Neue Arzneimittel 2009

Transkript

1 Neue Arzneimittel 2009

2 Neue Arzneimittel 2009 Rosuvastatin (Crestor ) Laropiprant (Tredaptive ) Tolvaptan (Samsca ) Liraglutid (Victoza ) Saxagliptin (Onglyza Histrelinacetat (Vantas 50 mg Implantat ) Degarelix (Firmagon ) Agomelatin (Valdoxan ) Sapropterin (Sapropterin ) Prasugrel (Efient ) Ranolazin (Ranexa ) Rivaroxaban (Xarelto ) Dabigatran (Pradaxa ) Thalidomid (Thalidomide Celgene ) Azacitidin (Vidaza ) Catumaxomab (Removab ) Gefitinib (Iressa ) Plerixafor (Mozobil ) Tocilizumab (RoActemra ) Ustekinumab (Stelara ) Dapoxetin (Priligy ) Micafungin (Mycamine ) Lacosamid (Vimpat ) Lipidsenker und adjuvante Arzneistoffe Endokrinpharmakologie KHK Tumorerkrankungen antientzündliche Prinzipien andere

3 Lipidsenker und adjuvante Arzneistoffe

4 Rosuvastatin (Crestor ) HMG-CoA-Reduktasehemmer zur Behandlung der Hypercholesterinämie Einführung schon seit 2002 in anderen europäischen Ländern

5 Rosuvastatin Indikation LDL-Senkung Wirkungsmechanismus: kompetitive Inhibition der HMG-CoA Reduktase Pharmakokinetik Absolute BV: etwa 20% Mahlzeiten: Cmax 20%, AUC Metabolismus:gering über Cyp P450 2C9 Elimination t½: 19 h

6 Rosuvastatin (Crestor ) HMG-CoA-Reduktasehemmer zur Behandlung der Hypercholesterinämie Einführung schon seit 2002 in anderen europäischen Ländern mögliche Vorteile: hoch potentes Statin nur zu 10% hepatische Elimination geringe Interaktionen über Cyp450 einmal tägliche Einnahme, unabhängig von der Tageszeit Kontraindikation: Schwangerschaft und Stillzeit Lebererkrankungen Schwere Nierenfunktionsstörung Myopathie Ciclosporin-Therapie

7 Laropiprant (Tredaptive ) Prostaglandinrezeptor-Antagonist zur Kombination mit Nicotinsäure Laropripant wird eingesetzt, um das Flush-Syndrom zu verhindern, das als Begleiterscheinung bei der Therapie von Fettstoffwechselstörungen mit Nicotinsäure auftritt. Tredaptive : Kombination von Nicotinsäure mit dem neuen Wirkstoff Laropiprant ist zur Behandlung von Fettstoffwechselstörungen indiziert, insbesondere bei Patienten mit kombinierter Dyslipidämie (erhöhtes LDL, erhöhte Triglyceride sowie niedrige HDL-Werte), sowie bei Patienten mit primärer Hypercholesterinämie (heterozygoter familiärer und nicht familiärer).

8 Laropiprant (Tredaptive ) Wirkungsmechanismus potenter und selektiver Antagonist am Prostaglandinrezeptor vom Typ D1 und Resorption: Laropiprant wird nach oraler Gabe rasch resorbiert. Seine mittlere absolute Bioverfügbarkeit beträgt nach einer 40-mg-Dosis rund 71%, wenn diese in Form von zwei Nicotinsäure/Laropiprant-Tabletten mit retardierter Wirkstofffreisetzung morgens nüchtern eingenommen wurden. Dosierung, Art und Dauer der Anwendung Anfangsdosierung:1000 mg Nicotinsäure/20 mg Laropiprant einmal täglich. Erhaltungsdosis:2000 mg/40 mg Um das Auftreten eines möglichen Flush zu verhindern, sollte der Konsum von Alkohol oder von Heißgetränken zum Zeitpunkt der Arzneimitteleinnahme vermieden werden. Kontraindikationen Signifikante oder unklare Leberfunktionsstörung, akute Magengeschwüre, arterielle Blutungen.

9 Endokrinpharmakologie

10 Tolvaptan (Samsca ) Vasopressin-Rezeptorantagonist zur Behandlung der Hyponatriämie Tolvaptan (Samsca ), neue Stoffklasse der Vaptane. Die Substanz wirkt als selektiver Vasopressin- Rezeptorantagonist (V2) Indikation: Erwachsene mit Hyponatriämie indiziert, die als sekundäre Folge bei einer inadäquaten (erhöhten) Sekretion des antidiuretischen Hormons (SIADH) auftritt.

11 Der Inkretin-Effekt ist reduziert beim Typ 2 Diabetes Insulin-Antwort nach Glukosebelastung Gesunde Probanden (N=8) Patienten mit Typ 2 Diabetes (N=14) 80 Normaler Inkretin Effekt 80 Reduzierter Inkretin Effekt IR Insulin, mu/l IR Insulin, mu/l Zeit, min Zeit, min Oral Glukose (50g IV Glukose (variabel) Adapted with permission from Nauck M et al. Diabetologia 1986;29: Copyright 1986 Springer-Verlag.

