Immunonkologie (I-O) mittels Checkpoint- Inhibition: Innovativer Ansatz in der Krebstherapie

Immunonkologie (I-O) mittels Checkpoint- Inhibition: Innovativer Ansatz in der Krebstherapie 1

Ansätze der Immuntherapie bei Krebserkrankungen Meilensteine des 20. und 21. Jahrhunderts Erste Tumor-Immuntherapie mit Bakterien durch Wilhelm Busch Hypothese der Immunüberwachung bei der Tumorentstehung (Frank M. Brunet) Entdeckung der Dendritischen Zelle Herstellung Tumor gerichteter monoklonaler Antikörper Vakzinierung mit lebenden Bakterien durch William Coley (Coley-Toxin) Hypothese, dass Moleküle im Körper ( das Immunsystem ) Tumore erkennen und zerstören können (Paul Ehrlich) Erste allogene Stammzelltransplantation bei Blutkrebs in Seattle (Edward D. Thomas) Immunologische Komponente bei Spontanregression des Melanoms beschrieben Kim et al, Cancer Control 2002; 9(1): 22; Waldmann TA, Nat Med 2003, 9(3): 269; Burnet FM, BMJ 1957, 1: 779 & 841; Thomas ED, Nature 2012, Nov 15: 491(7424): 334.

Ansätze der Immuntherapie bei Krebserkrankungen Meilensteine des 20. und 21. Jahrhunderts Zulassung BCG (Bacillus Calmette-Guérin) für Blasenkrebs Zulassung IFN-α als adjuvante Therapie für das Melanom Entdeckung von Checkpoint Inhibitoren Zulassung erster Checkpoint Inhibitor Ipilimumab 1 (CTLA-4 AK) für das fortgeschrittene Melanom Zulassung von Nivolumab 2,4 und Pembrolizumab 5 beim NSCLC Zulassung der ersten I-O Kombination von Nivolumab und Ipilimumab 4 beim fortgeschrittenen Melanom Durchführung der ersten adoptiven T-Zell Immuntherapie Klonierung des ersten Tumorantigens (MAGE-1) Zulassung Rituximab für Therapie B-Zell-Lymphom Zulassung IL-2 für Therapie RCC und Melanom (US) Zulassung der ersten Immuntherapie für Prostata- Carcinom (Sipuleucel-T) Zulassung von Nivolumab 4 beim fortgeschrittenen Nierenzellkarzinom Zulassung von Nivolumab 2 und Pembrolizumab 3 (PD-1 AK) beim fortgeschrittenen Melanom Januar 2016; 1. YERVOY -Fachinformation (FI), aktueller Stand 2. OPDIVO -FI, aktueller Stand 3. KEYTRUDA -FI, aktueller Stand 4. OPDIVO Summary of Product Characteristics (SmPC), aktueller Stand 5. KEYTRUDA SmPC, aktueller Stand Adapted from Kirkwood et al, CA Cancer J Clin 2012, 62: 309; George et al, JNCCN 2011, 9: 1011; Garbe et al, The Oncologist 2011, 16: 2; Rosenberg, Sci Transl Med 2012, 4: 127ps8; Cheeve et al, Clin Cancer Res 2011, 17: 3520; Kantoff et al, N Engl J Med 2010, 363; Mansh and Yale, Biol Med 2011, 84: 381; Hodi et al, N Engl J Med 2010, 363: 711

Die Immunonkologie mittels Checkpoint-Modifikation als neues therapeutisches Behandlungskonzept 1 Die konventionellen onkologischen Ansätze sind direkt gegen den Tumor gerichtet. 2 Bei der Immunonkologie wird die natürliche Fähigkeit des eigenen Immunsystems genutzt, um den Krebs zu bekämpfen. 2 Operation Immunonkologie Strahlentherapie Chemo- & zielgerichtete Therapien 1. DeVita and Rosenberg, N Eng J Med 2012, 366: 2207; 2. Borghaei et al, Eur J Pharmacol 2009, 625: 41. 4

