Hirnschlagzentrum/Stroke Center Zerebrovaskuläre Akutkomplikationen Notfälle bei NOACS und deren Therapie Andidots, Antifibrinolyika,Thrombolytika David Seiffge Hirnschlagzentrum und Stroke Center Universitätsspital Basel david.seiffge@usb.ch
Orale Antikoagulantien Vergangenheit und Zukunft Kein "Antidote" Keine Thrombolyse 2
Stroke unter NOAC ein Problem? ischämischer Hirnschlag Intracerebrale Blutung Anzahl Patienten >40% unter NOAC! Daten NOACISP Register Basel (seit 04/2014): ischämischer Hirnschlag und intracerebrale Blutungen unter oraler Antikoagulation 3
NOAC Gerinnungsanalyse Unspezifisch Kein linearer Effekt Substanzspezifische Gerinnungstest im USB vorhanden (Tel 54270): Rivaroxaban/Xarelto : Xarelto-Spiegel 24h/7d Dabigatran/Pradaxa : Hemoclot -Test werktags, Bürozeiten Apixaban/Eliquis : coming soon Steiner et al, Clin Res Card 2013 4
Ischämischer Hirnschlag 5
Empfehlungen Thrombolyse unter NOAC Level of evidence III to IV, GCP, expert opinion(!) Jauch et al, Stroke 2013 6
Rekanalisierende Therapien und NOACs Kein erhöhtes Blutungsrisiko bei ausgewählter Patienten unter NOAC 28 NOAC Patienten mit Thrombektomie behandelt, 46% aich on follow-up aber nur 1 symptomtischer ICH Grösste Studie zu IVT bei Patienten unter NOAC, kein erhöhtes Blutungsrisiko IV-Thrombolyse basierend auf Plasmaleveln Seiffge et al, CIRCULATION 2015, Purrucker et al, STROKE 2016, Xian et al, CIRCULATION 2017, Seiffge et al; JOURNAL OF STROKE in press 7
Seiffge & Engelter in Practical manual: Oral anticoagulants, STAGO 2017 8
SOP Thrombolyse unter NOAC Stroke Center Basel Gerinnungs-hemmer Bestimmung im Gerinnungslabor Cut-Off Werte Therapie Vitamin-K Antagonist (Marcoumar, Sintrom ) Quick, INR (Point-of-care Bestimmung im Schockraum möglich) INR 1.7 INR >1.7 IV-Thrombolyse möglich Keine IV-Thrombolyse* Rivaroxaban (Xarelto ) Xarelto -Spiegel (Voranmeldung erwünscht unter 54270 24h/7d) <20 ng/ml IV-Thrombolyse möglich 20-100 ng/ml IV-Thrombolyse in Einzelfallabwägung # >100 ng/ml Keine IV-Thrombolyse* Dabigatran (Pradaxa ) Thrombinzeit (TZ) 1 Hemoclot, Voranmeldung 54270, Werktage, Bürozeiten) TZ 1 <20 sec TZ 1 > 20 und Hemoclot <50ng/ml IV-Thrombolyse möglich IV-Thrombolyse in Einzelfallabwägung Praxbind 2x2.5mg + IVT evaluieren Apixaban (Eliquis ) Edoxaban (Lixiana ) Heparin-Aktivität (=Anti-Faktor Xa- Aktivität) Heparin-Aktivität (=Anti-Faktor Xa- Aktivität) TZ 1 >20 sec oder Hemoclot >50ng/ml <0.4E/ml Keine IV-Thrombolyse* Praxbind 2x2.5mg + IVT evaluieren IV-Thrombolyse möglich 0.4-0.7 E/ml IV-Thrombolyse in Einzelfallabwägung # >0.7 E/ml Keine IV-Thrombolyse* <0.2 E/ml IV-Thrombolyse möglich 0.2-0.4 E/ml IV-Thrombolyse in Einzelfallabwägung # >0.4 E/ml Keine IV-Thrombolyse* Interdisziplinärer Konsensus (Tsakiris/Engelter/Lyrer/Bonati/Seiffge) 9
Intracerebrale Blutung 10
Therapeutisches Ziel: Hämatomexpansion 3h später Hämatomexpansion (HE) im Follow-Up CT ist ein Surrogatmarker für schlechtes Outcome HE ist häufig insbesondere bei Antikoagulanzien-assoziierten ICB (bis 54%*) HE ist ein therapeutisches Ziel Antidote?! *Flaherty 2008, Cucchiara 2008 11
OAC-assoziierte Blutung Unterschiede zwischen VKA und NOAC? - Kein statistisch signifikanter Unteschied NOAC vs. VKA-ICH - Rate früher Nachblutung ( Hematomexpansion ): 38%-40% - Mortalität: 28% - 31 % - Schlechtes Outcome bei Überlebenden (mrs 3-5): 65% Wilson et al, NEUROLOGY 2017 12
NOAC und Antidots/reversal agents Idarucizumab is a fragment of an antibody (Fab), which is a specific antidote to the oral direct thrombin inhibitor dabigatran. Andexanet alfa is a truncated form of enzymatically inactive factor Xa, which binds and reverses the anticoagulant action of the factor Xa inhibitors (e.g.: rivaroxaban, apixaban and edoxaban). Humanized Fabfragment. Affinity for Dabigatran 350 times higher than for Thrombin Aripazine is a synthetic small molecule (~500 Da) that reverses oral dabigatran, apixaban, rivaroxaban, as well as subcutaneous fondaparinux and LMWH in vivo Modified inactivated factor Xa with high affinity for Xa inhibitors From Greinacher et al. Thromb Haemost 2015 13
