Helicobacter-pylori-Infektion

Transkript

1 Lernen + Punkten AMT Zertifizierte Fortbildung Neue Empfehlungen zur Diagnostik und Therapie Stephan Miehlke, Hamburg Die gilt weltweit als eine der häufigsten Infektionen des Menschen. Die Infektion führt obligat zu einer chronisch-aktiven Typ-B-Gastritis, in deren Folge relevante Erkrankungen wie die gastroduodenale Ulkuskrankheit oder Malignome des Magens entstehen können. Für die Diagnostik der H.-pylori-Infektion stehen nichtinvasive und invasive Verfahren zur Verfügung. Aufgrund weltweit zunehmender Antibiotikaresistenzen werden zur effektiven Behandlung der H.-pylori-Infektion vermehrt Vierfachtherapien eingesetzt. Neue Empfehlungen zur Diagnostik und Therapie der H.-pylori-Infektion wurden 2016 in den aktualisierten deutschen und europäischen Leitlinien formuliert. Arzneimitteltherapie 2018;36:2 6. Paradigmenwechsel im Management der H.-pylori-Infektion Sowohl die aktualisierte S2k-Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Verdauungs- und Stoffwechselerkrankungen (DGVS) als auch die aktualisierten Empfehlungen der European Helicobacter pylori Study Group (EHMSG) wurden 2016 publiziert [5, 13]. Beide tragen einer wesentlichen Änderung des therapeutischen Managements der H.-pylori- Infektion Rechnung, die durch eine signifikante Zunahme von Antibiotikaresistenzen, insbesondere der Clarithromycin-Resistenz, notwendig geworden ist. Dieser Paradigmenwechsel in der H.-pylori-Therapie hat sich inzwischen auch in den aktuellen nordamerikanischen Leitlinien vollzogen [1, 3]. Die H.-pylori-Infektion führt obligat zu einer in der Regel lebenslang bestehenden chronisch-aktiven Gastritis, die wiederum einen relevanten Risikofaktor für die gastroduodenale Ulkuskrankheit, Malignome des Magens (Adenokarzinom, MALT-Lymphom) und dyspeptische Oberbauchbeschwerden darstellt. Aus diesen Gründen wurde im Maastricht V Consensus Report formuliert, dass die H.- pylori-gastritis per se als Infektionskrankheit betrachtet werden sollte, unabhängig davon, ob zum Diagnosezeitpunkt Symptome oder eine Folgeerkrankung vorliegen [13]. Die sich daraus ableitenden Indikationen zur Therapie wurden entsprechend überarbeitet und erweitert. Die Ausführungen dieses Beitrags stützen sich im Wesentlichen auf die Empfehlungen der deutschen und europäischen Leitlinien. Epidemiologie Mehr als die Hälfte der Weltbevölkerung ist mit H. pylori infiziert, allerdings unterliegt die Prävalenz der Infektion starken geographischen Schwankungen. In Deutschland beträgt die H.-pylori-Prävalenz etwa 35 %, was rund 28,5 Millionen Menschen entspricht. In Ländern Süd- und Osteuropas, Zentralasiens, Asiens, Afrikas sowie Mittelund Südamerikas sind Prävalenzen zwischen 40 % und 88 % beschrieben [7]. Entsprechend besteht auch bei Immigranten in Deutschland eine höhere Durchseuchung. H. pylori überträgt sich von Mensch zu Mensch. Meistens erfolgt die Infektion im Kindesalter [11]. Die Zunahme der H.-pylori-Prävalenz mit dem Alter ist in erster Linie Folge eines sogenannten Kohortenphänomens (höhere Durchseuchungsraten bei ungünstigen hygienischen und sozioökonomischen Lebensbedingungen im Kindesalter). Eine Rezidivinfektion nach erfolgreicher Eradikationstherapie ist bei Erwachsenen sehr selten (< 1 % pro Jahr). Primärdiagnostik Nach den Empfehlungen der neuen DGVS-Leitlinie sollen nur Verfahren angewendet werden, die eine aktuelle Infektion nachweisen [5]. Solche sind die Histologie und der Urease-Schnelltest (invasive Verfahren) oder der 13 C- Harnstoff-Atemtest und der Stuhlantigentest (nichtinvasive Prof. Dr. med. Stephan Miehlke, Magen-Darm-Zentrum, Facharztzentrum Eppendorf, Eppendorfer Landstraße 42, Hamburg, prof.miehlke@mdz-hamburg.de 2 AMT 36. Jahrgang 1/2 2018

