) Mutationen in -Kette der IL-2,4,7,9,15,21- Rezeptoren Besondere Merkmale XL Stark verminderte Anzahl auch an NK Zellen Autosomal rezessiv Mutationen im JAK3-Gen, Stark verminderte (JAK3 ) kodiert für Januskinase Anzahl auch an NK Zellen IL-7R Mutationen im IL7R -Gen Normale Anzahl an NK CD45 Mutationen im PTPRC- Gen, CD45- Zellen Normale Anzahl an -T- Zellen CD3 - Mutationen im CD3 -Gen Normale NK-Zellen Keine T-Zellen CD3 - Mutationen im CD3 -Gen Normale NK-Zellen Keine T-Zellen CD3 - Mutationen im CD3 -Gen Normale NK-Zellen Keine T-Zellen Coronin 1A- Mutation im Coronin 1A- Thymus vorhanden, Gen aber kein Output von T- Zellen; EBV-induzierte Lymphoproliferation 2. SCID (T-B-) (i) DNA-Rekombinationsdefekte RAG-1 (recombination Mutationen im RAG1-Gen Störung bei der VDJ activating genes) Rekombination RAG-2 Mutationen im RAG2-Gen Störung bei der VDJ Rekombination DCLRE1C (DNA cross-link Mutationen im Artemis- Radiosensitiv: Erhöhte repair 1C, = Artemis)- Gen, im DNA- Sensitivität gegenüber Rekombinase Reparatur ionisierenden Strahlen Protein, defekte VDJ- Rekombination DNA PKcs (DNA-dependent Mutation im PRKDC-Gen, Radiosensitiv; Gestörte protein kinase catalytic im DNA PKcs VDJ-Rekombination, subunit) Rekombinase Reparatur Mikrozephalie, Protein Entwicklungsdefekte. Autoimmunität und Granulome möglich Cernunnos/XLF Mutation bei Cernunnos Radiosensitiv; Gestörte VDJ-Rekombination, Mikrozephalie, Entwicklungsdefekte. DNA-Ligase IV Mutation bei LIG4 Radiosensitiv; Gestörte VDJ-Rekombination, Mikrozephalie, Entwicklungsdefekte. 2

Retikuläre Dysgenesie, mitochondrialer AK2- (mitochondriale Adenylatkinase) Adenosindesaminase (ADA) Mangel Mutationen im AK2-Gen, e Reifung von T- und B-Zellen und myeloischen Zellen (Stammzelldefekt) T- und B-Zelldefekte aufgrund von toxischen Metaboliten (z.b. datp, S- adenosylhomocystein) in Folge eines Enzymmangels Neutropenie, t.w. Taubheit NK-Zellen vermindert. Skelettveränderungen im Bereich costochondraler Verbindungen, Leberund ZNS-Symptome möglich, Harnsäure normal. Cave: Milde late onset Variante möglich mit späteren und milderen Symptomen Kombinierte Immundefekte (CID), oft weniger gravierend als ein SCID DOCK2 (dedicator of cytokinesis 2) CD40-Ligand Mangel (Xchromosomales Hyper IgM Syndrom) CD40 Mangel Mutationen bei DOCK2 (nötig für RAC1 Aktivierung, Aktinpolymerisation, T-Zell- Proliferation u.a.) Mutationen im CD40- Ligand-Gen (TNFSF5 = CD 154), gestörte Signalübertragung in B- und dendritischen Zellen, gestörter Switch-Vorgang Mutationen im CD40-Gen, gestörte Signalübertragung in B- und dendritischen Zellen ICOS Mutationen bei ICOS, einem induzierbaren kostimulatorischen Molekül auf T-Zellen CD3 Mutationen im Gen für CD3 CD8 Mutationen bei CD8A (CD8 Gen) ZAP-70 Mutationen im ZAP-70 Kinase-Gen. ZAP-70 ist ein wichtiges mit der -Kette assoziiertes Signaltransduktions- NK-Anzahl normal, aber Funktion gestört. Niedrige PHA-Reaktion, niedrige TREC, gestörte Reaktionen auf IFN XL Neutropenie, Thrombozytopenie, hämolytische Anämie, Gastrointestinal- & Leberbeteiligung, opportunistische Infektionen. Cave: IgM kann normal sein Neutropenie, Gastrointestinal- & Leberbeteiligung, opportunistische Infektionen Cave: IgM kann normal sein Pathologische Infektanfälligkeit, Autoimmunität. Granulome möglich Reduzierte Expression des T-Zell-Rezeptors. Einzelfälle mit Autoimmunität CD8 stark reduziert oder fehlend CD8-Zellen vermindert, CD4 normal. Einzelfälle mit Autoimmunität 3

element in T-Zellen MHC Klasse I Mutationen im TAP-1-Gen. CD8 vermindert, CD4 Keine Expression von MHC normal. Vaskulitis, I Pyoderma gangraenosum MHC Klasse I Mutationen im TAP-2-Gen MHC Klasse I Mutationen im TAPBP (Tapasin)-Gen MHC Klasse I Mutationen im B2M-Gen. Sinopulmonale Keine Expression von MHC Infektionen, Granulome, I. ß2-Mikroglobulin ist Hypoproteinämie Bestandteil des MHC I- Komplexes, aber auch von CD1a-c) MHC Klasse II, Gruppe A MHC Klasse II, Gruppe B MHC Klasse II, Gruppe C MHC Klasse II, Gruppe D ITK (IL2 induzierbare Tyrosinkinase) MAGT1 (magnesium transporter protein 1) Mutationen im Transkriptionsfaktorgen für MHC Klasse-II Moleküle (hier CIITA) Mutationen im Transkriptionsfaktorgen für MHC Klasse-II Moleküle (hier RFXANK) Mutationen im Transkriptionsfaktorgen für MHC Klasse-II Moleküle (hier RFX5) Mutationen im Transkriptionsfaktorgen für MHC Klasse-II Moleküle (hier RFXAP) Mutation im ITK-Gen, nötig für T-Zell-Aktivierung Mutation bei MAGT1, dadurch gestörter Mg-Flux und gestörtes TZR- Signalling XL Gedeihstörung, Durchfälle, Atemwegsinfektionen. CD4 oft vermindert EBV-assoziierte Lymphoproliferation wie bei XLP, Lymphome EBV-Infektion, Lymphom, andere virale GI- und Atemwegsinfektionen. CD4 und RTE vermindert (recent thymic emigrants) DOCK8 Mutation im DOCK8-Gen T- und NK-Zellen,IgM, IgE, Eosinophilie, ähnlich wie Hyper-IgE- RhoH (ras homolog gene family member H) Mutation im RHOH Gen, kodierend für eine atypische Rho GTPase, einem Signaltransduktionselement in diversen Zellen Syndrom, Atopie, Neigung zu schweren kutanen bakteriellen und Virusinfektionen sowie Malignomen T-Zellen und funktion vermindert, Repertoire eingeschränkt. HPV Infektionen, Lungengranulome, Mollusca contagiosa, Lymphome 4