12 Wirkorte von GLP-1 Herz Gehirn Neuroprotektion Appetit Magenentleerung Magen Kardiopprotektion Kardialer Output Glukose.-Produktion Leber GI TraktProblem: sehr kurze Halbwertszeit Insulin- Sensitivität Insulin-Sekretion Glukagon-Sekretion Pankreas Insulin-Biosynthese β-zell-proliferation β-zell-apoptose Muskel Adaptiert nach: Drucker DJ. Cell Metab. 2006;3:

13 GLP-1-Mimetika und DPP-4 Inhibitoren erhöhen den Inkretinspiegel GLP-1Mimetika Glukose Aufnahme Insulin Nahrungsaufnahme Pankreas GI-Trakt β-zellen α-zellen GLP-1 & GIP DPP-4 Inhibitoren Normoglykämie Glukagon Abbau durch DPP-4 Adaptiert nach: Drucker DJ. Cell Metab. 2006;3: Hepatische Glukose Produktion

14 Liraglutid (Victoza) GLP-1-Analogon zur Behandlung des Typ 2 Diabetes Indikation: Inkretin-Mimetikum zur Behandlung des Typ-2-Diabetes in Kombination mit Metformin oder Sulfonylharnstoffen. auch als Dreierkombination mit einem Glitazon und Metformin oder einem Sulfonylharnstoff Wirkdauer 24 Stunden und Senkung des postpranialen und des Nüchternblutzucker. reduziert das Körpergewicht und die Körperfettmasse

15 Liraglutid, ein humanes GLP-1 Analogon zur einmal täglichen Gabe 7 9 His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Lys Glu Humanes GLP-1 Enzymatischer Abbau durch DPP-4 Ala Ala Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys 36 Asp Val Ser Gln Gly Glu Leu Tyr Ser T ½ =1,5 2,1 min Gly Arg Gly C-16 Fettsäure (Palmitoyls.) Liraglutid 7 9 His Ala Glu Gly Thr Phe Thr SerAsp Val Glu Ser Lys Ala Ala Gln Gly Glu Leu Tyr Ser Glu 36 Phe Ile Ala Trp Leu Val Arg Gly Arg Gly 97% Homologie zu humanem GLP-1; verbesserte PK: Albuminbindung durch Acylierung; Heptamerbildung Langsame Absorption aus der Subcutis Resistent gegenüber dem Abbau durch DPP-4 Lange Plasma-HWZ (T ½ =13 h) Knudsen et al. J Med Chem 2000;43:1664 9; Degn et al. Diabetes 2004;53:

16 Liraglutid (Victoza) Wirkungsmechanismus gentechnisch hergestelltes GLP-1-Analogon mit einer Sequenzhomologie von 97% zum humanen GLP-1 bindet an den GLP-1-Rezeptor wird nicht durch DPP-4 abgebaut Dosierung 1x täglich, subkutan Injektion, unabhängig von den Mahlzeiten, in Abdomen, Oberschenkel oder Oberarm Nebenwirkungen besonders zu Beginn der Behandlung: Übelkeit und Durchfall, Erbrechen, Verstopfung, abdominale Schmerzen und Dyspepsie. Kopfschmerzen und Nasopharyngitis waren ebenfalls häufig.

17 Liraglutid: größere Homologie zum humanen GLP-1, weniger Antikörperbildung Humanes GLP-1 Prozentsatz der Patienten mit erhöhten Antikörpern % Aminosäuren- Homologie zu humanem GLP-1 53% Aminosäuren- Homologie zu humanem GLP-1 Liraglutid Exenatid ,6% 0 Liraglutid 1 43% Exenatid + Metformin 2 Es gab infolge der Liraglutidantikörper keine Abschwächung der Wirkung Studiendauer: Liraglutid: 26 Wochen; Exenatid: 30 Wochen. 1 LEAD1,2,3,4,5 Metaanalyse der Antikörperbildung; Data on file; 2 DeFronzo et al. Diabetes Care 2005;28:1092

18 Liraglutid (Victoza) Wirkungsmechanismus gentechnisch hergestelltes GLP-1-Analogon mit einer Sequenzhomologie von 97% zum humanen GLP-1 bindet an den GLP-1-Rezeptor wird nicht durch DPP-4 abgebaut Dosierung 1x täglich, subkutan Injektion, unabhängig von den Mahlzeiten, in Abdomen, Oberschenkel oder Oberarm Nebenwirkungen besonders zu Beginn der Behandlung: Übelkeit und Durchfall, Erbrechen, Verstopfung, abdominale Schmerzen und Dyspepsie. Kopfschmerzen und Nasopharyngitis waren ebenfalls häufig. Vorteile: weniger antigen als Exenatide längere Halbwertzeit (1mal täglich) bessere Verträglichkeit