Studiendesign: - Einarming (keine Vergleichsgruppe, offen, alle Verum) - Untergruppe A: unkontrollierte Blutung (ca 30% Dabigatran-ICH) - Unterruppe B: unter Dabigatran und Notfalloperation - Primäres Outcome: pharmakologisch (Normalisierung verdünnte Thrombinzeit/Escarin Clotting Time) approved 10/2015 Ergebnisse: - Normalisierung Thrombinzeit/ECT: 100% - Thrombembolische Komplikationen: 6.3% - Mortalität: 18.8% (3500 USD) Pollack et al NEJM 2015 and 2017 14
- Retrospektive Fallsammlung - 19 Patienten mit ischämischem Hirnschlag unter Dabigatran: Idarucizmab à Intravenöse Thrombolyse; keine Blutung - 12 Patienten mit intracerebraler Blutung unter Dabigatran: Idarucizumab à 2/12 mit Hämatomexpansion à Antidot + IVT = neues Therapiekonzept? à Antidot bei ICH = effektive Prävention der Hämatomexpansion? Kermer et al Int J Stroke 2017 15
Studiendesign: - Einarmig (keine Vergleichsgruppe, offen, alle Verum) - Major bleeding (lebensbedrohlich, kritische Lokalisation z.b. intracraniell) unter Rivaroxaban oder Apixaban - Primäres Outcome: pharmakologisch (Normalisierung Rivaroxaban/Apixaban-Plasmaspiegel) Ergebnisse: - Senkung Plasmaspiegel >90% in wenigen Minuten - Thrombembolische Komplikationen: 18% - Mortalität: 15% - 20/67 Patienten post-hoc ausgeschlossen weil Plasmalevel <75ng/ml Connolly et al NEJM 2016 16
89% 93% 20/67 Patienten post-hoc ausgesclossen da Plasmalevel <75ng/ml 17
Diskussion Antidots Pro: - Spezifische Revertierung von Xa- bzw. II-Hemmern - Schneller und vollständiger Effekt Kontra: - Keine Vergleichsgruppen - Kleine Stichprobengrösse (500 bzw. 67 Patienten) - Beurteilung klinischer Outcomes nicht möglich - Andexanet: kurze Wirksamkeit (4h) - Trotz Behandlung: hohe Mortalität (18.8% bzw. 15%) und erhöhte Rate an thrombembolischen Events (6.3% bzw. 18%) - 1/3 der Patienten qualifizieren nicht für effektive Revertierung wegen zu niedriger Plasmaspiegel à Weitere Studien zum klinischen Nutzen benötigt (verbessert Outcome?) à Wen muss man behandeln (Plasmalevel?) 18
One size fits all oder individualisierte Behandlung? ANTIDOTE? No IVT? 19
NOAC Plasmalevel: adaptierte Therapie? NOACISP collaboration (>20 internationale Stroke Center): - 241 Patienten mit stroke unter Rivaroxaban (190 ischämischer Hirnschlag, 51 intracerebrale Blutung) - Rivaroxaban Plasmalevel gemessen bei Aufnahme) Ergebnisse: - 2/3 aller Patienten (ischämisch Stroke und ICH!) haben tiefe Plasmaspiegel - Ischämischer Stroke: 57% der Patienten <100ng/ml (Thrombolyse möglich!) - Intracerebrale Blutung: 65% der Patienten mit >75ng/ml (qualifiziert für reversal agent) Seiffge & Engelter, submitted Clinicaltrials.gov: NCT02353585 20
TICH-NOAC Design: Randomisierte, kontrollierte multizentrische Studie Endpunkt: Hämatomexpansion und klinisches Outcome Tranexamsäure vs. Placebo Add-on treatment, Antidotes/reversal agents erlaubt, wenn zugelassen und indiziert Clinicaltrials.gov: NCT02866838
Fazit Ischämischer Hirnschlag und intracerebrale Blutung unter NOAC werden immer häufiger, je mehr NOACs verschrieben werden Ischämischer Hirnschlag unter NOAC: Thrombolyse im Einzelfall möglich Intracerebrale Blutung unter NOAC: Behandlung unklar (TICH-NOAC trial) Antidots : pharmakologisch interessant und hochwirksam klinischer Nutzen ungewiss Individuelle Behandlung gesteuert durch NOAC Plasmalevel? 22
Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit! 23 David.seiffge@usb.ch