Nach der (Wieder)entdeckung des Helicobacter ZUSAMMENFASSUNG MEDIZIN. Methoden KLINISCHE LEITLINIE

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1 KLINISCHE LEITLINIE Helicobacter pylori und gastroduodenale Ulkuskrankheit Wolfgang Fischbach, Peter Malfertheiner, Jörg C. Hoffmann, Wolfgang Bolten, Manfred Kist, Sibylle Koletzko Medizinische Klinik II und Klinik für Palliativmedizin, Klinikum Aschaffenburg: Prof. Dr. med. Fischbach Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie und Infektiologie, Universitätklinikum Magdeburg: Prof. Dr. med. Malfertheiner Abteilung für Innere Medizin I, St. Marienund St. Annastiftskrankenhaus, Ludwigshafen: PD Dr. med. Hoffmann Rheumatologie, Klaus- Miehlke-Klinik, Wiesbaden: Dr. med. Bolten Institut für Medizinische Mikrobiologie und Hygiene, Nationales Referenzzentrum Helicobacter pylori, Universitätsklinikum Freiburg: Prof. Dr. med. Kist Abteilung für Pädiatrische Gastroenterologie und Hepatologie, Dr. von Haunersches Kinderspital, Ludwig-Maximilians-Universität, München: Prof. Dr. med. Koletzko ZUSAMMENFASSUNG Hintergrund: Helicobacter-pylori-assoziierte Erkrankungen und die gastroduodenale Ulkuskrankheit sind häufig und haben eine große klinische und ökonomische Bedeutung. Es erschien daher eine Leitlinie angebracht, die die Erkenntnisse der letzten Jahre und die Besonderheiten in Deutschland hinsichtlich Epidemiologie, Resistenzlage, Diagnostik und Therapie berücksichtigt. Methoden: Die Konsensusleitlinie der Stufe 3, die auf den Empfehlungen der Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften (AWMF) basiert, wurde fachübergreifend unter Federführung der Deutschen Gesellschaft für Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS) erstellt. Nach Festlegung der Suchbegriffe erfolgte eine systematische, IT-unterstützte Literaturrecherche in den Datenbanken PubMed und Cochrane. Sie beschränkte sich auf deutsch- und englischsprachige Publikationen ab Ergebnisse: Die Diagnose einer H.-pylori-Infektion kann mit nicht invasiven (13C-Harnstoff-Atemtest, Stuhlantigennachweis) und invasiven (Urease-Schnelltest, Histologie, Kultur) Tests sicher gestellt werden. Obligate Indikationen für eine Eradikationstherapie sind das Ulcus ventriculi und duodeni sowie das gastrale MALT-Lymphom. Fakultative Indikationen umfassen unter anderem die funktionelle Dyspepsie, die Prävention des Magenkarzinoms bei Risikopersonen und die Einleitung einer Dauertherapie mit nicht steroidalen Antirheumatika (NSAR) beziehungsweise das Auftreten gastrointestinaler Komplikationen unter NSAR oder Acetylsalicylsäure (ASS). Die Erstlinientherapie erfolgt mit der Kombination eines Protonenpumpeninhibitors (PPI) mit Clarithromycin plus Metronidazol oder Amoxicillin für mindestens eine Woche. Schlussfolgerung: Die Leitlinie ermöglicht eine strukturierte, evidenzbasierte Diagnostik und Therapie der H.-pylori- Infektion und ihrer assoziierten Erkrankungen sowie der Ulkuskrankheit. Schlüsselwörter: Helicobacter pylori, Ulcus ventriculi, Ulcus duodeni, Leitlinie Zitierweise: Dtsch Arztebl Int 2009; 106(49): DOI: /arztebl Nach der (Wieder)entdeckung des Helicobacter pylori (H. pylori) 1983 durch Warren und Marshall (1) erkannte man die Bedeutung des Keimes für die gastroduodenale Ulkuskrankheit. In den Folgejahren wurden zudem die äthiopathogenetische Rolle des H. pylori für das Magenkarzinom und das MALT-Lymphom sowie Assoziationen mit weiteren gastralen und extragastralen Erkrankungen evident. Angesichts der Häufigkeit von H.