MST1 (macrophage Mutation bei STK4, einer Rezidivierende stimulating 1) Serin/Threonin-Kinase. bakterielle, virale und Terminal differenzierte Candida Infektionen; Effektor Memory Zellen intermittierende (TEMRA) vermindert, Neutropenie; EBVgetriggerte naïve T Zellen vermindert mit eingeschränkten T Zell Repertoire in der TEMRA Population, gestörte T Zell Proliferation Lymphoproliferation, Lymphom, angeborene Herzfehler, Autoimmunzytopenien; HPV Infektion TCR Mutation bei TRAC, Fehlen Rezidivierende virale, der TZR- -Kette. Alle CD3 bakterielle und T Zellen tragen TZR, T Pilzinfektionen, Zell-Proliferation gestört Immundysregulation, LCK (Lymphozytenspezifische Mutation im Gen für eine Tyrosinkinase) proximale Tyrosinkinase. Bei normalen T-Zellzahlen CD4+ T Zell Lymphopenie, niedrige Treg, eingeschränktes T Zell Repertoire, gestörtes TZR Signalling MALT1 (Mucosa-associated Mutation bei MALT1, einer lymphoid tissue protein-1) Caspase-ähnlichen Cysteinprotease, die für die NFkB Aktivierung benötigt wird. T-Zell-Proliferation gestört. CD11 (Caspase im CD11 Gen. recruitment domain) Teil des Signalosoms, nötig für NFkB Aktivierung BCL10 (B-cell lymphoma) im BCL10 Gen. Teil des Signalosoms, nötig für NFkB Aktivierung Autoimmunität, Diarrhöe IgG und IgA normal, IgM möglicherweise. Rezidivierende Infektionen, Immundysregulation, Autoimmunität, Diarrhöe Bakterielle, Pilz- und virale Infektionen T- und B-Zell-Anzahl möglicherweise normal, Störung bei Funktion. Bakterielle Infektionen, PCP Bakterielle und virale Infektionen, Candidiasis, Gastroenteritis IL-21 Mutation im IL-21 Gen Niedrige B-Zellen, Hypogammaglobulinämie. Schwere früh manifeste Colitis IL-21R des IL-21R, der zusammen mit der gemeinsamen -Kette IL-21 bindet OX40 (CD134) bei OX40 (TNFRSF4), einem wichtigen kostimulatorischen Molekül auf aktivierten T-Zellen. T- und B-Zellen möglicherweise normal, sehr spezifische Funktionsdefizite. Anfälligkeit für PCP und Cryptosporidien, Cholangitis Kaposi-Sarkom. Gestörte Immunität gegenüber HHV8. B- und T-Zell Zahl normal. 5

IKBKB (I B Kinase β) LRBA (lipopolysaccharide responsive beige-like anchor protein) CD27 NIK (NF-κB-inducing kinase) CTPS1 (CTP Synthase 1) Omenn Syndrom (Phänotyp bei diversen en) bei IKBKB, welches die IkB Kinase 2 kodiert, eine wichtige Komponente im NF-κB Aktivierungsweg. Mutation bei LRBA. CD4- und B-Zellen vermindert. T- Zell Dysregulation. Hypogammaglobulinämie Mutation bei CD27, einem Mitglied der TNF-R Superfamilie (TNFRSF7), nötig für die Generierung und Aufrechterhaltung der T Zell Immunität. Mutation im NIK-Gen MAP3K14 Mutation bei CTPS1, CTP Synthase 1, nötig für T- Zell-Aktivierung Hypomorphe Mutationen im RAG1/2-Gen, bei IL7R ADA, Artemis, RMRP, DNA-Ligase IV, c- Kette, AK2- oder DiGeorge-Syndrom Klinischer Phänotyp des SCID! Bakterielle, virale und Pilzinfektionen. Keine regulatorischen, keine T-Zellen. B- Zellen normal. Aktivierung von B- und T-Zellen aber gestört. Rezidivierende Infektionen, chronischentzündliche Darmerkrankung, Autoimmunität, EBV Infektion EBV-induzierte Hypogammaglobulinämi e und Symptome, HLH. Aplastische Anämie, Lymphom. Keine Memory B-Zellen. Niedrige inkt Zellen. Infektionen mit Bakterien, Viren, Kryptosporidien. T- Zellen normal, B- und geswitchte Memory B- Zellen, NK-Zellen Infektionen mit VZV und EBV, bakterielle Infektionen, EBVgetriggertes NHL. B- und T-Zellen sowie Ig möglicherweise normal. Nach Erythrodermie, Eosinophilie, hohes IgE, andere Ig, Hepatosplenomegalie, Lymphadenopathie 6

Tabelle 3: Kombinierte Immundefekte mit assoziierten oder syndromalen Eigenschaften 1. Angeborene Thrombozytopenie Wiskott-Aldrich Syndrom Mutationen im WASP- (WAS) Gen; zytoskeletaler, der Hämatopoese betrifft. Progressiver Verlust der anti-cd3 induzierten Proliferation, Mangel an IgM und Polysaccharidantikörpern bei erhöhtem IgA und IgE. WIP (WAS interagierendes Protein) 2. DNA-Reparatur-e Ataxia teleangiectatica (Louis-Bar-Syndrom)??? Ataxia-ähnliche Erkrankung (ATLD) Nijmegen syndrome Bloom Syndrom breakage ICF1 Syndrom (Immundefekt mit Centromer-Instabilität und facialen Auffälligkeiten) Mutationen im WIPF1-Gen, Störung beim Zytoskelett und der immunologischen Synapse Mutation im A-T -Gen (ATM); Störung des Zellzyklus; führt zu chromosomaler Instabilität. Variable Störungen bei IgG-Subklassen, IgA und IgE, spezifischen Antikörpern. Vermehrung des monomeren IgM. Selten Hyper-IgM Hypomorphe Mutationen im Mre11-Gen (kodiert für DNA Reparaturenzym) in NBS1 (Nibrin); Störung des Zellzyklus und der DNA Reparatur. Oft IgA, IgE und IgG- Subklassen Mutation im BLM: RecQähnliche Helicase Mutation bei DNA- Methyltransferase DNMT3B, führt zu defekter DNA-Methylierung XL Thrombozytopenie; kleine funktionell defekte Plättchen; Ekzeme; Lymphome; Autoimmunerkrankunge n. IgA-Nephropathie. Bakterielle und virale Infektionen. Die XL Thrombozytopenie ist eine milde Variante des WAS. Selten X-chromosomale Neutropenie, hervorgerufen durch Mutation in GTPasebindender Domäne WAS-ähnliche Symptome Ataxie; Teleangiektasien; Erhöhtes alpha 1- Fetoprotein. Lymphoretikuläre und andere Malignome, Radiosensitivität, Chromosomale Instabilität. Mäßig ausgeprägte Ataxie, stark radiosensitiv Mikrozephalie, Vogelähnliches Gesicht, Lymphome; Radiosensitiv; chromosomale Instabilität Chromosomale Instabilität, radiosensitiv, Knochenmarksinsuffi-zienz, Leukämie, Minderwuchs, Vogelkopfgesicht, Lichtempfindlichkeit, Teleangiektasien Lymphome, Faciale Dysmorphie, Makroglossie, bakterielle und opportunistische Infektionen, Malabsorption. Hypogammaglobulinämie, 7

ICF2 Syndrom (Immundefekt mit Centromer-Instabilität und facialen Auffälligkeiten) PMS2 (PMS1 homolog 2) RNF168 (ring finger protein 168) (RIDDLE- Syndrom) MCM4 (minichromosome maintenance complex component 4) Mutation bei ZBTB24. Möglich: Hypogammaglobulinämie, T-Zell IgM oder IgA. Mutationen im MCM4 Gen, das an DNA Replikation und Reparatur beteiligt ist 3. Thymusdefekte mit zusätzlichen Anomalien Mutation bei PMS2, was zu en bei den Klassenswitch-induzierten DNA-Doppelstrangbruch- Reparaturen führt Mutation im RNF168 Gen, was zu gestörter Reparatur von DNA-Strangbrüchen führt. Leichte Verminderung von IgG, teils niedrige Antikörper, teils T-Zell-Funktion Faciale Dysmorphie, Hypogammaglobulinämie, Makroglossie, bakterielle und opportunistische Infektionen, Malabsorption Hyper-IgM-Phänotyp. B- Zellen. Rezidivierende Infektionen, Café-au-lait- Flecken, Lymphome u.a. Tumoren Kleinwuchs, leichte neurologische Störungen, Mikrozephalie, leichte faciale Dysmorphie, Radiosensitivität Infektionen mit verschiedenen Herpesviren, Kleinwuchs, Nebenniereninsuffizienz. Niedrige NK-Zellen DiGeorge Syndrom (Chromosom 22q11.2 Mikrodeletions-Syndrom), der zu 90% die Thymus- Entwicklung betrifft, ausgelöst durch 3 Mb Mikrodeletion 22q11.2 oder heterozygote Mutation beim Transkriptionsfaktor TBX1, lokalisiert innerhalb der Deletionsregion. CHGE Assoziation Deletionen oder Mutationen im Transkriptionsregulator CHD7 CHGE Assoziation Deletionen oder Mutationen Transkriptionsregulator SEMA3E Winged Helix (nude) = syndromaler SCID Transkriptionsfaktor FOXN1 beim De novo Hapl oinsu ffizie nz oder AD De novo Hapl oinsu ffizie nz oder AD De novo Hapl oinsu ffizie nz oder AD Hypoparathyroidismus: Conotrunkale Fehlbildungen, velopalatale Störungen; Auffällige Facies; Entwicklungsdefizite. Selten Deletion bei 10p. Schwerer T-Zell nur bei < 5% der Pat. Kolobom, Herzfehler, Choanalatresie, Retardierung, genitale und Ohr-Anomalien. Einzelne Patienten mit T- Lymphopenie, SCIDähnlichem Bild und niedrigen TREC Kolobom, Herzfehler, Choanalatresie, Retardierung, genitale und Ohr-Anomalien. Einzelne Patienten mit T- Lymphopenie, SCIDähnlichem Bild und niedrigen TREC Alopezie, Nageldystrophie, schwere Infektionen. T- Zellen, abnormes Thymusepithel mit unreifen T-Zellen 8