19 AMIGO- vs. LEAD-Studien Unerwünschtes Ereignis Übelkeit Inzidenz der Übelkeit (%) Aktive Therapie Vergleichspräpa rat Exenatide AMIGO-Studien (30-Wochen-Daten) 1 44,0 18,0 (Placebo) Liraglutid LEAD-1 (26-Wochen-Daten; 1,2mg) 2 LEAD-2 (26-Wochen-Daten; 0,6mg/1,2mg/1,8mg) 3 LEAD-3 (52-Wochen-Daten; 1,2mg / 1,8mg) 4 10,5 11 / 16 / 19 27,5 / 29,3 1,8 (Placebo) Nicht verfügbar 8,5 (Glimepirid) 1. Byetta Package Insert Amylin Pharmaceuticals Inc. 2. Marre M et al. Diabet Med 2009, DI /j x. 3. Nauck M et al. Diabetes Care 2009; 32: Garber A et al. Lancet 2009; 373:

20 Inkretin-Mimetika im Vergleich Parameter Pharmakologie: GLP-1 / Äquivalent Konzentration: GLP-1 Wirkungen: Exenatide Wirkweise GLP-1 selektiv 1, 50%ige AS- Übereinstimmung auf GLP-1 ~ 5 fache Steigerung Erreichung pharmakologischer Wirkspiegel 3 Nachahmung aller GLP-1 Wirkungen 5-9 Liraglutide Wirkweise GLP-1 selektiv 1, 97%ige AS- Übereinstimmung auf GLP-1 ~ 5 fache Steigerung -Erreichung pharmakologischer Wirkspiegel 4 Nachahmung aller GLP - Wirkungen Insulinsekretion: Wiederherstellung der schnellen Antwort (1. Phase): HbA1c BZ - nüchtern BZ- pp Glukagonsekretion (hep. Glukoseproduktion): Körpergewicht: Appetit: Magenentleerung: Verabreichung: Nebenwirkungen: deutlich stimuliert (GLP-1 selektiv) 11,12 ja 12,14 supprimiert 16 signifikant vermindert 15,17-20 Vermindert 21,22 Verzögert 23,24 2 x s.c. - vor den Mahlzeiten Übelkeit deutlich stimuliert (GLP - 1 selektiv ) ja supprimiert 10 signifikant vermindert Vermindert Verzögert 1 x s.c. - unabhängig von den Mahlzeiten Modifiziert nach Gallwitz B (Hrsg.). GLP-1 als Therapieprinzip bei Typ 2-Diabetes: Inkretin-Mimetika und DPP-4-Inhibitoren, UNI-MED Verlag AG, 2. Auflage 2006, Seite 98.

21 Saxagliptin (Onglyza ) Add-on Kombinationstherapie Onglyza ist bei erwachsenen Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus zur Verbesserung der Blutzuckerkontrolle indiziert: in Kombination mit Metformin, wenn eine Metformin-Monotherapie, zusammen mit einer Diät und Bewegung, den Blutzucker nicht ausreichend kontrolliert. in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff bei Patienten, für die die Anwendung von Metformin ungeeignet erscheint, wenn eine Sulfonylharnstoff-Monotherapie, zusammen mit einer Diät und Bewegung, den Blutzucker nicht ausreichend kontrolliert. in Kombination mit einem Thiazolidindion bei Patienten, für die die Anwendung eines Thiazolidindions geeignet erscheint, wenn eine Thiazolidindion-Monotherapie, zusammen mit einer Diät und Bewegung, den Blutzucker nicht ausreichend kontrolliert Fachinformation zu Onglyza TM (Stand 09/2009)

22 Saxagliptin (Onglyza ) HO N H 2 N O Saxagliptin CN Inhibitor der Dipeptidyl-Peptidase-4 (DPP-4) OH Gute 24 h-wirkung, Metaboliserung hauptsächlich über das Cytochrom P450-System HO H 2 N O N CN Ebenfalls aktiver Metabolit von Saxagliptin Renale und hepatische Ausscheidung (im Verhältnis 3:1) Mögliche Vorteile Hepatische Eliminierung Hohe Affinität zu DPP4 lange Wirkdauer

23 Saxagliptin (Onglyza ) Wirksamkeit und Verträglichkeit Saxagliptin 5 mg zeigt konsistente und statistisch signifikante Absenkungen von HbA 1c NBZ PBZ Saxagliptin 5 mg plus Metformin im Vergleich zu Placebo plus Metformin führt zu einer anhaltenden Reduktion der HbA 1c - Werte (-0,7 %) über 102 Wochen. vorteilhaftes Nutzen-Risiko-Profil (z.b. niedriges Risiko für Hypoglykämien, keine Gewichtszunahme) NBZ: Nüchternblutzuckerspiegel 1. Onglyza 5 mg Filmtabletten Fachinformation Stand Oktober 2009 PBZ: Postprandialer Blutzuckerspiegel