Wie hängt das Immunsystem mit Krebs zusammen? 1 Das Immunsystem erkennt entartete Zellen sofort und zerstört sie, bevor es zu einer klinisch manifesten Erkrankung kommen kann (Elimination). Bestimmte Tumorzellen setzen sich durch und entkommen so der Elimination durch das Immunsystem. Es kommt zu einer Art Fließgleichgewicht (Equilibrium) zwischen Tumorzellen und Immunsystem. Immer mehr immunresistente Zellen setzen sich durch und das Gleichgewicht kippt zugunsten der entarteten Zellen. Der Tumor wächst und wird klinisch manifest (Escape). 2,3 1 Vesely MD et al. Ann Rev Immunol 2011; 29: 235. 2 Schreiber RD et al. Science 2011; 331: 1565 1570. 3 Dunn GP et al. Immunity 2004; 21(2): 137 148. 5

Tumore nutzen komplexe Mechanismen, dem Immunsystem zu entkommen und dieses zu unterdrücken 1 Inhibition der Tumorantigen Präsentation (z.b. Herab- Regulierung von MHC I) APC Tumorzelle 2 Sekretion von immunsuppressiven Faktoren (z.b. TGF-B) 3 4 Inhibition des Angriffs durch Immunzellen (z.b. Unterbrechung von T-Zell-Checkpoint- Signalwegen) Aktivierte T-Zelle T reg Rekrutierung von immunsuppressiven Zellarten (z.b. regulatorische T-Zellen) Drake et al, Adv Immunol 2006, 90: 51; Vesely et al, Annu Rev Immunol 2011, 29: 235 6

Regulation der T-Zell Aktivierung: Aktivierende und inhibierende Checkpoint-Moleküle Immun-Checkpoints APC/ Tumor T-Zelle Die Amplitude und Qualität der T-Zellantwort wird durch eine Balance zwischen aktivierenden und inhibitorischen Signalen reguliert. B7-2 (CD86) CD28 Aktivierung B7-1 (CD80) CTLA-4 Inhibition PD-L1 PD-1 Inhibition PD-L2 B7-1 (CD80) Inhibition Limitieren eine dauerhafte Immunantwort MHC LAG-3 TCR Inhibition Verhindern die Zerstörung von gesundem Gewebe CD40 CD137L OX-40L CD40L Aktivierung CD137 Aktivierung OX-40 Aktivierung APC = antigen-presenting cell; MHC = major histocompatibility complex; TCR = T cell receptor Pardoll DM, Nat Rev Cancer 2012; 12: 252 7

Die T-Zell-vermittelte antitumorale Immunantwort: Tumore nutzen Checkpoint-Moleküle um der Immunantwort zu entkommen Ablauf einer normalen T-Zell-vermittelten antitumoralen Immunantwort 1 5 Mögliche Szenarien der Tumor-Escape 6 9 Tumor entkommt unspezifischer Immunantwort Tumor entkommt spezifischer Immunantwort Tumorzelle Tumorantigene Unkontrolliertes Tumorwachstum 1) Tumor: Freisetzung von Tumorantigenen APC Aktive T-Zelle 2) Präsentation von Tumorantigen gegenüber der T-Zelle durch die APC (Antigen präsentierende Zelle) und T-Zell- Aktivierung 3) T-Zell- Proliferation 4) Erkennung von Tumorantigenen durch T-Zellen 5) Erfolgreiche Elimination des Tumors durch T-Zellen 1 Andersen MH et al, J Invest Dermatol 2006; 126:32 41. 2 Mellman I et al, Nature 2011; 480:481 489. 3 Pardoll DM, Nat Rev Cancer 2012; 12:252 264. 4 Boudreau JE et al, Mol Ther 2011; 19: 841 853. 5 Janeway CA et al, Immunobiology: The Immune System in Health and Disease. 6th ed, 2004. 6 Dunn GP et al, mmunity 2004; 21(2): 137 148. 7 Petrausch U, Pestalozzi BC. Schweiz Med Forum 2014; 14(3):32 34. 8 Wolchok J et al. ASCO 2013: Abstr. 9012. 9 Ott PA et al. Clin Cancer Res 2013; 19: 5300 5309. 8