4. Immunoossäre Dysplasien Knorpel-Haar Hypoplasie Schimke immunoossäre Dysplasie 5. Hyper-IgE Syndrome Mutation bei RMRP (RNA component of mitochondrial RNA processing endoribonuclease), das an der Prozessierung ribosomaler RNA und mitochondrialer DNA beteiligt ist. Variabel ausgeprägter Immundefekt bis zu SCID-ähnlichen Befunden Mutation bei SMCAL 1, das am Chromatin- Remodelling beteiligt ist Rezidivierende Infektionen, kurzgliedriger Zwergwuchs, metaphysäre Dysostosen, wenig Haare, Anämie, Neutropenie. Autoimmunität, erhöhte Anfälligkeit für maligne Erkrankungen, reduzierte Spermatogenese, intestinale neuronale Dysplasie Primordialer Kleinwuchs, spondyloepiphysäre Knochendysplasien, Nephropathie. Rezidivierende Infektionen, t.w. wie SCID AD-HIES (Hiob Syndrom) Dominant negative AD, Candidiasis der Nägel u.a., heterozygote Mutationen oft de kalte Staphylokokkenbei STAT3. TH17 und novo Abszesse, Ekzeme, follikuläre TH-Zellen Defe Pneumatozelen und vermindert. kt Lungenabszesse (S. aureus, Pilze), typische Facies, Osteoporose, Skoliose, Dentitionsanomalien (verzögerter Zahnwechsel), Hypermobilität, frühzeitige Aneurysmenbildung. Comel-Netherton Syndrom Mutation in SPINK5, Angeborene Ichthyosis, resultierend im Fehlen der Bambushaare, atopische Serinprotease LEKTI in Diathese, bakterielle Epithelzellen Infektionen, Gedeihstörung. IgE, Ak-Bildung variabel gestört, B-Zellen vermindert PGM3 der Schwere Atopie, Phosphoglucomutase 3, Autoimmunität, bakterielle Störung bei und virale Infektionen, Glykosylierungen kognitive Störungen, Hypomyelinisierung. IgE, Eosinophilie, evtl. B- und T- Zellen 8. Dyskeratosis congenita mit Knochenmarksversagen und dysfunktionellen Telomerstrukturen XL Dyskeratosis congenita Mutationen beim Dyskerin (DKC1) XL Intrauteriner Minderwuchs, Mikrozephalie, Nageldystrophie, 9

Panzytopenie, rezidivierende Infektionen, Magen-Darm-Beteiligung, Reduktion von NK-Zellen und Funktion, Schwerer Phänotyp mit Entwicklungsverzögerung und Kleinhirnhypoplasie = Hoyeraal-Hreidarsson- Syndrom -DKC bei NHP2 Mutation in NOLA2 Panzytopenie, reduzierte Behaarung, periorbitale Teleangiektasien, hypo/dysplastische Nägel -DKC bei NOP10 Mutation in NOLA3 Panzytopenie, reduzierte (NOP10, PCFT), Behaarung, periorbitale Komponente des H/ACA Teleangiektasien, -DKC bei RTEL1 AD-DKC bei TERC RNP Komplexes Mutation in RTEL1, einem Regulator der Telomer Elongationshelicase 1 Mutationen in TERC, einer Telomerase RNA Komponente AD-DKC bei TERT Mutationen in TERT, Telomerase reverse Transkriptase AD-DKC bei TINF2 Mutationen in TINF2, Telomerase interacting factor 2 AD/-DKC bei TPP1 bei TPP1, gestörte Rekrutierung der Telomerase an Telomere dysplastische Nägel Panzytopenie, reduzierte Behaarung, periorbitale Teleangiektasien, dysplastische Nägel. Präsentation als Hoyeraal- Hreidarsson-Syndrom möglich AD AD oder AD AD/A R Retikuläre Hyperpigmentierung der Haut, Nageldystrophie, Osteoporose, prämaligne Leukokeratose der Mundmukosa, palmare Hyperkeratose, Zytopenien. Präsentation als Hoyeraal- Hreidarsson-Syndrom möglich Retikuläre Hyperpigmentierung der Haut, Nageldystrophie, Osteoporose, prämaligne Leukokeratose der Mundmukosa, palmare Hyperkeratose, Zytopenien. Kann HHS-ähnlich sein Retikuläre Hyperpigmentierung der Haut, Nageldystrophie, Osteoporose, prämaligne Leukokeratose der Mundmukosa, palmare Hyperkeratose, Zytopenien. Präsentation als HHS möglich Retikuläre Hyperpigmentierung der Haut, Nageldystrophie, Osteoporose, 10

AD-DKC bei DCLREIB Mutation bei DCLREIB /SNM1/APOLLO, DNA Crosslink Repair Protein 1B -DKC bei PN Mutation bei PN, Polyadenylat-spezifischer Ribonuklease 7. Störungen im Vitamin B12 und Folatstoffwechsel TCN2 (Transcobalamin II ) Mutation in TCN2. Dieses kodiert für Transcobalamin, einen Transporter von Cobalamin in die Blutzellen hinein SLC46A1/PCFT Mutation in SLC46A1, einem protonengekoppelten Folattransporter (PCFT) MTHFD1 ( 10- formyltetrahydrofolate synthetase) 8. Anhidrotische Ektodermaldysplasie mit Immundefekt (EDA-ID) X-chromosomal (NEMO/IKBKG ), (NF B essential modulator) IKBA, anhidrotische Ektodermaldysplasie mit Immundefekt (EDA-ID) 9. Kalziumkanal-e Mutation in MTHFD1; essentiell für die Prozessierung von Folatderivaten mit Methylgruppen Mutation in NEMO (IKBKG) bewirkt Störung der NF B- Aktivierung I B gain-of-function Mutation bewirkt Störung der NF B-Aktivierung Leukokeratose der Mundmukosa, palmare Hyperkeratose, Leukämie, Anämie, Panzytopenie. Präsentation als HHS möglich Dyskeratosis congenita und HHS Megaloblastäre Anämie, Panzytopenie, Hypogammaglobulinämie. Ohne Therapie mentale Retardierung Megaloblastäre Anämie, Hypogammaglobulinämie, Gedeihstörung. Ohne Therapie mentale Retardierung Megaloblastäre Anämie, Neutropenie, Gedeihstörung. Ohne XL AD GOF Therapie Retardierung, Krampfanfälle mentale Reduzierte Schweißproduktion, Ektodermaldysplasie (nicht obligat), teilweise konische Zähne, Fehlen polysaccharidspezifischer Antikörper, gesteigerte Infektneigung, erhöhte Anfälligkeit gegenüber Mykobakterien, Viren und Bakterien. Reduzierte Schweißproduktion, Ektodermaldysplasie, T- Zell-, gesteigerte Infektneigung, erhöhte Anfälligkeit gegenüber Pilzen, Viren und Bakterien. 11