-pylori-assoziierten Erkrankungen und der gastroduodenalen Ulkuskrankheit und ihrer großen klinischen und sozioökonomischen Bedeutung erschien eine fachübergreifende Leitlinie angebracht. Sie sollte die Erkenntnisse der letzten Jahre und gleichzeitig die Besonderheiten in Deutschland in Bezug auf Epidemiologie, antibiotische Resistenzlage, Diagnostik und Therapie berücksichtigen. Die Leitlinie wurde im Auftrag der Deutschen Gesellschaft für Verdauungsund Stoffwechselkrankheiten (DGVS) und in Kooperation mit anderen wissenschaftlichen Fachgesellschaften erstellt und erfüllt die methodischen Kriterien einer evidenzbasierten Konsensus-Leitlinie der Stufe 3 gemäß den Empfehlungen der Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften (AWMF). In dieser Kurzfassung sind praktisch wichtige Aspekte zu Epidemiologie, Diagnostik und Therapie der H.-pylori-Infektion sowie die Indikationen zur Eradikationsbehandlung auf der Grundlage der Leitlinie zusammengefasst. Wer sich eingehender informieren möchte, sei auf die vollständige Leitlinie verwiesen (2). Dort sind auch die Literaturstellen für einige in diesem Text nicht mit Referenzen versehene Angaben vermerkt. Methoden Das Organisationskomitee stellte die Expertengruppen zusammen, benannte die Arbeitsgruppenleiter und definierte sieben Themenkomplexe (Kasten): Epidemiologie Diagnostik, Typisierung, Resistenzlage, Resistenztestung Indikationen zur Therapie der H.-pylori-Infektion bei benignen Erkrankungen Prävention und Therapie neoplastischer Magenerkrankungen Therapie der H.-pylori-Infektion Deutsches Ärzteblatt Jg. 106 Heft Dezember

2 KASTEN Leitliniengruppe Leitlinienleitung/Organisationskomitee Prof. Dr. W. Fischbach, Aschaffenburg Prof. Dr. P. Malfertheiner, Magdeburg Themenkomplex I: Epidemiologie Prof. Dr. W. E. Schmidt, Bochum (Leitung) Dr. O. Götze, Bochum (Literatursuche) Themenkomplex II: Diagnostik, Typisierung, Resistenzlage, Resistenztestung Prof. Dr. M. Kist, Freiburg (Leitung) PD Dr. U. Peitz, Münster (Leitung) PD Dr. A. Timmer, Freiburg (Literatursuche) Themenkomplex III: Indikationen zur Therapie der H.-pylori-Infektion bei benignen Erkrankungen Prof. Dr. P. Layer, Hamburg (Leitung) Dr. U. Rosien, Hamburg (Literatursuche) Themenkomplex IV: Prävention und Therapie neoplastischer Magenerkrankungen (Marginalzonen-B-Zell-Lymphom MALT- Typ, Magenkarzinom) PD Dr. A. Morgner, Dresden (Leitung) PD Dr. M. Vieth, Bayreuth (Leitung) Dr. R. Schmelz, Dresden (Literatursuche) Dr. J. Bornschein, Magdeburg (Literatursuche) Themenkomplex V: Therapie der Helicobacter-pylori-Infektion Prof. Dr. J. Labenz, Siegen (Leitung) PD Dr. G. Treiber, Homburg/Saar (Leitung) Dr. J. Maubach, Siegen (Literatursuche) Themenkomplex VI: Besonderheiten der H.-pylori-Infektion bei Kindern und Jugendlichen Prof. Dr. S. Koletzko, München (Leitung) Dr. A. Schwarzer, München (Literatursuche) Themenkomplex VII: Nicht mit H. pylori assoziierte gastroduodenale Ulkuserkrankungen PD Dr. J. Hoffmann, Ludwigshafen (Leitung) Prof. Dr. C. Prinz, München (Leitung) Dr. J. Preiß, Berlin (Literatursuche) Besonderheiten der H.-pylori-Infektion bei Kindern und Jugendlichen nicht mit H. pylori assoziierte gastroduodenale Ulkuserkrankungen. Die im Rahmen des Kompetenznetzes Chronisch entzündliche Darmerkrankungen eingerichtete Arbeitsgruppe der Charité (W. Höhne, J. Hoffmann, J. Preiß) unterrichtete auf einem eigens dafür veranstalteten Workshop die verantwortlichen Teilnehmer in den Arbeitsgruppen über die Vorgehensweise der Suchwortauswahl und einer formalisierten Literatursuche. Die Recherche erfolgte in den Datenbanken PubMed und Cochrane. Sie beschränkte sich auf deutsch- und englischsprachige