Ansatzpunkte der Immunonkologie Unspezifische Mobilisierung des Immunsystems durch Blockade des CTLA-4- Signalwegs im Lymphknoten 1 Spezifische Stärkung der Immunantwort durch Blockade des PD-1- Signalwegs im Mikromilieu des Tumors 1 1 Wolchok J et al, J Clin Oncol 2013; ASCO Annual Meeting Abstracts 31:15_suppl. 9

Ansatzpunkte der Immunonkologie unspezifische Mobilisierung des Immunsystems 1 Unspezifische Aktivierung von T-Zellen im Lymphknoten Checkpoint-Inhibitor Anti-CTLA-4 löst die Bremse: Reaktivierung der T-Zellen im Lymphknoten 1 Wolchok J et al, ASCO 2013: Abstr. 9012. 10

Wirkmechanismen der Immunonkologie: CTLA-4-Inhibition im Lymphknoten Unspezifische Mobilisierung des Immunsystems durch Blockade des CTLA-4-Signalwegs im Lymphknoten 1 CTLA-4-Aktivierung: T-Zell-Inaktivierung (führt zu Immune-Escape) CTLA-4-Blockade: T-Zell-Mobilisierung 1. Über CTLA-4 wird der B7-Rezeptor blockiert. 2. Das kostimulierende Signal wird abgeschaltet. 2. Mobilisierung der T-Zellen MHC TCR MHC TCR CD28 B7 CD28 B7 CTLA-4 CTLA-4 3. Inaktivierung der T-Zelle Anti-CTLA-4 1. Aufhebung der Blockade des kostimulierenden Signals 1 Wolchock J et al. J Clin Oncol 2013; ASCO Annual Meeting Abstracts 31:15_suppl. 11

Ansatzpunkte der Immunonkologie spezifische Stärkung der Immunantwort 1 Spezifischer Schutz von T-Zellen im Mikromilieu des Tumors Checkpoint-Inhibitor Anti-PD-1 löst die Bremse: Reaktivierung der T-Zellen direkt am Tumor 1 Wolchok J et al, ASCO 2013: Abstr. 9012. 12

Wirkmechanismen der Immunonkologie: PD-1-Inhibition im Mikromilieu des Tumors Spezifische Stärkung der Immunantwort durch Blockade des PD-1- Signalwegs im Mikromileu des Tumors 1 PD-1-Bindung: T-Zell-Inaktivierung (Immune-Escape) PD-1-Blockade: Wiederhergestellte normale Immunantwort 2. Inaktivierung der T-Zelle 2. T-Zell-Reaktivierung TCR MHC TCR MHC PD-1 PD-L1 PD-L1 PD-1 PD-1 PD-L2 PD-1 PD-L2 1. Bindung des Liganden PD-L1/2 der Tumorzelle an den PD-1-Rezeptor der T-Zelle 1. Inhibition des PD-1-Immun- Checkpoints Anti-PD-1 3. Tumorzelltod 1 Wolchock J et al. J Clin Oncol 2013; ASCO Annual Meeting Abstracts 31:15_suppl. 13

Überlebenswahrscheinlichkeit Proof of Concept: Ipilimumab (anti CTLA-4 AK) Langzeitverläufe Gepoolte OS-Analyse von 4.846 Melanom-Patienten (inkl. EAP-Daten, 8 Ph. II-, 2 Ph. III-, 2 Ph. IV-Studien) 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 Medianes OS, Monate (95% KI): 9,5 (9,0 10,0) Ipilimumab zensiert 3-Jahres OS Rate, % (95% KI): 21 (20 22) 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 Monate Patienten unter Progressionsrisiko Ipilimumab 4.846 1.786 612 392 200 170 120 26 15 5 0 Schadendorf et al, Presented at ECC 2013: oral presentation 24LBA 14