ORAI-1 (ORAI calcium release-activated calcium modulator 1) STIM-1 (stromal interaction molecule 1) 10. Andere e Venookklusive Erkrankung der Leber mit Immundefekt (VODI) FILS Syndrom (facial dysmorphism, immunodeficiency, livedo, short stature) Immundefekt mit multiplen Darmatresien Vici Syndrom (Eigenname) Purin Nucleosid Phosphorylase (PNP) Mangel HOIL1 (heme-oxidized IRP2 ubiquitin ligase-1) Mutation bei Orai-1, einer Komponente des durch Ca-Freisetzung aktivierten Ca-Kanals. Normale T-Zell-Zahl, aber defekte Aktivierung über den TZR Mutation bei STIM-1, das an der Orai-1-Aktivierung beteiligt ist. Normale T- Zell-Zahl, aber defekte Aktivierung über den TZR Autoimmunität, anhidrotische Ektodermaldysplasie, nicht-progressive Myopathie Autoimmunität, anhidrotische Ektodermaldysplasie, nicht-progressive Myopathie Mutation in SP110 Hypogammaglobulinämie, funktionelle Störungen bei B- und T-Zellen, venookklusive Erkrankung der Leber, Hepatosplenomegalie, Thrombopenie, PCP, Candida- und CMV- Infektionen, zerebrospinale Leukodystrophie Mutation bei POLE1; gestörte DNA Replikation. Zu wenig naive T- und Memory B- Zellen, gestörte Proliferation, Hypogamma bei IgG und IgA, Fehlen von Polysaccharidantikörpern Mutation in TTC7A (tetratricopeptide repeat (TPR) domain 7A). Variabler Immundefekt bei B- und T- Zellen Mutation bei EPG5, kodiert ektopisches P-Granula Autophagie Protein 5, Autophagieprozess gestört T-Zelldefekt aufgrund von toxischen Metaboliten (z. B. dgtp) in Folge eines Enzymmangels Mutation in HOIL1/RBCK1, einer Komponente von Milde faciale Dysmorphie (Kieferhypoplasie, prominente Stirn), Livedo, Kleinwuchs; rezidivierende Infektionen der oberen und unteren Atemwege, rezidivierende Meningitis Multiple intestinale Atresien, oft mit intrauterinem Polyhydramnion; einzelne Patienten mit SCID Phänotyp. TTC7A Mutation kann sich auch als chronischentzündliche Darmerkrankung präsentieren Agenesie des Corpus callosum, Katarakt, Kardiomyopathie, Hauthypopigmentierung, Gaumenspalte, Infektionen, CMC Autoimmunhämolytische Anämie, neurologische Symptome. Harnsäure erniedrigt. Bakterielle Infektionen, Autoinflammation, 12

HOIP interacting (HOIL-1 protein) Hennekam Lymphangiektasie/ Lymphödem Syndrom LUBAC. Störung der NF B- Amylopektinose Aktivierung Mutation in HOIP1/RNF31, Bakterielle Infektionen, einer Komponente von Autoinflammation, LUBAC. Störung der NF B- Amylopektinose, Aktivierung Lymphangiektasie Mutation bei CCBE1 Hypogammaglobulinämie, faciale und andere Dysmorphien, STAT5b Mangel im STAT5b-Gen, Störung der T- und NK-Zell- Funktion. STAT5b ist für Signalling über IL-2 und IL- 15 notwendig STH-refraktärer Kleinwuchs, Dysmorphie, Ekzem, lymphoide interstitielle Pneumonie, Autoimmunität Weitere Abkürzungen: XL = X-chromosomal rezessiv; = autosomal rezessiv; AD = autosomal dominant; WASP = Wiskott-Aldrich Syndrom Protein; MRE11, meiotische Rekombination 11; NK = Natürliche Killer Zellen; CTL = Zytotoxische T-Zellen; EBV = Epstein Barr Virus, RMPR = RNA component of mitochondrial RNA-processing endoribonuclease; SMCAL1 = SWI/SNF-related, matrix-associated, actin-dependent regulator of chromatin, subfamily alpha-like 1; AP3B1 = adaptor-related protein complex 3, ß1-subunit. SCID, Schwerer kombinierter Immundefekt; XL, X-chromosomal rezessive Vererbung; JAK, Janus-assoziierte Kinase; IL-7R, IL-7 Rezeptor ;, autosomal rezessive Vererbung; NK, natürliche Killerzellen; datp, Desoxyadenosin-Triphosphat; dgtp, Desoxyguanosin Diphosphat; ZAP-70, Zeta-assoziiertes Protein mit 70 kd; TAP, transporter associated with antigen processing. TAPBP, TAP bindendes Protein. DCLRE, DNA crosslink repair protein. RMRP, RNA of mitochondrial RNA-processing endoribonuclease. XLF, XRCC4-like factor.; PTPRC Protein Tyrosin Phosphatase, Rezeptor Typ C; PRKDC protein kinase, DNA activated, catalytic polypeptide *Atypische Präsentationen von SCID können bei sog. hypomorphen Mutationen oder bei einer angeborenen GvHD durch maternale T-Zellen vorkommen. 13

Tabelle 4: Immundefekte, bei denen der Antikörpermangel im Vordergrund steht Bezeichnung Pathogenese/ Gendefekt Konstellation der Immunglobuline Vererbung Besondere Merkmale 1.Starke Reduktion aller Immunglobulin-Isotypen mit stark verminderten oder fehlenden B Zellen X-chromosomale Mutationen im Alle Isotypen XL Schwere bakterielle Agammaglobulinämie btk-gen. BTK erniedrigt Infektionen. Anzahl der wird nach Pro-B-Zellen normal -Schwerketten Mangel Crosslinking des BZR aktiviert Mutationen in der - Schwerkette (IGHM), einer essentiellen Komponente des Prä-BZR 5 Mangel Mutationen in 5, Surrogat- Leichtkette im Prä-BZR Ig Mangel Mutationen in Ig (CD79a), Teil des Prä- BZR Ig Mangel Mutation im Ig (CD79b), Teil des Prä-BZR BLNK (B cell Mutationen in linker protein) BLNK, einem Mangel Gerüstprotein, das an BTK bindet PI3KR1 (phosphatidylinosi tol 3-kinase, regulatorische Untereinheit) des Transkriptionsfaktors E47 Good-Syndrom (Thymom + Agammaglobulinä mie) Mutation in PIK3R1, einer Kinase mit Bedeutung für diverse Zellen. Fehlen der p85 Kette blockiert gesamte B-Zell Entwicklung Mutation bei TCF3, nötig für B-Zell- Entwicklung Unbekannt Alle Isotypen erniedrigt Alle Isotypen erniedrigt Alle Isotypen erniedrigt Alle Isotypen erniedrigt Alle Isotypen erniedrigt Alle Isotypen erniedrigt Alle Isotypen erniedrigt 1 oder mehrere Isotypen erniedrigt Schwere bakterielle Infektionen. Anzahl der Pro-B-Zellen normal Schwere bakterielle Infektionen. Anzahl der Pro-B-Zellen normal Schwere bakterielle Infektionen. Anzahl der Pro-B-Zellen normal Schwere bakterielle Infektionen, normale Anzahl von Pro-B-Zellen Schwere bakterielle Infektionen, normale Anzahl von Pro-B-Zellen Schwere bakterielle Infektionen, verminderte oder fehlende Pro-B- Zellen. Die katalytische Untereinheit p110 wird durch die regulatorische Untereinheit p85 stabilisiert) Schwere bakterielle Infektionen Sporadisch Bakterielle und opportunistische Infektionen, Autoimmunität, verminderte Anzahl von 14