24 Kombinationstherapie: Metformin + DPP-4 Inhibitor Vorteile keine Hypoglykämien Gewichtsneutralität bis -reduktion HBA1 C Senkung ca. 1 1,8 % bei HBA1 C - Ausgangswerten bis 8,5% je höher der HBA1C-Ausgangswert desto bessere Senkung möglich (3%) NW - Profil auf Placeboniveau bei Normal- und Übergewicht einsetzbar

25 Inkretin-Mimetika im Vergleich zu DPP-IV Inhibitoren Parameter Pharmakologie: GLP-1 / Äquivalent Konzentration: - GLP-1 Wirkungen: Insulinsekretion: - Wiederherstellung der schnellen Antwort (1. Phase): HbA1c Glukagonsekretion (hepatische Glukoseproduktion): Körpergewicht: Appetit: Magenentleerung: Verabreichung: Nebenwirkungen: Inkretin-Mimetika Wirkweise GLP-1 selektiv 1 ~ 5 fache Steigerung Erreichung pharmakologischer Wirkspiegel 3 Nachahmung aller GLP-1 Wirkungen 5-9 deutlich stimuliert (GLP-1 selektiv) 11,12 ja 12,14 Senkung um 0,8-2,0% 15 supprimiert 16 signifikant vermindert 15,17-20 Vermindert 21,22 Verzögert 23,24 subkutane Injektion häufig gastrointestinale Nebenwirkungen (v.a. Übelkeit) 27 DPPIV-Inhibitoren Beeinflussung aller DPPIV Substrate (z.b. GLP-2, GIP, NPY, PYY, PACAP) 2 ~ 2 fache Steigerung Wiederherstellung physiologischer Wirkspiegel 4 nur GLP-1 vermittelte Effekte auf Insulin-, Glukagonsekretion, Betazellmasse 10 stimuliert 13 keine Daten Senkung um 0,5-1,0% 15 supprimiert 10 kaum beeinflusst ( Gewichtsneutral ) 15 kaum beeinflusst kaum beeinflusst 25,26 oral (Tabletten) selten 28 Modifiziert nach Gallwitz B (Hrsg.). GLP-1 als Therapieprinzip bei Typ 2-Diabetes: Inkretin-Mimetika und DPP-4-Inhibitoren, UNI-MED Verlag AG, 2. Auflage 2006, Seite 98.

26 Histrelinacetat (Vantas 50 mg Implantat) Histrelinacetat (Vantas 50 mg Implantat) ist ein Analogon von GnRH(Gonadorelin oder Gonadoliberin) Indikation: chemische Kastration, palliative Behandlung von fortgeschrittenem Prostatakarzinom Implantat, subkutan, 12 Monate Wirkung (50 µg Histrelinacetat/dies)

27 Steuerung der Freisetzung von Hypophysenvorderlappenhormonen Thyreoliberin (TLH) Gonadorelin (GnRH) Corticorelin Thyreotropin (TSH) Gonadotropine (FSH, LH) ACTH

28 Degarelix (Firmagon ) neuer Gonadorelin-Antagonist Indikation: fortgeschrittenes hormonabhängiges Prostatakarzinom. Wirkungsmechanismus bindet kompetitiv und reversibel an die hypophysären GnRH- Rezeptoren, was eine schnelle Reduktion der Ausschüttung von Gonadotropinen, luteinisierendem Hormon (LH) und follikelstimulierendem Hormon (FSH) zur Folge hat. Die Anwendung einer einzelnen Dosis von 240 mg Degarelix, gefolgt von einer monatlichen Erhaltungsdosis von 80 mg, bewirkt eine schnelle Verringerung der Konzentrationen von LH, FSH und nachfolgend Testosteron.

29 Sapropterin (Sapropterin) Stoffwechselkrankheiten - Zur Behandlung der Phenylketonurie (gestörter Abbau von Phenylalanin) Wirkungsmechanismus: synthetisches BH4 (Tetrahydrobiopterin), Kofaktor der Phenylalanin-, Tyrosin-, Tryptophan-Hydrolasen Phenylalaninhydrolase Erwachsene und Kinder ab vier Jahre zur Behandlung der Hyperphenylalaninämie Erwachsene und pädiatrische Patienten mit einem Tetrahydrobiopterin- (BH4-) Mangel, die nachweislich auf eine solche Therapie ansprechen

30 häufigste angeborene Stoffwechselerkrankung Insidenz: 1:8000 Phenylalaninstoffwechsel

31 Antiinflammatorische Prinzipien

32 Tocilizumab (RoActemra ) monoklonaler Antikörper gegen Interleukin 6 Rezeptoren (löslich und membrangebunden rheumatoide Arthritis in Kombination mit Methotrexat nach Versagen von DMARD oder Hemmstoffen des Tumornekrosefaktors (TNF). Monotherapie, bei Methotrexat-Unverträglichkeit