Publikationen (Leitlinien, systematische Übersichtsarbeiten, kontrollierte randomisierte Studien, Beobachtungsstudien) ab Eine IT-Unterstützung zur Erstellung konsentierter Dictionaries stand zur Verfügung. Die Literatursuche auf der Basis der Suchbegriffe ergab annähernd Arbeiten. Das Fließschema (Grafik 1) zeigt beispielhaft das Vorgehen für den Themenkomplex I: Epidemiologie. Nach Sichtung und Ergänzung der Literatur wurden letztlich 490 relevante Arbeiten ausgewählt, auf deren Basis die Arbeitsgruppenleiter die Fragen formulierten. Nach deren Beantwortung in den einzelnen Arbeitsgruppen wurde der endgültige Fragenkatalog im Internet zur Bearbeitung durch alle Leitlinienteilnehmer (Delphi-Technik) bereitgestellt. Die auf der Grundlage des beantworteten Fragenkataloges von den Arbeitsgruppenleitern formulierten Vorschläge zur Konsensusfindung wurden am ersten Tag der abschließenden Konsensuskonferenz in den einzelnen Arbeitsgruppen diskutiert und überarbeitet. Im Plenum wurde sodann über die Konsensusvorschläge mittels TED abgestimmt (Tabelle 1). In der Regel determinierte die Evidenzstärke den Empfehlungsgrad (Tabelle 2). In begründeten Fällen wurde davon abgewichen und in der Konsensuskonferenz eine Aufwertung oder Herunterstufung vorgenommen. Epidemiologische Situation in Deutschland H. pylori ist ein obligat pathogenes, Gram-negatives Bakterium, das die Magenschleimhaut besiedelt und dort eine chronisch-aktive Typ-B-Gastritis induziert. Auf deren Boden können sich die gastroduodenale Ulkuskrankheit, das distale (Nicht-Kardia-)Magenkarzinom und das Marginalzonen-B-Zell-Lymphom vom MALT(mucosa-associated-lymphoid tissue)- Typ entwickeln (A, starker Konsens) (6,7). Die epidemiologische Situation in Deutschland weist folgende Charakteristika auf: mit dem Alter ansteigende Durchseuchungsrate: 5 % der Kinder und 30 % der Erwachsenen sind mit dem Keim infiziert (3, 4) deutlich höhere Infektionsrate bei Immigranten (36 % bis 86 %) Rückgang der Infektionshäufigkeit in den letzten Jahrzehnten und auch künftig ([5]; Kohorteneffekt) 802 Deutsches Ärzteblatt Jg. 106 Heft Dezember 2009

3 Erwerb der Infektion im Kleinkindesalter in der Familie Übertragungsweg oral-oral, gastral-oral, fäkaloral seltene Rezidivinfektionen bei Erwachsenen (1 % pro Jahr). Maßnahmen zur Prävention einer H.-pylori-Infektion wie eine Impfung stehen bislang nicht zur Verfügung. Diagnose der H.-pylori-Infektion Die Diagnose einer H.-pylori-Infektion erfolgt direkt (Nachweis des Keimes oder von Bestandteilen des Bakteriums) oder indirekt (Ureaseaktivität, Antikörpernachweis). Es bieten sich hierzu invasive Methoden und nichtinvasive Verfahren an (A, starker Konsens). Alle invasiven Methoden setzen eine Endoskopie mit Entnahme von Biopsien voraus. Sensitivität und Spezifität der verschiedenen Tests sind hoch (Tabelle 3) (8, 9). Allerdings kommen sowohl falschpositive als auch falschnegative Ergebnisse vor. Erstere können durch eine bakterielle Besiedelung des Mundund Rachenraumes oder des Magens verursacht sein, Letztere werden bei akuter oberer gastrointestinaler Blutung oder bei geringer Kolonisationsdichte des Bakteriums in der Folge einer Magenteilresektion oder einer H.-pylori-suppressiven Therapie beobachtet. GRAFIK 1 TABELLE 1 Fließschema: Systematische Literatursuche am Beispiel des Themenkomplexes I: Epidemiologie (Suchbegriffe, Verknüpfung, Zahl der Artikel in der Primärsuche, nicht berücksichtigte Artikel, ausgewertete Artikel) Kriterien für eine zuverlässige Diagnose Die Wahl des Testverfahrens zum Nachweis der H.