Pro-B-Zellen 2. Starke Reduktion von mindestens 2 Ig-Isotypen (IgG und IgA) B-Zellzahl N oder CVID Unbekannt IgG und IgA Variabel, Infektionen, erniedrigt, IgM 10% mit autoimmune, kann normal pos. granulomatöse sein Familienan amnese) lymphoproliferative Komplikationen CD19 Mangel Mutationen in IgG und IgA Rezidivierende CD19, einem erniedrigt, IgM Infektionen, Transmembran kann normal Glomerulonephritis protein für die sein möglich Verstärkung des BZR- Signals CD81 Mangel Mutationen in IgG und IgA Rezidivierende CD81, einem erniedrigt, IgM Infektionen, Transmembran kann normal Glomerulonephritis protein für die sein möglich Verstärkung des BZR- Signals CD20 Mangel Mutationen in IgG vermindert, Rezidivierende CD20, einem andere variabel Infektionen Oberflächenpro tein für B-Zell und Plasmazellentwicklung CD21 Mangel Mutationen in IgG vermindert, Rezidivierende CD21 (= schlechte Infektionen Komplementrezeptor Polysaccharid- 3), antwort komplexiert mit CD19 TACI Mutationen in TNFRSF13B (TACI). Gehört zur TNFR Familie, vorhanden auf B-Zellen. Rezeptor für BAFF und APRIL des BAFF Mutationen in Rezeptors TNFRSF13C (BAFF-R). Gehört zur TNFR Familie. Rezeptor für BAFF TWEAK Mutationen in TWEAK (TNFSF12) IgG und IgA erniedrigt, IgM kann normal sein Niedriges und IgM IgG Niedriges IgM und IgA, keine Polysaccharid- Ak AD, oder komplex Variable Ausprägung und Variable klinische Expression AD Bakterielle Infektionen, Pneumonien, Warzen, Neutropenie, Thrombozytopenie 15

NFKB2 (nuclear von factor of kappa NFKB2, das light polypeptide zum nichtklassischen gene enhancer in B-cells 2) NF B Signalweg gehört MOGS Mutationen in der Mannosyl- Oligosaccharid Glucosidase TRNT1 (trna Mutationen bei nucleotidyl TRNT1, einer transferase, CCAadding, trna 1) Polymerase Alle Isotypen AD erniedrigt, teilweise niedrige B- Zellen Rezidivierende Infektionen, Alopezie, NNR-Insuffizienz, ACTH-Mangel Schwere Bakterielle und virale Hypogammaglo Infektionen, schwere bulinämie neurologische Defizite. Gehört zu CDG Hypogammaglo Angeborene bulinämie, B- sideroblastische Anämie, Zell Mangel Taubheit, Entwicklungsverzögerun g TTC37 Mutation im Schwache Bakterielle und virale (tetratricopeptide TTC37 Gen Antwort auf Infektionen, Trichorrhexis repeat domain Polysaccharide nodosa 37) 3. Verminderung von IgG und IgA bei normalem oder erhöhtem IgM bei normaler Anzahl von B-Zellen AID Mangel Mutationen im Bakterielle Infektionern, (Activation AICDA-Gen vergrößerte induced Cytidin deaminase) IgG und IgA erniedrigt, IgM erhöht Lymphknoten Keimzentren UNG-Mangel Mutationen im IgG und IgA Vergrößerte (Uracil-N- UNG-Gen erniedrigt, IgM Lymphknoten und Glykosylase) erhöht Keimzentren INO80 (INO80 Mutation bei IgG und IgA Schwere bakterielle complex subunit) INO80, nötig für erniedrigt, IgM Infektionen Chromatin- Remodelling erhöht MSH6 (muts Mutation im IgG und IgA Krebsrisiko erhöht homolog 6) MSH6 Gen, variabel, IgM DNA Reparatur- erhöht. Niedrige geswitchte Memory B- Zellen, Störung von SHM und CSR 4. Isotyp- oder Leichtkettenmangel mit normalen B-Zellen und Mutation PIK3CD, kodiert Untereinheit der PI3K bei p110 Aktivierte PI3K- (phosphatidylinosi tol-4,5- bisphosphate 3- kinase, catalytic subunit delta) IgG2-Mangel, reduzierte Ak- Bildung gegen Polysaccharide AD GOF Mutation Atemwegsinfektionen, Bronchiektasen, chronische EBV und CMV-Infektionen, Autoimmunität 16

PI3KR1 Mutation bei PIK3R1, kodiert p85 Untereinheit der PI3K der schweren Immunglobulinket te -Ketten (IGKC) IgG Subklassendefekte Mangel spezifischen Antikörpern an??? Selektiver IgA Mangel CD11 (caspase recruitment domain) Chromosomaler bei 14q32 Mutationen konstanten kappa Gen Unbekannt Unbekannt Unbekannt im Sehr wenige mit TACI- Mutation Transitorische Hypogammaglobulinämie des Säuglings Differenzierungsdefekt: verspätete Reifung der Helferzell- Funktion CD11 GOF Mutation. Führt zu dauerhafter NF B- Aktivierung IgA-Mangel, niedriges IgG, Hyper-IgM möglich IgG1 oder IgG2, IgG4 nicht vorhanden, in einigen Fällen IgE und IgA1 oder IgA2 nicht vorhanden Alle Immunglobuline haben die - Kette Verminderung einer oder mehrerer Subklassen Verminderung von IgA und einer oder mehrerer Subklassen Ig und B-Zellen normal IgA stark vermindert oder fehlend IgG und IgA erniedrigt Angeborene B- Zell- Lymphozytose AD GOF Mutation Wachstumsretardierung, chronische EBV und CMV-Infektionen, Lymphoproliferation Teils asymptomatisch Asymptomatisch Variabel Meist asymptomatisch! Minderheit mit rezidivierenden Infektionen. Einige mit schlechter spezifischer Antikörperbildung Variabel Meist rezidivierende bakterielle Infektionen IgA plus IgG Subklassenmangel Variabl Gestörte Bildung bestimmter z.b. Polysaccharidspezifischer Antikörper Variabel Meist asymptomatisch. Teilweise schlechte Antwort auf Polysaccharid-Ag. Einige entwickeln sich zum CVID, andere sind damit familiär koexistent Variabel Meist asymptomatisch, normale Fähigkeit zur Bildung spezifischer Antikörper AD, GOF Mutation Lymphadenopathie, Splenomegalie Abkürzungen: XL = X-chromosomal rezessiv; = autosomal rezessiv; AD, autosomal dominanter Erbgang; BLNK, B-Zell Linker Protein; ICOS, inducible costimulator; TACI, transmembrane activator, calcium-modulator and cyclophilin ligand interactor; BAFF, B-cell activating factor; AID, Aktivierungs-induzierte Cytidin-Desaminase; UNG, Uracil-DNA N- 17

Glykosylase; Ig( ) = Immunglobulin mit kappa-leichtkette; btk = Bruton s Tyrosinkinase; *Unterschiedliche klinische Phänotypen. 18