Besonderheiten der Immunonkologie Potential Kombinationen Untersuchung in verschiedenen Tumorentitäten I-O Optimierung Ergebnisbewertung, Schema Drake CG, Ann Oncol. 2012; 23(suppl 8): viii41; Eggermont AM, Ann Oncol. 2012; 23(suppl 8): viii53; Eggermont et al, Eur J Cancer. 2013; 49: 2965; Mellman et al. Nature. 2011; 480: 480 15

Overall survival (%) Overall survival (%) Overall survival (%) Die Immunonkologie: Ein indikationsübergreifendes Wirkprinzip Klinische Aktivität von Nivolumab (Anti PD-1) in fortgeschrittenen soliden Tumoren (Phase I) 100 80 60 40 20 NSCLC Medianes OS: 9,9 months 42% 24% 18% 100 80 60 40 20 63% Melanom Medianes OS: 17,3 months 48% 42% 32% 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 57 Months since treatment initiation 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 Months since treatment initiation 100 80 60 40 70% Nierenzellkarzinom Medianes OS: >22 months 50% (95% CI); Pts at risk % Überleben 1 Year 2 Years 3 Years 4 Years NSCLC 42 (33, 50) 24 (17, 33) 18 (11, 25) 20 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 Months since treatment initiation Mel 63 48 42 32 RCC 70 (55, 86) 50 (31, 70) Adapted from Topalian SL, et al. Oral presentation at ASCO 2013: J Clin Oncol 2013;31(15 suppl): abstract 3002 Hodi et al, Poster presentation at ECC 2013:abstract 880. Brahmer et al, presented at WCLC 2013; Robert et al, SMR Nov 2013; 16

Indikationsübergreifende Erfolge in der klinischen Praxis am Beispiel Melanom und sqnsclc Ipilimumab 1 bei Melanom-Patienten Nivolumab 3 bei sqnsclc-patienten Ipilimumab-Langzeitverläufe: Gepoolte OS-Analyse von 4.846 Melanom-Patienten 2 Nivolumab-Gesamtüberleben: Verbesserung des Gesamtüberlebens im Vergleich zur Standardtherapie in der Phase-III-Zulassungsstudie 4 Januar 2016; 1 YERVOY (Ipilimumab) ist zur Behandlung von fortgeschrittenen (nicht resezierbaren oder metastasierten) Melanomen bei Erwachsenen indiziert. 2 Schadendorf et al. Presented at ECC 2013: oral presentation 24LBA. 3 OPDIVO (Nivolumab) ist als Monotherapie bei Erwachsenen für die Behandlung des fortgeschrittenen (nicht resezierbaren oder metastasierten) Melanoms sowie zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen oder metastasierten nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) mit plattenepithelialer Histologie nach vorheriger Chemotherapie indiziert. 4 Brahmer J et al. N Engl J Med 2015; DOI: 10.1056/NEJMoa1504627. 17

Besonderheiten der Immunonkologie Potential Kombinationen Untersuchung in verschiedenen Tumorentitäten I-O Optimierung Ergebnisbewertung, Schema Drake CG, Ann Oncol. 2012; 23(suppl 8): viii41; Eggermont AM, Ann Oncol. 2012; 23(suppl 8): viii53; Eggermont et al, Eur J Cancer. 2013; 49: 2965; Mellman et al. Nature. 2011; 480: 480 18