33 Ustekinumab (Stelara ) humaner monoklonaler Antikörper gegen Interleukin 12 und 23, zwei für die Pathogenese der Psoriasis zentrale Signalstoffe, (p40 Untereinheit). Plaque-Psoriasis wenn andere systemische Therapien einschließlich Ciclosporin, Methotrexat und PUVA nicht angesprochen haben, diese nicht vertragen oder bei denen dafür eine Kontraindikation vorliegt. Topisch Glukokortikoide Phototherapie Psoralen + UVA UVB Systemisch Biologika Ciclosporin Methothrexat Retinoide

34 Tumorerkrankungen

35 Thalidomid (Thalidomide Celgene) Immunmodulator zur Behandlung des Multiplen Myeloms Thalidomid (Thalidomide Celgene) ist in Kombination mit Melphalan und Prednison für die Erstlinienbehandlung von Patienten mit unbehandeltem Multiplem Myelom ab einem Alter von über 65 Jahren oder von Patienten, für die eine hochdosierte Chemotherapie nicht infrage kommt, zugelassen. Wegen der Gefahr schwerer Missbildungen muss der Wirkstoff über das Thalidomide- Celgene-Schwangerschafts-Präventions-Programm verschrieben und abgegeben werden.

36 Plerixafor (Mozobil ) CXCR4-Rezeptorantagonist (Blockade der Wirkung von CXCL12 oder SDF-1) Mobilisierung von Stammzellen Plerixafor (Mozobil ) soll in Kombination mit G- CSF die Mobilisierung von hämatopoetischen Stammzellen in das periphere Blut verbessern, damit diese entnommen und anschließend autolog transplantiert werden können, wenn Patienten mit Lymphomen und multiplem Myelom nicht ausreichend Stammzellen mobilisieren können.

37 Azacitidin (Vidaza ) Zytostatikum zur Behandlung von Leukämien neues Nukleosidanalogon (Cytidin) zur chemotherapeutischen Behandlung von Patienten mit bösartigen Erkrankungen des blutbildenden Systems, die für eine Transplantation hämatopoetischer Stammzellen nicht geeignet sind. myelodysplastisches Syndrom (MDS) mit inter-mediärem Risiko 2 oder hohem Risiko nach International Prognostic Scoring System (IPSS) chronische myelomonozytäre Leukämie (CMML) mit 10 bis 29% Knochenmarkblasten ohne myeloproliferative Störung akute myeloische Leukämie (AML) mit 20 bis 30% Blasten und Mehrlinien-Dysplasie.

38 Azacitidin (Vidaza ) Anfangsdosis 75 mg/m² Körperoberfläche sc. eine Woche lang täglich; darauf folgt eine dreiwöchige behandlungsfreie Phase (28- tägiger Behandlungszyklus). Die Behandlung dauert mindestens sechs Zyklen und sollte darüber hinaus so lange fortgesetzt werden, wie der Patient davon profitiert, oder bis eine Progression der Erkrankung eintritt. Kontraindikationen: Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder sonstigen Bestandteile, fortgeschrittene maligne Lebertumore, Stillzeit Unerwünschte Wirkungen: Pneumonie, Nasopharyngitis; febrile Neutropenie, Neutropenie, Leukopenie, Thrombozytopenie, Anämie; Anorexie; Schwindel, Kopfschmerzen; Dyspnoe; Diarrhö, Erbrechen,Obstipation, Übelkeit, abdominelle Schmerzen; Petechien, Pruritus, Ausschlag, Ekchymosen; Arthralgie; Fatigue, Pyrexie, Brustschmerzen, Reaktion/Erythem/Schmerzen an der Injektionsstelle. Wechselwirkungen: Die Metabolisierung scheint nicht durch Cytochrom-P450-Isoenzyme, UDP-Glucuronosyltransferasen, Sul-fotransferasen und Glutathiontransferasen vermittelt zu werden

39 Azacitidin (Vidaza ) Wirkungsmechanismus: Azacitidin ist ein Stickstoff-Analogon des Nukleosids Cytidin neben zytostatischen Wirkung auch eine schwache antibiotische Aktivität. Multipler Mechanismen der antineoplastischen Wirkungen Einbau in RNA und DANN führt zur Inaktivierung von DNA- Methyltransferasen und damit zu einer Hypomethylierung der DNA. Diese DNA-Hypomethylierung könnte in Krebszellen zur Re-Expression der Gene und zur Wiederherstellung krebsunterdrückender Funktionen führen. Resorption: wird rasch resorbiert. Bioverfügbarkeit nach sc Anwendung etwa 89%. Metabolismus: durch spontane Hydrolyse sowie durch eine Cytidindeaminase-vermittelte Deaminierung Ausscheidung: renal

40 Catumaxomab (Removab) trifunktionaler Antikörper gegen Zelladhäsionsmolekül (epitheliales Zelladhäsionsmolekül, EpCAM) und CD3 Behandlung von malignem Aszites intraperitonealen Behandlung eines malignen Aszites bei Patienten mit EpCAM-positiven Karzinomen (Ovarial-, Pankreas-, Magencarzinome) indiziert, für die keine Standardtherapie zur Verfügung steht oder bei denen diese nicht mehr anwendbar ist.