Tabelle 5: Erkrankungen bei Immundysregulation 1. Familiäre hämophagozytierende Lymphohistiozytosen (FHL) 1.1. FHL ohne Hypopigmentierung Perforin Mangel, FHL2 Mutationen im PRF1 (Perforin)- Gen. Perforin ist wichtiges zytolytisches Protein UNC13-D (unc-13 Mutation im UNC homolog D, Munc 13-13-D-Gen, das die 4), FHL3 Vesikel zur Fusion brauchen Syntaxin 11, FHL4 STXBP2 (syntaxin binding protein 2, = Munc 18-2), FHL5 SH2D1A (src Homologie Domäne 2 oder SLAMassoziiertes Protein (SAP)) (XLP1) XIAP (X-linked inhibitor of apoptosis) (XLP2) 1.2. FHL mit Hypopigmentierung Mutation im STX11- Gen, nötig für Verschmelzung von sekretorischen Vesikeln mit Targetmembran Mutationen bei STXBP2, nötig für Verschmelzung von sekretorischen Vesikeln mit Targetmembran Mutationen bei SH2D1A, einem Adapterprotein das intrazelluläre Signalübertragung reguliert bei XIAP, einem Inhibitor der Apoptose. Gesteigerte Anfälligkeit von T- Zellen für Apoptose Schwere Entzündungszustände mit Fieber, Makrophagenaktivierung, Panzytopenie, Hepatosplenomegalie, erniedrigte NK- und CTL-Aktivitäten, T-Zellen aktiviert Schwere Entzündungszustände mit Fieber, Makrophagenaktivierung, Panzytopenie, Hepatosplenomegalie, erniedrigte NK- und CTL-Aktivitäten, T-Zellen aktiviert Schwere Entzündungszustände mit Fieber, Makrophagenaktivierung, Panzytopenie, Hepatosplenomegalie, erniedrigte NK- und CTL-Aktivitäten, T-Zellen aktiviert Schwere Entzündungszustände mit Fieber, Makrophagenaktivierung, Panzytopenie, Hepatosplenomegalie, erniedrigte NK- und CTL-Aktivitäten, T-Zellen aktiviert XL Klinische und immunologische Manifestationen getriggert durch EBV Infektion, HLH, Lymphoproliferation, aplastische Anämie, Lymphom, Hypogammaglobulinämie. Fehlen von inkt Zellen, reduzierte NK- und CTL-Aktivität XL Klinische und immunologische Manifestationen getriggert durch EBV Infektion; Splenomegalie, Hepatitis; Aplastische Anämie, Lymphome, Hämophagozytose, Colitis, CED. Niedrige inkt Zellen Chediak-Higashi Syndrom Griscelli Syndrom Typ 2 im LYST Gen, gestörter lysosomaler Transport im RAB27A- Gen, kodiert für GTPase für das Partieller Albinismus, Hepatosplenomegalie, HLH, niedrige NK und CTL Aktivitäten; stark vergrößerte Lysosomen, enzephalopathische akzelerierte Phase Partieller Albinismus; Fieber, HLH; niedrige NK und CTL-Aktivitäten 19

Hermansky-Pudlak Syndrom Typ 2 Andocken der sekretorischen Vesikeln an Zellmembran Mutationen im AP3B1-Gen, kodiert für ß-Untereinheit im AP-3-Komplex Hermansky-Pudlak Mutationen im Syndrom Typ 9 PLDN-Gen, kodiert Pallidin, Teil des BLOC-Komplex 2. Genetische e der regulatorischen T-Zellen IPEX, bei FOXp3, Immundysregulation, einem Polyendokrinopathie, Transkriptionsfaktor Enteropathie, X- für regulatorische T- chromosomal Zellen IPEX-like, Mangel CD25- CTLA4 (Cytotoxic T- lymphocyte-antigen 4) (ALPSV) STAT3 GOF Mutation bei IL2RA, der IL-2R - Kette Mutation im CTLA4 Gen. Das Protein macht negative Regulation der T- Zell-Aktivierung GOF Mutation bei STAT3 Partieller Albinismus, rezidivierende Infekte, Lungenfibrose, Blutungsneigung, HLH, Neutropenie, erniedrigte NK-Zellen und CTL, Blutungsneigung Partieller Albinismus, rezidivierende Hautinfektionen, Leukopenie, Thrombopenie, erniedrigte NK-Zellen und CTL XL Autoimmunenteropathie, früh Diabetes, Thyreoiditis, hämolytische Anämie, Thrombopenie, Ekzem. Mangel an FOXp3-pos. CD4+/CD25+ Zellen Lymphoproliferation, Autoimmunität, gestörte T-Zell-Proliferation, keine CD4+/CD25+ Zellen Autoimmunzytopenien, Enteropathie, interstitielle Lungenerkrankung, lymphoide Infiltrate in nichtlymphatischen Organen, Infektneigung. B-, T- und Treg Zellen AD Rezidivierende Infektionen, Lymphoproliferation, organbezogene Autoimmunität. B- und T-Zellen vermindert, verstärkte TH17 Differenzierung 3. Autoimmunität mit oder ohne Lymphoproliferation APECED = bei AIRE, Autoimmunerkrankungen von Autoimmunpolyendokrinopathie einem Nebenschilddrüsen, Nebennieren mit Transkriptionsfaktor und anderen endokrinen Organen, Kandidiasis und nötig für Ausbildung plus Candidiasis, ektodermaler von Selbst - Zahnschmelzhypoplasie, Alopecia Dystrophie (= APS-1) Toleranz im areata, perniziöse Anämie, Thymus Enteropathie ITCH (itchy E3 Mutationen bei Multiorgan-Autoimmunität mit ubiquitin protein ITCH, einer E3 Thyreoiditis, Typ 1 Diabetes, früh ligase) Ubiquitin-Ligase, manifeste chronische interstitielle die Ubiquitin auf Lungenerkrankung, Gedeihstörung, Signalmoleküle überträgt incl. Enteropathie, Entwicklungsverzögerung, faciale PLC 1 Dysmorphie Tripeptidyl Peptidase Mutation bei TPP2, Schwere Autoimmunzytopenien, II das eine Serin- variable Lymphoproliferation, Exopeptidase kodiert für Infektneigung. Verminderung von B- und T-Zellen, Immundysregulation, extralysosomalen verfrühte Immunseneszenz Peptidabbau 4. Autoimmune lymphoproliferative Syndrome (ALPS). Nur teilweise als Immundefekt 20

anzusehen ALPS-FAS, Mangel CD95 ALPS-FASLG, CD95- Ligand Mangel ALPS-Caspase 10, Caspase 10 ALPS-Caspase 8, Caspase 8 Mutationen im TNFRSF6, dem Apoptose-Rezeptor CD95/Fas. Mutationen im TNFSF6, dem Liganden für den Apoptose-Rezeptor CD95 Mutationen im CASP10 (beteiligt am apoptotischen Signalweg) Mutationen im CASP8 (beteiligt am apoptotischen und Aktivierungs- Signalweg) FADD Mutation bei FADD, des mit FAS assoziierten Adaptermoleküls PRKC Mutationen bei PRKCD, Mitglied der Protein Kinase C Familie, die Zellüberleben, Proliferation und Apoptose reguliert 5. Immundysregulation mit Colitis IL-10 Mutationen im IL-10 Gen IL-10R Mutationen bei IL10RA, dem IL- 10RA Gen IL-10R Mutationen bei IL10RB, dem IL- 10RB Gen NFAT5 (Nuclear Factor of Activated T- cells) Hemizygote Deletion von NFAT5 AD/ Schwere Erkrankung, Adenopathie, Splenomegalie, Autoimmunzytopenien, gestörte Apoptose, gesteigertes Lymphomrisiko. Doppelt-negative T- Zellen vermehrt, IgG und IgA normal oder erhöht, Erhöhung von FasL, IL- 10 und Vitamin B12 Adenopathie, Splenomegalie, Autoimmunität, SLE, gestörte Apoptose. Doppelt-negative T-Zellen vermehrt, keine Erhöhung von FasL AD Adenopathie, Splenomegalie, Autoimmunität, gestörte Apoptose. Doppelt-negative T-Zellen vermehrt Rezidivierende bakterielle und virale Infekte, Lymphadenopathie, Splenomegalie, gestörte Lymphozyten-Apoptose, Hypogammaglobulinämie. Nur geringe Vermehrung doppeltnegativer T-Zellen Rezidivierende bakterielle und virale Infekte, funktionelle Hyposplenie, Episoden von Enzephalopathie und Leberdysfunktion Lymphoproliferation, rezidivierende bakterielle und virale Infekte, Hypogammaglobulinämie, chronische EBV Infektion, SLE-ähnliche Autoimmunität. Apoptosedefekt in CD5+ B-Zellen Chronisch entzündliche Darmerkrankung, Follikulitis, rezidivierende Atemwegsinfektionen, Arthritis. Fehlende Sekretion von IL- 10 Chronisch entzündliche Darmerkrankung, Follikulitis, rezidivierende Atemwegsinfektionen, Arthritis, Lymphom. Kein Response über Rezeptoren der IL-10 Familie Chronisch entzündliche Darmerkrankung, Follikulitis, rezidivierende Atemwegsinfektionen, Arthritis, Lymphom. Kein Response über Rezeptoren der IL-10 Familie AD Chronisch entzündliche Darmerkrankung, rezidivierende Atemwegsinfektionen. Verminderung 21