2 Tab. 1. Testverfahren zum Nachweis von Helicobacter pylori Testverfahren Besonderheiten Invasive Histologie (Goldstandard), Urease-Schnelltest Endoskopie erforderlich, Routineverfahren Methoden Kultur, PCR Endoskopie erforderlich, nur für spezielle Fragestellungen Nichtinvasive Methoden 13 C-Harnstoff-Atemtest Verfahren der ersten Wahl für die Eradikationskontrolle, bei Erwachsenen nur für die Eradikationskontrolle erstattungsfähig Stuhlantigentest Alternatives Verfahren für die Eradikationskontrolle, bei Erwachsenen nur für die Eradikationskontrolle erstattungsfähig IgG-Antikörper-Nachweis im Serum, Speichel, Urin Für die klinische Diagnostik ungeeignet IgG: Immunglobulin G; PCR: Polymerase-Kettenreaktion Verfahren). Andere Testverfahren sollen nicht angewendet werden (Tab. 1). Die sogenannte Test&Treat-Strategie (d. h. ein alleiniger nichtinvasiver Test und Therapie bei positivem Ergebnis) wird nach der deutschen Leitlinie nicht empfohlen. Das heißt: Für die Primärdiagnostik sollte man bevorzugt die Endoskopie mit Histologie einsetzen. Für eine zuverlässige H.-pylori-Diagnostik ist zu beachten, dass zwei Wochen vor der Testung keine Protonenpumpeninhibitoren (PPI) oder H 2 -Blocker eingenommen werden sollen, da diese häufig zu falsch-negativen Testergebnissen führen. Auch Antibiotika sollten vier Wochen vor einer H.- pylori-diagnostik nicht eingenommen worden sein. Erfolgskontrolle obligat nach jeder Therapie Ein Novum in der deutschen Leitlinie ist, dass nach jeder Eradikationstherapie immer auch eine Erfolgskontrolle durchgeführt werden soll [5]. Dazu empfehlen die deutschen und die europäischen Leitlinien als Methode der ersten Wahl den 13 C-Harnstoff-Atemtest [5, 13]. Eine aktuelle Umfrage unter niedergelassenen Gastroenterologen in Deutschland hat ergeben, dass die Eradikationskontrolle in nur etwa 60 % der Fälle vom Gastroenterologen selbst durchgeführt wird, das heißt, die Verantwortung für die Erfolgskontrolle liegt häufig in der Hand des zuweisenden Arztes [15]. Mit dem 13 C-Harnstoff-Atemtest der zweiten Generation (Diabact ) steht heute ein Test zur Verfügung, der in jeder Arztpraxis ohne technischen Aufwand einfach durchgeführt werden kann. Dieser Test hat in klinischen Studien mit einer Sensitivität von 99 % und Spezifität von 100 % eine außerordentlich hohe Testgüte bewiesen und wurde auch in klinischen Versorgungsstudien mit Erfolg eingesetzt [6, 14, 20]. Diabact ist ein sowohl für die Primärdiagnostik als auch für die Eradikationskontrolle zugelassenes Arzneimittel. In der Eradikationskontrolle ist es erstattungsfähig. Der Test basiert auf der Einnahme einer Tablette und zwei Atemproben im Abstand von zehn Minuten. Die Atemprobenröhrchen werden zur Analyse per Post an ein Labor verschickt. Die Eradikationskontrolle sollte frühestens vier Wochen nach Therapieende erfolgen. Tab. 2. Indikationen zur Helicobacter-pylori-Eradikationstherapie [5] Indikation Soll Sollte Kann Ulcus ventriculi/duodeni MALT-Lymphom des Magens Obere GI-Blutung unter NSAR/ASS Vor Langzeit-NSAR/ASS (bei Ulkusanamnese) Immunthrombopenie Magenkarzinom-Prophylaxe (bei Risikopersonen) Lymphozytäre Gastritis, Morbus Menetrier Nicht-ulzeröse Dyspepsie (Reizmagen) Asymptomatische Infektion Eisenmangelanämie (vollständig abgeklärt) Diffus großzelliges B-Zell- Lymphom ± MALT ASS: Acetylsalicylsäure; GI: gastrointestinal; MALT: Mukosaassoziiertes lymphatisches Gewebe; NSAR: nichtsteroidale Antirheumatika Indikationen zur H.