41 Catumaxomab (Removab) Wirkungsmechanismus Catumaxomab ist ein trifunktionaler, monoklonaler Ratte-Maus-Hybridantikörper (IgG2), der spezifisch gegen das epitheliale Zelladhäsionsmolekül (EpCAM) und das CD3-Antigen gerichtet ist. Dosierung, Art und Dauer der Anwendung Das Dosierungsschema umfasst vier intraperitoneale Infusionen: 10 Mikrogramm an Tag 0, 20 Mikrogramm an Tag 3 50 Mikrogramm an Tag Mikrogramm an Tag 10. Unerwünschte Wirkungen Sehr häufig: Lymphopenie; Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö; Fieber, Müdigkeit, Schüttelfrost, Schmerzen. Häufig: Leukozytose, Anämie, Neutrophilie, Thrombozyth-ämie; Tachykardie; Vertigo; Ileus, Subileus, Obstipation, Dyspepsie, Bauchaufblähung, Flatulenz, Magenerkrankung, gastroösophageale Refluxkrankheit, Stomatitis; Asthenie, grippeähnliches Syndrom, Schmerzen im Brustraum, Ödem, Durst; Hyperbilirubinämie, zytolytische Hepatitis; Infektionen, Erythema induratum, Harnwegsinfekte; Anorexie, Hyponatriämie, Hypokalzämie, Hypokaliämie, Hypoprotein-ämie, Dehydratisierung, Hyperglykämie; Arthralgie, Rückenschmerzen, Myalgie; Kopfschmerzen, Benommenheit; Angst, Schlaflosigkeit; Oligurie, Leukozyturie, Proteinurie, Hämaturie; Dyspnoe, Pleuraeffusion; Exanthem, allergische Dermatitis, Hautreaktionen, Erythem, Hautausschlag, Hyperhidrose, Pruritus, Urtikaria; Hypotonie, Hypertonie, Hautröte, Hitzewallungen. Wechselwirkungen Wechselwirkungsstudien wurden nicht durchgeführt.

42 Gefitinib (Iressa ) Zytostatikum Zur Behandlung des Lungenkarzinoms niedermolekularer selektiver Inhibitor der Tyrosinkinase des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors zur Erstlinientherapie von Erwachsenen Patienten zugelassen, die an der lokal fortgeschrittenen oder metastasierenden Form des nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms leiden

43 Gefitinib (Iressa ) Absorption: Nach oraler Gabe wird Gefitinib langsam absorbiert, maximale Plasmakonzen-trationen treten drei bis sieben Stunden nach der Anwendung auf. Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit bei Krebspatienten beträgt 59% und wird durch Nahrungsaufnahme nicht wesentlich beeinflusst. Metabolismus: Gefitinib wird extensiv metabolisiert, am oxidativen Metabolismus sind vor allem die P450- Isoenzyme 3A4 und 2D6 beteiligt. Ausscheidung: Metaboliten über die Fäzes

44 KHK

45 Prasugrel (Efient ) Thrombozytenaggregationshemmer zur Prävention atherothrombotischer Ereignisse ADP-Rezeptor (P2Y12)antagonist, irreversibel Kombination mit ASS Prävention atherothrombotischer Ereignisse bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom eingesetzt, die sich einer perkutanen Koronarintervention unterziehen müssen. Vorteile?: stärkere Wirksamkeit, vollständige Aktivierung Nachteile?: häufigere Blutungskomplikationen

46 Rivaroxaban oraler, direkter Faktor Xa-Hemmer Orale Verabreichung mit hoher Bioverfügbarkeit Direkter Wirkmechanismus: kein Kofaktor notwendig Hochselektiv Antithrombotische Wirkung in venösen und arteriellen Modellen BAY O O N N O H N S Cl O O Kubitza et al., Eur J Clin Pharmacol 2005; Eriksson et al., J Thromb Haemost 2006; Roehrig et al. J.Med.Chem. 2005, 48, Turpie et al., J Thromb Haemost 2005; Kubitza et al., ISTH 2005; Kubitza et al., ASH 2005

47 RIVAROXABAN Coagulation Cascade XI XIa TF (Tissue Factor) IX Intrinsic Pathway IXa VIIa + TF VIIIa X Xa VII Extrinsic Pathway Rivaroxaban is a potent and selective oral direct factor Xa inhibitor which blocks initiation of the final common coagulation pathway II Va IIa (Thrombin) Fibrinogen Fibrin