Änderung der Läsionsdurchmesser gegenüber Baseline (%) Neuartige Ansprechmuster immunonkologischer Therapieansätze am Beispiel Nivolumab (anti-pd-1) 100 80 60 40 Lungenkrebs Melanom Nierenkrebs Erstes Auftreten neuer Läsionen 20 0-20 -40-60 -80-100 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130 140 150 160 Wochen seit Therapiebeginn 5% der Patienten mit NSCLC, Melanom und RCC hatten unkonventionelles Ansprechen (immunvermittelte Ansprechmuster; Immune-related Response Criteria (irrc)) Topalian et al, Clin Oncol 2013; 31(suppl): abstr 3002 19

Neuartige Ansprechmuster immunonkologischer Therapieansätze am Beispiel Nivolumab (anti-pd-1) NSCLC Maximale Behandlungsdauer 65 von 306 Patienten zeigten ein Ansprechen (CR/PR): MEL RCC 30 von 65 (46%) Patienten zeigten bereits nach 8 Wochen (erste Tumorbeurteilung) ein Ansprechen (schwarzer Punkt) 42 von 65 (65%) Patienten sprachen >1 Jahr an Auch nach Abbruch der Therapie dauerte das Ansprechen bei vielen Patienten an (schwarzer Pfeil) Topalian et al, Clin Oncol 2013; 31(suppl): abstr 3002 20

Wodurch lässt sich das unterschiedliche Ansprechverhalten erklären? Tumor- Immuntherapie Ansprechen gemäß WHO oder RECIST Progression Krebszelle Lymphozyt Makrophage irrc? Tumorläsionen können in manchen Fällen stark durch Immun- und Entzündungszellen infiltriert werden, die zu einer scheinbaren Zunahme der Größe der Läsionen führen. Ribas et al, Clin Cancer Res 2009; 15(23): 7116 21

ANTEIL ÜBERLEBENDER Endpunkte zukünftiger onkologischer Studien: Mehr als nur medianes OS MDXO10-20 Kaplan-Meier-Schätzung für Überleben 1,2 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 Medianes OS =10,1 Monate Ipilimumab vs gp100: HR=0,66 (95% KI:0,51, 0,87), p=0,0026 b 25% der Patienten sind nach 3 Jahren noch am Leben 4 0,0 0 1 2 JAHRE 3 4 Risikoprobanden Ipilimumab 137 106 79 56 38 30 24 18 13 13 8 5 2 1 0 gp100 136 93 58 32 23 17 16 7 5 5 3 1 0 0 0 Ipilimumab gp100 Das mediane OS gibt den Zeitraum an, an dem 50% der Ereignisse erfolgt sind unabhängig davon, was danach passiert. Langzeitüberleben wird nicht abgebildet (1 J-Ü: 46%; 2 J-Ü: 24%, 3 J-Ü: 22%) 1. Hodi et al, Engl J Med 2010; 363: 711; 2. YERVOY Fachinformation, aktueller Stand; 3. Eggermont et al, Eur J Cancer: 2011; 47 (14): 2150; 4. Haanen et al, Präsentiert bei ESMO 2010: Poster 1327P; 5. Ribas et al, Clin Cancer Res 2012; 18: 336 22

Unterschiedliches Nebenwirkungsprofil onkologischer Therapien Chemotherapie Ziel Sich schnell teilende Tumorzellen und normale Zellen Nebenwirkungen Divers aufgrund unspezifischer Therapie I-O Therapien Ziel Immunsystem Nebenwirkungen Einzigartige NW aufgrund der Aktivierung des Immunsystems Zielgerichtete Therapien Ziel Spezifische Moleküle, die in Tumorwachstum involviert sind Nebenwirkungen Spiegeln die Rolle des Targets wider Unterschiedliches Spektrum an Nebenwirkungen Manche NW unter I-O Therapien ähneln den NW der anderen Therapien ABER NW können unterschiedliche Ursachen haben Beispiele: Diarrhö/Kolitis, Fatigue, Rash/Juckreiz, Endokrinopathien Andere Strategien zum NW-Management notwendig American Cancer Society. Treatment types http://www.cancer.org/; Topalian et al, N Eng J Med 2012; 366(26): 2443 and oral presentation at ASCO 2013: J Clin Oncol 2013; 31(15 suppl): abstract 3002; Hamid et al, N Eng J Med 2013; 369: 134; Dendreon. PROVENGE Prescribing Information updated June 2011; Bristol-Myers Squibb. YERVOY (ipilimumab) REMS and Prescribing Information available at http://www.yervoy.com accessed November 26, 2013 23