- pylori-infektion richtet sich nach der Fragestellung und Indikation. Immer dann, wenn eine Endoskopie durchgeführt wird, bietet sich die Kombination von Urease-Schnelltest und Histologie an. Dieses Vorgehen bedingt die Entnahme von je einer Biopsie aus Antrum und Korpus für den Urease-Schnelltest und von je zwei weiteren Biopsien für die Histologie und erfüllt damit die Forderung nach zwei positiven Testergebnissen für die Diagnose einer H.-pylori-Infektion (C, starker Konsens). Eine Ausnahme hiervon stellt lediglich das Ulcus duodeni dar, für das aufgrund der hohen H.-pylori-Prävalenz ein einziges positives Testergebnis für die Therapieentscheidung ausreicht. Die Histologie hat grundsätzlich den Vorteil, dass sie neben dem Keimnachweis auch Informationen über das Verteilungsmuster und die Aktvität der Gastritis liefert. Die Kultur weist zwar eine 100-prozentige Spezifität auf, ist aber vergleichsweise aufwändig und teuer, da die Biopsien in einem speziellen Nährmedium an ein mikrobiologisches Labor versandt werden müssen. Sie wird damit üblicherweise nur bei einer Resistenztestung eingesetzt. Bei diskrepanten Befunden von Urease-Schnelltest und Histologie wird man auf den Harnstoffatemtest oder den Stuhlantigentest auf monoklonale Antikörper zurückgreifen. Serologische Tests sind als Entscheidungsgrundlage für eine Therapie ungeeignet, weil sie nicht zwischen einer früheren und einer noch fortbestehenden und damit behandlungsbedürftigen Infektion differenzieren können. Klassifikation der Konsensusstärke Starker Konsens Konsens Mehrheitsentscheidung Kein Konsens TABELLE 2 Empfehlungsgrad und Evidenzstärke Empfehlungsgrad A B C D Evidenzstärke 1 2a 2b Zustimmung von > 95 % der Teilnehmer Zustimmung von % der Teilnehmer Zustimmung von % der Teilnehmer Zustimmung von < 50 % der Teilnehmer Kommentar systematische Übersicht mit Homogenität von randomisierten kontrollierten Studien systematische Übersicht mit Homogenität von Kohortenstudien explorative Kohortenstudien oder randomisierte kontrollierte Studien geringer Qualität systematische Übersicht mit Homogenität von Fall-Kontroll-Studien sowie individuelle Fall-Kontroll-Studien Fallserien oder Fall-Kontroll-Studien mäßiger Qualität Expertenmeinung oder inkonsistente bzw. nicht schlüssige Studien jeden Evidenzgrades Deutsches Ärzteblatt Jg. 106 Heft Dezember

4 TABELLE 3 Sensitivität und Spezifität der Testverfahren zum Nachweis von H. pylori (8, 9) invasive Methoden nicht invasive Methoden Kultur Histologie Urease-Schnelltest PCR Harnstoff-Atemtest Stuhl-Antigentest auf Basis monoklonaler Antikörper IgG-Antikörpernachweis im Serum Sensitivität (%) Spezifität (%) Es ist auf Mindestzeitintervalle zwischen der Durchführung des Tests und einer vorausgegangenen H.-pylori-supprimierenden Therapie zu achten: Zwei Wochen nach einer Protonenpumpenhemmer-Medikation beziehungsweise vier Wochen nach einer Eradikationstherapie oder einer Antibiotikabehandlung aus anderen Gründen (C, Konsens). Unklar ist, ob auch H 2 -Rezeptorantagonisten die Sensitivität der Tests reduzieren. Von der Diagnose zur Therapie Grafik 2 fasst die erforderlichen Schritte von der Diagnose mit den oben beschriebenen Testverfahren bis zur Therapie zusammen. Zunächst ist die Frage zu beantworten, ob eine Indikation für eine H.-pylori-Diagnostik und gegebenenfalls eine Eradikationsbehandlung besteht (D, starker, Konsens). Wird sie bejaht, muss immer vor Einleitung einer Therapie der Nachweis der Infektion geführt werden (D, Konsens). Ist dies erfolgt, wird eine empirische Erstlinientherapie eingeleitet (Ausnahme: Kinder). Dies ist aufgrund der günstigen Resistenzsituation in Deutschland möglich, die ein Therapieansprechen in etwa 90 % der Fälle erwarten lässt. Wird unter Berücksichtigung der zeitlichen Mindestintervalle für die Tests eine erfolgreiche Eradikation bestätigt, sind routinemäßige Kontrollen auf eine H.