-pylori-Eradikationstherapie Die Indikationen zur H.-pylori-Eradikationstherapie gemäß der aktualisierten DGVS-Leitlinie inklusive der Empfehlungsstärke [5] sind in Tabelle 2 zusammengefasst und werden im Folgenden kurz kommentiert. Ulcus ventriculi/duodeni: Bei jedem Ulcus ventriculi oder duodeni (auch anamnestisch) soll eine H.-pylori-Diagnostik und bei positivem Befund eine Eradikationstherapie erfolgen. Durch die H.-pylori-Eradikation werden Ulkusrezidive verhindert und die Ulkuskrankheit geheilt. Bei einer Ulkusblutung kann zunächst eine intravenöse PPI-Therapie erfolgen und die H.-pylori-Eradikationstherapie nach Wiederaufnahme der oralen Medikation durchgeführt werden. MALT-Lymphom: Bei allen Marginalzonen-B-Zell-Lymphomen des Magens (MALT-Lymphom) ist die H.-pylori- Eradikation die Therapie der ersten Wahl [5, 13]. In den Stadien I und II kann damit in etwa 80 % eine dauerhafte 3 AMT 36. Jahrgang 1/2 2018

3 Remission erreicht werden. Mehr als 95 % der MALT-Lymphome sind H.-pylori-positiv. ASS/NSAR-Dauermedikation: Ist eine ASS/NSAR-Dauermedikation vorgesehen, soll bei Patienten mit Ulkusanamnese eine Untersuchung auf H. pylori und bei positivem Befund eine Eradikationstherapie erfolgen, um das Risiko einer potenziell lebensbedrohlichen Ulkusblutung zu reduzieren. Kommt es unter laufender ASS/NSAR-Medikation zu einer Ulkusblutung, ist bei positivem H.-pylori-Befund ebenfalls eine Eradikationstherapie obligat. Nicht-ulzeröse Dyspepsie: Bei Patienten mit nicht-ulzeröser Dyspepsie (rezidivierende Oberbauchbeschwerden ohne Ulkusnachweis) wird bei Nachweis von H. pylori ebenfalls eine Eradikationstherapie empfohlen, allerdings unterscheiden sich die Empfehlungsgrade in den verschiedenen Leitlinien. Während die europäische und einige andere internationale Leitlinien [1, 3, 13] eine starke Empfehlung aussprechen, findet man in der deutschen Leitlinie nur eine offene ( Kann -) Empfehlung [5]. In der internationalen Kyoto-Konferenz wurde erstmals und sinnvollerweise formuliert, dass eine sichere Differenzierung zwischen einer H.-pylori-assoziierten Dyspepsie (etwa 10 %) und einer funktionellen Dyspepsie (etwa 90 %) nur durch die Untersuchung auf H. pylori mit nachfolgender Eradikation möglich ist [17]. Immerhin profitieren mindestens 10 % der Patienten langfristig von dieser Strategie. Magenkarzinomprophylaxe: Eine H.-pylori-Eradikationstherapie mit der Intention einer Magenkarzinomprophylaxe sollte in Deutschland nur bei Risikopersonen erfolgen [5]. Dies sind erstgradige Verwandte von Magenkarzinom- Abb. 1. Therapiealgorithmus für die H.-pylori-Eradikation [5] AM: Amoxicillin; CLA: Clarithromycin; MET: Metronidazol; PPI: Protonenpumpeninhibitor Patienten, Patienten mit einer Korpus-dominanten Gastritis oder einer ausgedehnten multifokalen Atrophie der Magenschleimhaut. Allerdings konnte bisher nur für Populationen in Ostasien, die typischerweise eine hohe H.- pylori-prävalenz und eine hohe Magenkarzinominzidenz aufweisen, gezeigt werden, dass durch eine H.-pylori-Eradikation das Risiko für ein Magenkarzinom gesenkt werden kann [10]. Aufgrund der relativ niedrigen Magenkarzinominzidenz in Deutschland kann keine generelle Empfehlung für ein populationsbasiertes H.