48 Rivaroxaban Anwendungsgebiete Zur Prophylaxe venöser Thromboembolien (VTE) bei erwachsenen Patienten nach elektivenhüft- oder Kniegelenksersatzoperationen. 10mg Rivaroxaban,einmal täglich eingenommen. Die erstegabe sollte 6 bis 10 Stunden nach der Operation erfolgen, nachdem die Hämostase eingesetzt hat. Die Dauer der Behandlung hängt vom individuellen venösen thromboembolischen Risiko des Patienten ab, das durch die Art der orthopädischen Operation bestimmt wird. Bei Patienten nach einer größeren Hüftoperation wird eine Behandlungsdauer von 5 Wochen empfohlen. Bei Patienten nach einer größeren Knieoperation wird eine Behandlungsdauer von 2 Wochen empfohlen. Wenn eine Dosis vergessen wurde, sollte der Patient Xarelto sofort einnehmen und dann am nächsten Tag mit der einmal täglichen Einnahme wie zuvor fortfahren. Xarelto kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

49 Ranolazin, Ranexa Wirkungsmechanismus: Hemmung des Natrium-Einstroms Reduktion der Calcium-Überladung Reduktion der Wandspannung Indikation stabile Angina pectoris als Zusatzmedikation: wenn Betablocker und/oder Calciumantagonisten nicht ausreichend wirksam oder wenn Patienten diese Medikation nicht vertragen. Interaktion Substrat und Hemmstoff von Cytochrom P450 und p-glykoproteintransprotern

50 Na + /K + ATPase Na + /Ca ++ Austauscher Na + Na + Na + -Kanäle AC β-adrenorezeptor K + Ca ++ SR Na + camp PKA L-Typ Ca ++ Kanäle Ca ++ ATPase Ca ++ Ca ++ Kopplungs-Calcium Ca ++ Ryanodin-Ca ++ Kanal

51 Ranolazin (Ranexa ) Wirkungsmechanismus noch weitgehend unbekannt. Wahrscheinlich blockiert Ranolazin den Natriumionen-Einstrom in ischämische Herzmuskelzellen. Diese verbessert wahrscheinlich die myokardiale Relaxation und vermindert dadurch die diastolische linksventrikuläre Steifigkeit. Außerdem wirkt Ranolazin als sogenannter pfox-hemmer, d. h. als partieller Hemmstoff der Fettsäuren-Oxidation, Auf diese Weise erhält der Herzmuskel für seine Arbeit die erforderliche Energie bei einem möglichst geringen Sauerstoffverbrauch. Bioverfügbarkeit 30 bis 50% Dosierung Retardtabletten 375, 500 und 750 mg. Anfangsdosis beträgt 375 mg 2x täglich Elimination: Ranolazin wird zum größten Teil metabolisiert, primär durch CYP3A4, aber auch durch CYP2D6.

52 andere

53 Agomelatin (Valdoxan ) Melatoninagonist zur Behandlung der Depression zur Behandlung von Episoden einer Major Depression zugelassen ist. Agonist an Melatonin (MT1- und MT2-)- sowie als Antagonist an 5-HT(Serotonin)2C/2B- Rezeptoren, ist im Vergleich zu dem endogenen Neurohormon Melatonin metabolisch stabiler. wirkt antidepressiv, verkürzt die Einschlafzeit und verbessert die Schlafqualität sowie den zirkadianen Rhythmus, der bei Depressionen oft gestört ist. Melatonin

54 Agomelatin (Valdoxan ) Resorption und Bioverfügbarkeit: Resorption schnell und gut ( 80%) absolute Bioverfügbarkeit beträgt 55% (variirt sehr stark) bei Frauen höher als bei Männern, wird durch die Einnahme oraler Kontrazeptiva erhöht und durch Rauchen verringert. Die maximale Plasmakonzentration wird nach 1-2h erreicht Plasmaproteinbindung liegt bei 95% Biotransformation: Nach oraler Einnahme hauptsächlich durch CYP1A2 metabolisiert. Exkretion: Die mittlere Plasma-HWZ 1-2 h. Ausscheidung zu 80% über den Urin

55 Agomelatin (Valdoxan ) 1 x tägliche Dosis von 25 mg abends vor dem Zubettgehen Häufige unerwünschte Wirkungen: Angst, Kopfschmerzen, Schwindel, Schläfrigkeit, Müdigkeit, Schlaflosigkeit und Migräne. Typische Nebenwirkungen anderer Antidepressiva, wie Libidoverlust, Erektionsstörungen und Gewichtszunahme, waren unter Agomelatin-Therapie seltener als unter einer Behandlung mit Vergleichssubstanzen. Auch kam es nicht zu Tagesmüdigkeit. kein Missbrauchs-potenzial, und nach abruptem Absetzen traten seltener Absetz-erscheinungen