-pylori-Reinfektion nicht erforderlich (B, starker Konsens). Bleibt der Eradikationserfolg aus, richtet sich das weitere Vorgehen danach, ob eine Kontrollendoskopie indiziert ist oder nicht. Wird eine Endoskopie durchgeführt, sollte hierbei eine Biopsieentnahme für Kultur und Resistenztestung erfolgen (B, mehrheitliche Zustimmung). Dies ermöglicht eine antibiogrammgerechte Zweitli - nientherapie. Anderenfalls gilt es, sich für eine empi - rische Zweitlinientherapie zu entscheiden. Ist auch damit kein Eradikationserfolg zu erreichen, ist eine Endoskopie mit Biopsieentnahme für Kultur und Empfindlichkeitstestung obligat (B, Konsens). Erforderliche Schritte von der Diagnose zur Therapie einer H.-pylori-Infektion GRAFIK 2 Behandlung der H.-pylori-Infektion Für die Erstbehandlung einer H.-pylori-Infektion sollte eine mindestens einwöchige Dreifachtherapie aus einem Protonenpumpenihibitor (PPI) und Clarithromycin plus Metronidazol oder Amoxicillin angewendet werden (A, starker Konsens) (Tabelle 4) (12). Eine sequenzielle Therapie (PPI plus Amoxicillin Tag 1 bis 5 gefolgt von PPI plus Clarithromycin und Imidazolderivat Tag 6 bis 10) oder andere Vierfachtherapien sind alternative Optionen (A, mehrheitliche Zustimmung) (20). Die Daten zur Sequenztherapie wurden allerdings in Ländern mit unvergleichlich höherer Clarithromycinresistenz erhoben und sind deshalb nicht automatisch auf Deutschland übertragbar. Zudem steht der komplexe Einnahmemodus einer allgemeinen Empfehlung entgegen. Praktisch wichtig ist, dass eine vorgeschaltete säurehemmende Therapie mit einem PPI den Eradikationserfolg nicht gefährdet und somit eine intravenöse Antibiose bei Intensivpatienten mit Ulkusblutung nicht erforderlich ist (A, starker Konsens). Die Rate schwerwiegender Nebenwirkungen sollte unter 5 % liegen (D, Konsens). Für die genannten Erstlinienprotokolle ist dies der Fall. Auftretende Nebenwirkungen gehen nahezu ausschließlich auf die eingesetzten Antibiotika zurück. Die Zweitlinientherapie erfolgt bei einer Resistenztestung antibiogrammgerecht oder erneut empirisch (Grafik 2). Grafik 3 listet die für die empirische Zweitlinientherapie zur Verfügung stehenden Eradi- 804 Deutsches Ärzteblatt Jg. 106 Heft Dezember 2009

5 kationsprotokolle auf (21). Hierbei ist auf eine mögliche Resistenzinduktion und individuelle Intoleranzen oder Allergien des Patienten zu achten (B, starker Konsens). Ferner sollten Begleitmaßnahmen, die für einen Therapieerfolg wesentlich sind, strikt berücksichtigt werden. Eine Drittlinientherpie sollte immer auf Basis einer Resistenztestung durch einen Spezialisten eingeleitet werden. Besonderheiten bei Kindern und Jugendlichen Es gibt zahlreiche Unterschiede zwischen Kindern und Erwachsenen bezüglich der H.-pylori-Infektion, die in der Leitlinie ausführlich dargestellt sind (2). Zwei praktisch wichtige Aspekte seien herausgehoben. Eine Test-and-Treat -Strategie sollte bei symptomatischen Kindern und Jugendlichen nicht durchgeführt werden (C, Konsens). Immer sollte bereits vor der ersten Therapie eine Empfindlichkeitstestung aus Magenbiopsien erfolgen und die Eradikationstherapie nach deren Ergebnis gewählt werden (B, starker Konsens). Indikationen für eine Eradikationstherapie Es müssen absolute, relative und fehlende Indikationen unterschieden werden. In der Leitlinie werden die