Haploinsuffizienz von Memory B-Zellen und Plasmablasten 6. Typ 1 Interferonopathien TREX1 (three prime repair exonuclease 1, = DNase III), Aicardi-Goutieres Syndrom Typ 1 RNASEH2B AGS2 RNASEH2C AGS3 RNASEH2A AGS4 SAMHD1 AGS5,,,, AD1 (adenosine deaminase, RNAspecific), AGS6 Aicardi-Goutieres Syndrom 7, AGS7 Mutationen bei TREX1, einer Nuklease nötig für Reinigung von Zelltrümmern. Akkumulation von ssdna triggert IFN1 Synthese im Liquor Mutationen bei RNASEH2B, einer Nuklease- Untereinheit nötig für Reinigung von Zelltrümmern. Akkumulation von ssdna triggert IFN1 Synthese im Liquor Mutationen bei RNASEH2C, einer Nuklease- Untereinheit nötig für Reinigung von Zelltrümmern. Akkumulation von ssdna triggert IFN1 Synthese im Liquor Mutationen bei RNASEH2A, einer Nuklease- Untereinheit nötig für Reinigung von Zelltrümmern. Akkumulation von ssdna triggert IFN1 Synthese im Liquor Mutationen bei SAMHD1, das einen Negativregulator der immunstimulatorischen Antwort auf DNA darstellt Mutationen bei AD1, einer RNAspezifischen Adenosindesaminase IFIH1 Mutation. Produkt kodiert intrazellulären IFN Rezeptor / AD (de novo Mut.) Enzephalopathie, intrakranielle Verkalkungen, zerebrale Atrophie, Leukodystrophie, chronische Liquorlymphozytose, Thrombozytopenie, Hepatosplenomegalie mit erhöhten Transaminasen Enzephalopathie, intrakranielle Verkalkungen, zerebrale Atrophie, Leukodystrophie, chronische Liquorlymphozytose, Thrombozytopenie, Hepatosplenomegalie mit erhöhten Transaminasen Enzephalopathie, intrakranielle Verkalkungen, zerebrale Atrophie, Leukodystrophie, chronische Liquorlymphozytose, Thrombozytopenie, Hepatosplenomegalie mit erhöhten Transaminasen Enzephalopathie, intrakranielle Verkalkungen, zerebrale Atrophie, Leukodystrophie, chronische Liquorlymphozytose, Thrombozytopenie, Hepatosplenomegalie mit erhöhten Transaminasen Enzephalopathie, intrakranielle Verkalkungen, zerebrale Atrophie, Leukodystrophie, chronische Liquorlymphozytose mit Laktaterhöhung, Anämie, Thrombozytopenie, Hepatosplenomegalie mit erhöhten Transaminasen. Mundulzera, Vaskulitis, Arthropathie Enzephalopathie, intrakranielle Verkalkungen, Leukodystrophie, schwere Entwicklungsverzögerung AD Enzephalopathie, intrakranielle Verkalkungen, Leukodystrophie, schwere Entwicklungsverzögerung 22

Spondyloenchondrodysplasia mit ACP5, einer Tartrat- Mutationen bei Immundysregulation resistenten sauren (SPENCD) Phosphatase (TRAP). Führt zu Hochregulierung von IFN- STING- (stimulator of Mutation bei interferon genes) TMEM173, einem assoziierte Stimulator für IFN- Vaskulopathie Gene. STING aktiviert NF B und IRF3 Signalwege ADA2 Mutation bei CECR1. Beteiligt an Inaktivierung von extrazellulärem Adenosin Rezidivierende bakterielle und virale Infekte, intrakranielle Verkalkungen, SLE-ähnliche Autoimmunität, Raynaud Symptome, Vitiligo, Thrombozytopenie, autoimmunhämolytische Anämie, Kleinwuchs, Skelettdysplasie Schwere früh manifeste autoinflammatorische Vaskulopathie Früh manifeste PAN mit Fieber und Schlaganfällen NK, Natürliche Killerzelle; CTL, zytotoxische T-Zelle; XL = X-chromosomal rezessiv; = autosomal rezessiv; AD = autosomal dominant; LYST, lysosomal trafficking regulator; RAB27A, Rab Protein 27A; PRF1, Perforin 1; SH2D1A, SH2 domain protein 1A; APECED, autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy; AIRE, autoimmune regulator; IPEX, immune dysregulation polyendocrinopathy enteropathy X-linked; FOXP3, Forkhead box protein 3. 23

Tabelle 6: e der Phagozyten-Zahl, -Funktion, oder Zahl/-Funktion Merkmale Krankheit Gendefekt Vererbung 1. e der Neutrophilen-Entwicklung ELANE (elastase, Mutation bei neutrophil expressed) ELANE. Protein ist (Schwere falsch gefaltet, angeborene Neutropenie Apoptose 1 = SCN1) gesteigert GFI 1 (growth factor Mutation bei GFI1, independent 1 gestörte transcription repressor) Suppression von (SCN2) ELANE Kostmann Syndrom Mutation bei (SCN3) HAX1, dadurch unzureichende Kontrolle der Neutrophilen- Apoptose G6PC3 (SCN4) Mutation bei G6PC3. Fehlende Aktivität der Glukose-6- Phosphatase, aberrante Glykosylierung, gesteigerte Neutrophilen- Apoptose VPS45 (vacuolar protein Mutation bei sorting 45 homolog) VPS45, welches (SCN5) den intrazellulären Vesikeltransport reguliert Glykogenose Typ Ib Mutation bei G6PT1, Glukose- 6-Phosphat Transporter 1 Zyklische Neutropenie Mutation bei ELANE. Fehlgefaltetes X-chromosomale Neutropenie P14 (LAMTOR2 = late endosomal/lysosomal adaptor, MAPK and MTOR activator 2) Mangel Protein GOF Mutation bei WAS (WASP-Gen, Regulator des Aktin- Zytoskeletts): Verlust der Autoinhibition Mutationen bei ROBLD3/LAMTO R2, dem endosomalen Adapterprotein 14 AD AD Gestörte myeloide Differenzierung, Risiko für Myelodysplasie/Leukämie Gestörte myeloide Differenzierung, B/T Lymphopenie Kognitive und neurologische e bei Patienten mit Mutationen in beiden HAX1 Isoformen, gestörte myeloide Differenzierung, Risiko für Myelodysplasie/Leukämie Neutropenie mit kardialen und urogenitalen Fehlbildungen, venöse Ektasien an Stamm und Gliedmaßen, Innenohrtaubheit Extramedulläre Hämatopoese, Myelofibrose, Nephromegalie Neutropenie, Hunger-Hypoglykämie, Laktatazidose, Hyperlipidämie, Hepatomegalie AD Zyklische Schwankungen von Retikulozyten, Thrombozyten und Leukozyten XL, GOF Monozytopenie Partieller Albinismus, Kleinwuchs, Hypogammaglobulinämie, CD8- Zytotoxizität vermindert 24