-pylori-Screening ausgesprochen werden [5]. Eisenmangelanämie: Bei Patienten mit einer Eisenmangelanämie, deren vollständige diagnostische Abklärung keinen pathologischen Befund außer einer H.-pylori-Gastritis ergeben hat, wird eine Eradikationstherapie empfohlen. Dass die H.-pylori-Gastritis das Risiko für eine Eisenmangelanämie erhöht und dass sich eine H.-pylori-Eradikation signifikant positiv auf das Serumferritin auswirkt, wurde in einer aktuellen Metaanalyse erneut bestätigt [8]. Zunahme von Antibiotikaresistenzen In den letzten 15 Jahren ist es bei H. pylori zu einer deutlichen Zunahme von Antibiotikaresistenzen gekommen. Sie betrifft vor allem die Schlüsselantibiotika Clarithromycin und Metronidazol, die Bestandteile der Standardtripeltherapien (STT) sind, aber auch Reserveantibiotika wie Fluorchinolone. So hat sich die Resistenzrate gegen Clarithromycin in Deutschland während der letzten zehn Jahre mehr als verdoppelt. Sie beträgt derzeit etwa 12 % [21]. In Ländern Süd-/Osteuropas und Asiens liegen die Raten der Clarithromycin-Resistenzen bereits zwischen 20 % und 50 % [18]. Die Clarithromycin-Resistenz gilt als der entscheidende Risikofaktor für das Versagen der STT. Bereits 2007 ergab eine Metaanalyse, dass die primäre Clarithromycin-Resistenz die Eradikationsrate der STT um 66 % senkte [4]. In einer aktuellen europäischen, randomisierten Multicenterstudie führte die 7-tägige STT insgesamt zu einer ITT(Intention-to-treat- Analyse)-Eradikationsrate von nur noch 50 % und lediglich 8 % bei Patienten mit einer primären Clarithromycin-Resistenz [12]. Im Gegensatz dazu erreichte die Bismut-Quadrupeltherapie eine Eradikationsrate von 85 %. Das liegt deutlich über den in den Leitlinien geforderten 80 %. Neuer Standard: Vierfachtherapien Die Entwicklung der Antibiotikaresistenz und deren negative Auswirkung auf die STT haben in nationalen und internationalen Leitlinien zu wesentlichen Änderungen der Therapieempfehlungen geführt [1, 3, 5, 13]. So wird in der deutschen Leitlinie [5] die Bismut-Quadrupeltherapie als Therapie der ersten Wahl bei Patienten mit Risikofaktoren für eine Clarithromycin-Resistenz (Herkunftsland, frühere Makrolidexposition), als Option für die Erstlinientherapie 4 AMT 36. Jahrgang 1/2 2018

4 Tab. 3. Empfohlene Protokolle für die Helicobacter-pylori-Eradikationstherapie [5] Name Linie Schema Dosierung Dauer Standardtripeltherapie (italienisch) Standardtripeltherapie (französisch) Bismut-haltige Vierfachtherapie ** 1 -Linie PPI * Clarithromycin mg Metronidazol mg 1 -Linie PPI * Clarithromycin 500 mg Amoxicillin 1000 mg 1 -Linie, 2 -Linie nach Standardtripeltheraie, Reservetherapie 14 Tage besser als 7 Tage 14 Tage besser als 7 Tage PPI 10 Tage Bismut-Kalium-Salz 140 mg Tetracyclin 125 mg Metronidazol 125 mg Tage Konkomittierende Vierfachtherapie 1 -Linie PPI * Clarithromycin 500 mg Amoxicillin 1000 mg Metronidazol mg Fluorchinolon-Tripeltherapie 2 -Linie PPI * Levofloxacin 500 mg oder Moxifloxacin 400 mg Amoxicillin 1000 mg*** * Omeprazol 20 mg, Pantoprazol 40 mg, Esomeprazol 20 mg, Lansoprazol 30 mg, Rabeprazol 20 mg ** Fixe Kombination (Pylera ) in Kombination mit Omeprazol 20 mg *** bei Penicillin-Unverträglichkeit Rifabutin 150 mg Tage bei Patienten ohne Risikofaktoren und als Zweitlinientherapie nach Versagen einer STT empfohlen (Abb. 1). Mittlerweile liegen zahlreiche randomisierte, kontrollierte Studien und prospektive Real-Life -Studien vor, die die hohe Wirksamkeit der