Empfehlungen mit den Aussagen muss, sollte, kann und sollte nicht gewichtet. Tabelle 5 fasst die Indikationen zusammen und gibt die dazugehörigen Empfehlungsgrade, Konsensstärke und Besonderheiten an. Grundsätzlich kann man drei Gruppen differenzieren, bei denen über eine Eradikation zu entscheiden ist: gastroduodenale Erkrankungen Einnahme von traditionellen nichtsteroidalen Antirheumatika (tnsar) und (Acetylsalicylsäure) ASS extragastrale Erkrankungen. Einige Besonderheiten der in Tabelle 5 aufgeführten Indikationen seien nachfolgend näher kommentiert. Die zahlenmäßig häufigste und durch die Daten - lage am besten abgesicherte Indikation für eine Eradikationsbehandlung ist das peptische Ulkus. Ob floride oder anamnestisch, ob mit oder ohne Komplikationen, ein Ulcus ventriculi oder duodeni muss immer einer Eradikation zugeführt werden. Bei der funktionellen Dyspepsie gilt es, zwischen zwei grundsätzlich unterschiedlichen Situationen zu differenzieren. Eine Test-and-Treat -Strategie, das heißt, der nichtinvasive Nachweis der H.-pylori-Infektion und die nachfolgende Eradikationsbehandlung ohne endoskopische Abklärung der dyspeptischen Beschwerden, wird aus grundsätzlichen Überlegungen heraus abgelehnt. Möglich ist indessen die H.-pylori-Eradikation nach endoskopischer Ausschlussdiagnostik. Nach der großen deutschen ELAN-Studie ist von einer number needed to treat (NNT) von 1 : 15 auszugehen (13). Traditionelle nichtsteroidale Antirheumatika (tnsar) und ASS sind anerkannt ulzerogene Fakto- TABELLE 4 Geeignete Therapieschemata zur Erstlinientherapie der H.-pylori-Infektion Name Italienische TT Französische TT Sequenztherapie Vierfachtherapie Tag Schema Clarithromycin mg Metronidazol mg Clarithromycin 500 mg Amoxicillin mg Amoxicillin mg Clarithromycin 500 mg Metronidazol 500 mg Clarithromycin mg Metronidazol 400 mg Dosierung *Protonenpumpeninhibitor(PPI)-Dosis: Esomeprazol 20 mg, Lansoprazol 30 mg, Omeprazol 20 mg, Pantoprazol 40 mg, Rabeprazol 20 mg; TT, Tripeltherapie; (Tabellen 1 4: Aus Fischbach, et al.: S3-Leitlinie Helicobacter pylori und gastroduodenale Ulkuskrankheit der Deutschen Gesellschaft für Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS)/ S3-Guideline Helicobacter Pylori and Gastroduodenal Ulcer Disease. Z Gastroenterol 2009; 47: (Mit freundlicher Genehmigung des Thieme-Verlags, Stuttgart/New York.) GRAFIK 3 Optionen für eine empirische Zweit - linientherpie nach Versagen der Erst - linientherapie; Therapiedauer 10 Tage (14 Tage bei dualer Therapie); * Protonenpumpen - inhibitor(ppi)- Dosis: Esomeprazol 20 mg, Lansoprazol 30 mg, Omeprazol 20 mg, Pantoprazol 40 mg, Rabeprazol 20 mg Deutsches Ärzteblatt Jg. 106 Heft Dezember

6 TABELLE 5 Indikationen zur H.-pylori-Eradikation Absolute Indikation ( muss ) Relative Indikation ( sollte ) Relative Indikation ( kann ) Fehlende Indikation ( sollte nicht ) Empfehlungsgrad Konsensusstärke Besonderheiten peptisches Ulkus kompliziert oder unkompliziert; aktuell oder anamnestisch A (starker Konsens) MALT-Lymphom des Magens Stadium I/II A (starker Konsens) funktionelle Dyspepsie/Reizmagen (nach Ausschlussdiagnostik) A (starker Konsens) funktionelle Dyspepsie/Reizmagen (nicht untersucht, d.h. test-and-treat ) D (Konsens) asymptomatische Gastritis A (Konsens) Morbus Menetrier C (starker Konsens) lymphozytäre Gastritis C (spätere Abstimmung in Umlaufmail) Magenkarzinomprophylaxe bei Risikopersonen * 1 C (starker Konsens) vor Langzeit-tNSAR bei Patienten mit Risikofaktoren * 2 A (Konsens) PPI-Begleitmedikation laufende Langzeit-tNSAR Medikation obere gastrointestinale Blutung unter tnsar D (Konsens) PPI bei fortgesetzter tnsar- Einnahme obligat vor ASS-Dauermedikation B (Konsens) obere gastrointestinale Blutung unter ASS B (starker Konsens) gleichzeitig PPI-Dauermedikation idiopathische thrombozyto penische Purpura (ITP) B (Konsens) ungeklärte (nach adäquater Abklärung) Eisenmangelanämie C (Konsens) * 1 Risikopersonen: H.