56 Dapoxetin (Priligy ) Serotonin-Wiederaufnahmehemmer als erstes Arzneimittel für die Behandlung der Ejaculatio praecox Resorption: nach 1-2 h Bioverfügbarkeit: 42% (zwischen15 bis 76%). mit oder ohne Nahrung Biotransformation: hauptsächlich durch CYP2D6, CYP3A4 und die Flavinabhängige Monooxygenase Exkretion: renal HWZ: 19 h nach oraler Gabe. Dosierung: einmal 30 mg nach Bedarf 1-3 h vor der sexuellen Aktivität

57 Dapoxetin (Priligy ) Kontraindikationen Kardiale Vorerkrankungen wie Herzinsuffizienz; Leitungsanomalien; ischämische Herzerkrankung, Herzklappen-erkrankung. Gleichzeitige Behandlung mit MAO-Hemmern, Thioridazin, SSRI, SNRI, trizyklischen Antidepressiva oder anderen Arzneimitteln mit serotonerger Wirkung, starken CYP3A4-Hemmern. Unerwünschte Wirkungen Übelkeit, Schwindel und verstärktem Schwitzen und Schweißausbrüchen, Synkopen Wechselwirkungen SSRI und MAO-Hemmer können synergistisch wirken, den Blutdruck erhöhen und erregtes Verhalten oder ein malignes neuroleptisches Syndrom hervorrufen. Gleichzeitige Einnahme von Alkohol und Dapoxetin erhöht die Wahrscheinlichkeit oder Schwere von Nebenwirkungen und kann außerdem die neurokardiogenen Nebenwirkungen wie Synkopen verstärken

58 Micafungin (Mycamine ) Antimykotikum zur Behandlung von Candida-Infektionen Das Echinocandin wird intravenös zur Prophylaxe und Therapie schwerer Candida-Infektionen eingesetzt. Da Micafungin Lebertumore auslösen kann, sollte es nur angewendet werden, wenn andere Antimykotika nicht geeignet sind. Micafungin ist indiziert bei Erwachsenen, Kindern (einschließlich Neugeborenen), Jugendlichen ab 16 Jahren und älteren Patienten zur intravenösen Behandlung einer invasiven Candidose und zur Prophylaxe von Candida-Infektionen bei Patienten, die sich einer allogenen, hämatopoetischen Stammzelltransplantation unterziehen oder wenn eine Neutropenie (absolute Neutrophilenzahl unter 500/µl) von mindestens zehn oder mehr Tagen zu erwarten ist. Zur Behandlung einer ösophagealen Candidose sollte es nur bei Jugendlichen über 16 Jahren und Erwachsenen eingesetzt werden.

59 Lacosamid (Vimpat ) Indikation: Zusatzbehandlung fokaler Anfälle ab 16 Jahre

60 Klassifikation der Epilepsie Fokale (partielle) Anfälle Generalisierte Anfälle einfache fokale Anfälle (ohne Bewusstseinsstörungen) 4% Absencen (Bewusstsein kurzfristig aufgehoben) 1% mit motorischen Symptomen (Jackson-Anfälle) mit sensorischen oder somatomotorischen Symptomen Absence-Epilepsie im Kindesalter (Pyknolepsie) Absencen im Jugend- und Erwachsenenalter komplexe fokale Anfälle (psychomotorische Anfälle) 16% myoklonische Anfälle (kurzfristiger Bewusstseinsausfall) 1% sekundär generalisierte fokale Anfälle 36% Häufigkeit in der Bevölkerung: ca. 1% (einmalige Krampfanfälle: 5%) atonische Anfälle (kurzfristiger Bewusstseinsausfall) generalisierte tonischklonische Anfälle (Grand-mal) 1% 33%

61 Ansatzpunkte der Antiepileptika Natriumkanal (Förderung der Inaktivierung) Carbamazepin Oxcarbazepin Valproinsäure Phenytoin Lamotrigin Topiramat GABA (Agonisten) Valproinsäure Clonazepam Vigabatrin Tiagabin Phenobarbital Gabapentin Topiramat NMDA (Antagonisten) Felbamat Topiramat T-Typ Ca 2+ -Kanal (Antagonisten) Ethosuximid Klassische Antiepileptika: engere therapeut. Breite, UAW / Interaktionen höher Neuere Antiepileptika: größere therapeut. Breite, weniger UAW

62 Wirkungen von Antiepileptika an Na + -Kanälen und am GABA A -Rezeptor Konvulsiva: Hemmen die Freisetzung von GABA oder wirken hemmend am GABA A -Rezeptor. + SSA: Succinatsemialdehyd Glu: Glutamat Quelle: Aktories, Urban & Fischer, Lacosamid

63 Lacosamid (Vimpat ) Indikation: Zusatzbehandlung fokaler Anfälle ab 16 Jahre Wirkungsmechanismus: selektive Inaktivierung von Spannungs-abhängigen Natriumkanälen Interaktion mit dem Collapsing response mediator protein 2 mögliche Vorteile: geringe Nebenwirkungen, keine Interaktionen über CyP450 Kontraindikation: AV-Block 2. und 3. Grades Schwangerschaft und Stillzeit