Bismut-Quadrupeltherapie (Pylera ) sowohl in der Erstlinientherapie als auch in der Zweitlinien-/Reservetherapie mit Eradikationsraten zwischen 85 % und 95 % belegen [2, 9, 12, 14, 16, 19]. Die Wirksamkeit der Bismut-Quadrupeltherapie wird nicht durch Antibiotikaresistenzen beeinträchtigt. Auch die sogenannte konkomittierende Vierfachtherapie wird als Option für die Erstlinientherapie bei erhöhter Wahrscheinlichkeit für eine Clarithromycin-Resistenz empfohlen [5, 13]. Die STT sollte nach nationalen und internationalen Leitlinien nur noch bei Patienten ohne Risikofaktoren für eine Clarithromycin- Resistenz bzw. in Regionen mit niedriger Clarithromycin- Resistenzrate (< 15 %) eingesetzt und dann idealerweise für 14 Tage statt 7 Tage gegeben werden [1, 3, 5, 13]. Die in der deutschen Leitlinie empfohlenen Therapieschemata sind in Tabelle 3 zusammengefasst. Fazit Die H.-pylori-Gastritis weist in Deutschland eine Prävalenz von etwa 35 % auf und wird nach heutigem Verständnis unabhängig von Symptomen oder Komplikationen als Infektionskrankheit betrachtet. Aufgrund zunehmender Resistenzentwicklungen, insbesondere gegen Clarithromycin, hat die Effektivität der Standardtripeltherapie in der Behandlung der H.- pylori-infektion deutlich abgenommen. Die neuen Vierfachtherapien (Bismut-Quadrupeltherapie, konkomittierende Vierfachtherapie) sind der Standardtripeltherapie signifikant überlegen, da sie nicht bzw. nur minimal durch Antibiotikaresistenzen beeinträchtigt werden. Bei erhöhter Wahrscheinlichkeit für eine Clarithromycin-Resistenz soll in der Erstlinientherapie primär die Bismut-Quadrupeltherapie eingesetzt werden. Nach jeder Therapie soll obligat eine Eradikationskontrolle, vorzugsweise mit dem 13 C-Harnstoff-Atemtest, erfolgen. Interessenkonflikterklärung SM gibt an, Vortragshonorare von Allergan und Kibion sowie Beraterhonorare von Allergan erhalten zu haben. Prof. Dr. med. Stephan Miehlke, Magen-Darm-Zentrum/Facharztzentrum Eppendorf 5 AMT 36. Jahrgang 1/2 2018

5 New recommendations for diagnosis and treatment of Helicobacter pylori infection Helicobacter pylori infection is regarded as one of the most common human infections worldwide. The infection with H. pylori always leads to a chronic active gastritis which is associated with long-term sequelae such as gastroduodenal ulcer disease or gastric malignancies. For diagnosis of H. pylori infection non-invasive tests and invasive tests are available. Due to increasing prevalence of antibiotic resistances quadruple therapies are increasingly used to ensure for effective treatment. In 2016, updated recommendations for diagnosis and treatment of H. pylori infection have been published in the German and European guidelines. Key words: Helicobacter pylori, gastritis, diagnosis, treatment Literatur 1. Chey WD, Leontiadis GI, Howden CW, Moss SF. ACG Clinical Guideline: Treatment of Helicobacter pylori infection. Am J Gastroenterol 2017;112: Delchier JC, Malfertheiner P, Thieroff-Ekerdt R. Use of a combination formulation of bismuth, metronidazole and tetracycline with omeprazole as a rescue therapy for eradication of Helicobacter pylori. Aliment Pharmacol Ther 2014;40: Fallone CA, Chiba N, van Zanten SV, et al. The Toronto Consensus for the treatment of Helicobacter pylori infection in adults. Gastroenterology 2016;151:51.e14 69.e Fischbach L, Evans EL. Meta-analysis: the effect of antibiotic resistance status on the efficacy of triple and quadruple first-line therapies for