-pylori-positive pan- oder korpusdominante Gastritis, Verwandte 1. Grades mit Magenkarzinom, endoskopische Resektion eines Magenadenoms oder -frühkarzinoms * 2 Risikofaktoren: Alter > 65 Jahre, Ulkusanamnese, Komedikation von ASS oder Steroiden, orale Antikoagulation ren, die bei einer gleichzeitig bestehenden H.-pylori- Infektion ein differenziertes Vorgehen erfordern. Dieses hängt davon ab, ob eine Dauermedikation (> 4 Wochen) eingeleitet werden soll oder bereits eine längerfristige Einnahme vorausgegangen ist zusätzliche Risikofaktoren für gastrointestinale Nebenwirkungen (Tabelle 5) bestehen tnsar oder ASS oder aber eine Kombinationstherapie eingenommen werden Komplikationen wie eine obere gastrointestinale Blutung unter der laufenden Medikation eingetreten sind. Grundsätzlich wird einer Begleitmedikation mit einem PPI ein höheres präventives Potenzial als der alleinigen H.-pylori-Eradikation zugesprochen, die indessen in bestimmten Situationen zusätzlich durchgeführt werden sollte oder kann (Tabelle 5). Neue Erkenntnisse nach Verabschiedung der Leitlinie Die Leitlinie hat eine fakultative Empfehlung zur H.- pylori-eradikation mit dem Ziel der Magenkarzinomprophylaxe bei Risikopersonen ausgesprochen. Als Letztere wurden Individuen mit einer Pan- oder Korpus-dominanten Gastritis oder solche mit einem Magenkarzinom in der Familie eingestuft. Dabei ist der karzinopräventive Effekt der Keimeradikation umso größer, je früher die Behandlung erfolgt. Haben sich eine Atrophie oder intestinale Metaplasie entwickelt, könnte ein point of no return erreicht sein. Eine randomisierte Studie aus Japan relativiert dies. Sie zeigte, dass eine Eradikation auch bei Patienten, die einer endoskopischen Resektion eines Magenfrühkarzinoms zugeführt worden waren, das Auftreten metachroner Karzinome signifikant verhindern konnte (Odds Ratio: 0,353; 95-%-Konfidenzintervall: 0,161 0,775) (24). 806 Deutsches Ärzteblatt Jg. 106 Heft Dezember 2009

7 Die Empfehlung der Leitlinie, dass bei simultaner Einnahme von ASS und Clopidogrel wegen des nachweislich erhöhten Risikos für eine gastroduodenale Blutung eine begleitende PPI-Medikation erfolgen sollte, kann angesichts der jüngsten Datenlage in dieser Form nicht aufrecht erhalten bleiben. Zwei im Jahr 2009 publizierte retrospektive Kohortenstudien haben Hinweise darauf gegeben, dass unter der Kombination von Clopidogrel und PPIs ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko zu beobachten ist (25, e1). Dies hat mit der Genehmigung der European Medicines Agency (EMEA) zum Versand eines Rote-Hand- Briefes geführt, der darlegt, dass die gleichzeitig Einnahme von Clopidogrel und PPI vermieden werden sollte, es sei denn, sie ist absolut notwendig. Eine theoretische Grundlage hierfür existiert insofern, als beide Substanzen über das Cytochrom P450 Subtyp CYP2C19 aktiviert beziehungsweise metabolisiert werden. Allerdings haben zwei von drei Posthoc-Analysen der Daten randomisierter Studien (e2 e5) keinen negativen Effekt durch PPIs nachweisen können. Künftig wird ein abgewogenes, an dem individuellen gastrointestinalen Risiko orientiertes Vorgehen anzustreben sein. Es wäre schön, wenn angesichts der Tragweite dieser Problematik und der großen Zahl betroffener