Barth Syndrom Mutation im Tafazzin-Gen abnorme Lipidstruktur der mitochondrialen Membran, Störung des Carnitinmetabolis mus Cohen Syndrom Mutation im COH1-Gen Poikilodermie mit Neutropenie (Clericuzio Syndrom) JAGN1 (jagunal homolog 1) 3-Methyl- Glutaconacidurie Mutation C16ORF57 bei G-CSF-Rezeptor Mutation bei CSF3R, dem G- CSF Rezeptor 2. Störungen der Motilität XL Kardiomyopathie und Myopathie, Kleinwuchs. Störung der myeloiden Differenzierung Retinopathie, Entwicklungsverzögerung, Dysmorphie Minderwuchs. Störung der myeloiden Differenzierung Poikilodermie, Neutropenie, MDS Mutation bei Störung der myeloiden JAGN1, das einen Differenzierung sekretorischen Stoffwechselweg reguliert Mutation bei CLPB Mikrozephalie, Hypoglykämie, komplexe neurologische Symptome, i.u. Wachstumsretardierung. Störung der myeloiden Differenzierung Resistenz gegenüber G-CSF Therapie Leukozyten Adhäsionsdefekt 1 (LAD1) Leukozyten Adhäsionsdefekt 2 (LAD2) Mutation in ITG2: Beta-Kette (CD18) von LFA-1, Mac 1, p150,95 Mutation bei SLC35C1/FUCT1, dem GDP-Fucose- Transporter Leukozyten Mutation bei Adhäsionsdefekt 3 KINDLIN3: (LAD3) Gestörte Rap1- Aktivierung der ß1-3-Integrine Rac-2 (ras-related C3 Mutation der botulinum toxin substrate GTPase RAC-2, 2) keine Regulation des Aktinskeletts ß-Aktin Mutation von ACTB (kodiert zytoplasmatisches Aktin) Lokalisierte juvenile Mutation bei FPR1 Periodontitis (Formylpeptidund Chemokin- Verspäteter Abfall der Nabelschnur, chronische Hautulzera, Periodontitis, Leukozytose, defekte T + NK-Zell Zytotoxizität Verzögerte Wundheilung, chronische Hautulzera, geistige und Wachstums-Retardierung, Leukozytose, Bombay Blutgruppe (hh) Wie LAD1 + Blutungsneigung AD Verzögerte Wundheilung, Leukozytose AD Mentale Retardierung, Kleinwuchs Peridontitis, gestörte Chemotaxis auf FMLP 25

Rezeptor) Papillon-Lefèvre Syndrome Spezifischer Granulamangel Störung im CTSC (Cathepsin C) - Gen: Störung der Kathepsin- Aktivierung von Serinproteasen Mutation von C/EBPE, C/Enhancerbindendem Protein ; = myeloider Transkriptionsfaktor Mutation bei SBDS, führt zu Ribosomopathie Shwachman-Bodian- Diamond Syndrom 3. e im respiratorischen Burst Periodontitis, einige Patienten mit palmo-plantarer Hyperkeratose Neutrophile mit bilobulären Kernen, Fehlen von Sekundärgranula und Defensinen Panzytopenie, exokrine Pankreasinsuffizienz, Chondrodysplasie X-chromosomale septische Granulomatose (Autosomal rezessive septische Granulomatose, p22 phox Autosomal rezessive septische Granulomatose, p47 phox Autosomal rezessive septische Granulomatose, p67 phox Autosomal rezessive septische Granulomatose, p40 phox 4. Andere e GATA2 (GATA binding protein 2) (MonoMAC) bei CYBB (gp91 phox), nötig für Elektronentransport Mutation in CYBA (Elektronentransportprotein) bei NCF1 (Adapterprotein), bei NCF2 (aktivierendes Protein) bei NCF4 (aktivierendes Protein) Mutation in GATA2, Verlust der Stammzellen für Monozyten, DC, NK und B- XL Rezidivierende bakterielle und Pilzinfektionen (besonders Aspergillus!), Colitis bei Autoinflammation. Keine O2 - - Bildung, kein intrazelluläres Killing Blutgruppe: McLeod Phänotyp möglich bei großer Deletion Rezidivierende bakterielle und Pilzinfektionen (besonders Aspergillus!), Colitis bei Autoinflammation. Keine O2 - - Bildung, kein intrazelluläres Killing Rezidivierende bakterielle und Pilzinfektionen (besonders Aspergillus!), Colitis bei Autoinflammation. Keine O2 - - Bildung, kein intrazelluläres Killing Rezidivierende bakterielle und Pilzinfektionen (besonders Aspergillus!), Colitis bei Autoinflammation. Keine O2 - - Bildung, kein intrazelluläres Killing Rezidivierende bakterielle und Pilzinfektionen (besonders Aspergillus!), Colitis bei Autoinflammation. Keine O2 - - Bildung, kein intrazelluläres Killing AD Anfälligkeit gegenüber mykobakteriellen Infektionen, Histoplasmose, Papillomviren. Alveolarproteinose, MDS/AML/CMML 26

Pulmonale Alveolarproteinose Zellen Mutation in CSF2RA, dadurch gestörte GM-CSF Signalübertragung Bialleli sche Mutati onen in pseud oautos omale n Genen Alveolarproteinose 27

Tabelle 7 Störungen der intrinsischen und natürlichen (innate) Immunität 1. Mendelian Susceptibility to Mycobacterial Disease (MSMD) Interleukin-12 und IL-23 Störungen bei Rezeptor ß1 IL12R 1 und IL- 23Rß1 Interleukin-12p40 Mutation bei IL- 12B. Kodiert p40, Untereinheit von IL-12 und IL-23 IFN- Rezeptor 1 in IFNGR1 (IFN- -bindende Kette) IFN- Rezeptor 1 in IFNGR1 (IFN- -bindende Kette) IFN- Rezeptor 2 in IFNGR2 (akzessorische Kette des Rezeptors) STAT1 (AD Form) Mutation in STAT1 (LOF!) Makrophagen-gp91 phox IRF8 (interferon regulatory factor 8) (AD Form)??? IRF8- ( Form) Tyk2 (Tyrosinkinase 2) ISG 15 RORc (R-related orphan receptor C) Keimbahnmutation in CYBB, relevant nur in M in IRF8. Störung der IL-12- Produktion durch CD1c+ myeloide dendritische Zellen (MDC) in IRF8. Störung der IL-12- Produktion durch DC Mutationen in TYK2 Mutation in ISG15, einem durch Typ 1 Interferone induzierbaren Ubiquitinähnlichen Protein Erhöhte Anfälligkeit gegenüber Mykobakterien und Salmonellen. Gestörte Bildung von IFN- Erhöhte Anfälligkeit gegenüber Mykobakterien und Salmonellen. Gestörte Bildung von IFN- Erhöhte Anfälligkeit gegenüber Mykobakterien und Salmonellen. Keine Bindung von IFN-, gestörtes Signalling AD Erhöhte Anfälligkeit gegenüber Mykobakterien und Salmonellen. Keine Bindung von IFN-, gestörtes Signalling Erhöhte Anfälligkeit gegenüber Mykobakterien und Salmonellen. Kein Signal durch IFN- AD Erhöhte Anfälligkeit gegenüber Mykobakterien. Nur gestörtes IFN- - Signalling XL Isolierte Anfälligkeit gegenüber mykobakteriellen Infektionen, Gestörtes Killing durch Makrophagen AD Isolierte Anfälligkeit gegenüber mykobakteriellen Infektionen Anfälligkeit gegenüber mykobakteriellen und Candida- Infektionen, Myeloproliferation Anfälligkeit gegenüber intrazellulären Bakterien, Pilze und Viren. Keine Skelett- oder Bindegewebsauffälligkeiten. Gestörtes Signalling für diverse Zytokine Erhöhte Anfälligkeit gegenüber Mykobakterien. Verkalkungen im Gehirn. Gestörte Bildung von IFN- Mutation in RORC Erhöhte Anfälligkeit gegenüber Mykobakterien und Candida. Fehlende IFN- Produktion, völliges 28