Immunvermittelte Ereignisse im Überblick Ipilimumab wird mit entzündlichen Nebenwirkungen aufgrund einer erhöhten oder übermäßigen Immunaktivität (immunvermittelte Nebenwirkungen) in Verbindung gebracht, die wahrscheinlich auf den Wirkungsmechanismus des Präparats zurückzuführen sind. GASTROINTESTINALE NEBENWIRKUNGEN, wie z. B.: Durchfall Bauchschmerzen Blut im Stuhl Darmperforation Peritoneale Zeichen Ileus HEPATISCHE NEBENWIRKUNGEN / VERÄNDERUNGEN DER LABORWERTE, wie z. B.: Erhöhung der Leberwerte (z. B. AST, ALT oder Gesamtbilirubin) DERMATOLOGISCHE NEBENWIRKUNGEN, wie z. B.: Juckreiz Rash NEUROLOGISCHE NEBENWIRKUNGEN, wie z. B.: Unilaterale oder bilaterale Muskelschwäche Sensorische Veränderungen Parästhesie ENDOKRINE NEBENWIRKUNGEN, wie z. B.: Müdigkeit Kopfschmerzen Veränderungen der psychischen Verfassung Bauchschmerzen Ungewöhnliche Stuhlgewohnheiten Hypotonie Auffällige Ergebnisse bei Schilddrüsen-Funktionstests und/oder Serumchemie SONSTIGE IMMUNVERMITTELTE NEBENWIRKUNGEN Uveitis, Iritis oder Konjunktivitis Amylase- und/oder Lipaseerhöhung Eosinophilie, hämolytische Anämie Glomerulonephritis, Pneumonitis Multiorganversagen Thyreoiditis Sarkoidose Vitiligo YERVOY Fachinformation, aktueller Stand, Hodi et al, 2010 N Engl. J Med 2010; 363(8): 711 24

Besonderheiten der Immunonkologie Potential Kombinationen Untersuchung in verschiedenen Tumorentitäten I-O Optimierung Ergebnisbewertung, Schema Drake CG, Ann Oncol. 2012; 23(suppl 8): viii41; Eggermont AM, Ann Oncol. 2012; 23(suppl 8): viii53; Eggermont et al, Eur J Cancer. 2013; 49: 2965; Mellman et al. Nature. 2011; 480: 480 25

Immunonkologische Ansätze zur Optimierung des klinischen Benefits 1 4 Chemotherapie Strahlentherapie I-O: Checkpoint- Modifikation Immuntherapie Zielgerichtete Therapie 1. Drake CG, Ann Oncol 2012; 23(suppl 8): viii41; 2. Hannani et al, Cancer J 2011; 17: 351; 3. Ménard et al, Cancer Immunol Immunother 2008; 57: 1579; 4. Ribas et al, Curr Opin Immunol 2013; 25: 291 26

Anteil Überlebender Das Potential der I-O: Langzeitüberleben Immunonkologische Therapie in Kombination Langzeitüberleben Langzeitüberleben Immunonkologische Monotherapie Kontrolle Chemotherapie/TKI Zeit seit Behandlungsbeginn Adapted from Ribas A, presented at WCM, 2013; Ribas et al, Clin Cancer Res. 2012; 18: 336; Drake CG, Ann Oncol. 2012; 23(suppl 8): viii41. 27