Helicobacter pylori. Aliment Pharmacol Ther 2007;26: Fischbach W, Malfertheiner P, Lynen Jansen P, et al. S2k-guideline Helicobacter pylori and gastroduodenal ulcer disease. Z Gastroenterol 2016;54: Gatta L, Vakil N, Ricci C, Osborn JF, et al. A rapid, low-dose, 13C-urea tablet for the detection of Helicobacter pylori infection before and after treatment. Aliment Pharmacol Ther 2003;17: Hooi JKY, Lai WY, Ng WK, et al. Global prevalence of Helicobacter pylori infection: Systematic review and meta-analysis. Gastroenterology 2017;153: Hudak L, Jaraisy A, Haj S, Muhsen K. An updated systematic review and metaanalysis on the association between Helicobacter pylori infection and iron deficiency anemia. Helicobacter 2017 Feb;22(1); doi: /hel Epub 2016 Jul Laine L, Hunt R, El-Zimaity H, et al. Bismuth-based quadruple therapy using a single capsule of bismuth biskalcitrate, metronidazole, and tetracycline given with omeprazole versus omeprazole, amoxicillin, and clarithromycin for eradication of Helicobacter pylori in duodenal ulcer patients: a prospective, randomized, multicenter, North American trial. Am J Gastroenterol 2003;98: Lee CY, Chiang TH, Chou CK, et al. Association between Helicobacter pylori eradication and gastric cancer incidence: A systematic review and meta-analysis. Gastroenterology 2016;150: Leja M, Axon A, Brenner H. Epidemiology of Helicobacter pylori infection. Helicobacter 2016;21(Suppl 1): Malfertheiner P, Bazzoli F, Delchier JC, et al. Helicobacter pylori eradication with a capsule containing bismuth subcitrate potassium, metronidazole, and tetracycline given with omeprazole versus clarithromycin-based triple therapy: a randomised, open-label, non-inferiority, phase 3 trial. Lancet 2011;377: Malfertheiner P, et al. Management of Helicobacter pylori infection the Maastricht V/Florence Consensus Report. Gut 2017;66: Miehlke S, Frederking D, Günther T, Glocker E, et al. Efficacy of three-in-one capsule bismuth quadruple therapy for Helicobacter pylori eradication in clinical practice in a multinational patient population. Helicobacter 2017, Aug 22. doi: /hel [Epub ahead of print]. 15. Miehlke S, Loibl R, Meszaros S, Labenz J. Diagnostic and therapeutic management of Helicobacter pylori: a survey among German gastroenterologists in private practice. Z Gastroenterol 2016;54: Muller N, Amiot A, Le Thuaut A, et al. Rescue therapy with bismuth-containing quadruple therapy in patients infected with metronidazole-resistant Helicobacter pylori strains. Clin Res Hepatol Gastroenterol 2016;40: Sugano K, Tack J, Kuipers EJ, et al. Kyoto global consensus report on Helicobacter pylori gastritis. Gut 2015;64: Thung I, et al. Review article: the global emergence of Helicobacter pylori antibiotic resistance. Aliment Pharmacol Ther 2016;43: Tursi A, Di Mario F, Franceschi M, et al. New bismuth-containing quadruple therapy in patients infected with Helicobacter pylori: A first Italian experience in clinical practice. Helicobacter 2017 Jan 26; doi: /hel [Epub ahead of print]. 20. Vaira D, Gatta L, Ricci C, Di Mario F, et al. Accuracy of urea breath tests tablets after 10 minutes compared with standard 30 minutes to diagnose and monitoring Helicobacter pylori infection: a randomized controlled trial. J Clin Gastroenterol 2009;43: Wüppenhorst N, Draeger S, Stüger HP, et al. Prospective multicentre study on antimicrobial resistance of Helicobacter pylori in Germany. J Antimicrob Chemother 2014;69: AMT 36. Jahrgang 1/2 2018