Herzpatienten eine gemeinsame Stellungnahme von Gastroenterologen und Kardiologen hierzu erreicht werden könnte. Interessenkonflikt Prof. Fischbach wurde honoriert für Vorträge von den Firmen Abbott, Sanofi-Aventis, AstraZeneca, Nycomed, Falk, Pfizer und Norgine. Dr. Bolten hat Honorare für Beratungs- und Vortragstätigkeit erhalten von den Firmen Pfizer, MDS und AstraZeneca. Prof. Kist erhielt finanzielle Unterstützung im Rahmen der ResiNet -Studie durch die Firma Nycomed Deutschland GmbH. Prof. Malfertheiner bekam finanzielle Unterstützung für Referententätigkeiten von den Firmen Abbott, AstraZeneca, und Nycomed sowie im Rahmen von Forschungsprojekten von den Firmen AstraZeneca, Axcan, Nycomed und Novartis. PD Dr. Hoffmann hält Aktien der Firma Siemens, ist Berater der Firma Essex und wurde honoriert für Vorträge von den Firmen Abbott, Esai, Essex und Falk. Prof. Koletzko erhielt finanzielle Studienunterstützung von den Firmen Oxoid Ltd. Hampshire, AstraZeneca, und Wedel. Sie wurde honoriert für Beratertätigkeit von der Firma AstraZeneca und für Vorträge von den Firmen AstraZeneca und Wedel. Manuskriptdaten eingereicht: , revidierte Fassung angenommen: LITERATUR 1. Warren JR, Marshall BJ: Unidentified curved bacilli in the stom - ach of patients with gastritis and peptic ulceration. Lancet 1984; 1: Fischbach W, Malfertheiner P, Hoffmann JC, et al.: S3-Leitlinie Helicobacter pylori und gastroduodenale Ulkuskrankheit der Deutschen Gesellschaft für Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS). In Zusammenarbeit mit der Deutschen Gesellschaft für Hygiene und Mikrobiologie, Gesellschaft für Pädiatrische Gastroenterologie und Ernährung e.v. und der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie AWMF-Register-Nr. 021/001. Z Gastroenterol 2009; 47: Grimm W, Fischbach W: Helicobacter pylori infection in children and juveniles: an epidemiological study on prevalence, socioeconomic factors and symptoms. Dtsch Med Wochenschr 2003; 128: Brenner H, Weyermann M, Rothenbacher D: Clustering of Helicobacter pylori infection in couples: differences between highand low-prevalence population groups. Ann Epidemiol 2006; 16: Parsonnet J: The incidence of Helicobacter pylori infection. Aliment Pharmacol Ther 1995; 9 Suppl 2: Forman D, Newell DG, Fullerton F, et al.: Association between infection with Helicobacter pylori and risk of gastric cancer: evidence from a prospective investigation. BMJ 1991; 302: Parsonnet J, Hansen S, Rodriguez L, et al.: Helicobacter pylori infection and gastric lymphoma. N Engl J Med 1994; 330: Cutler AF, Havstad S, Ma CK, Blaser MJ, Perez-Perez GI, Schubert TT: Accuracy of invasive and noninvasive tests to diagnose Helicobacter pylori infection. Gastroenterology 1995; 109: Thijs JC, van Zwet AA, Thijs WJ, Oey HB, Karrenbeld A, Stellaard F, et al.: Diagnostic tests for Helicobacter pylori: a prospective evaluation of their accuracy, without selecting a single test as the gold standard. Am J Gastroenterol 1996; 91: Ford AC, Delaney BC, Forman D, Moayyedi P: Eradication therapy for peptic ulcer disease in Helicobacter pylori positive patients. Cochrane Database Syst Rev 2006; (2): CD Leodolter A, Kulig M, Brasch H, Meyer-Sabellek W, Willich SN, Malfertheiner P: A meta-analysis comparing eradication, healing and relapse rates in patients with Helicobacter pylori-associated gastric or duodenal ulcer. Aliment Pharmacol Ther 2001; 15: Malfertheiner P, Megraud F, O Morain C, Bazzoli F, El Omar E, Graham D, et al. Current concepts in the management of Helicobacter pylori infection: the Maastricht III Consensus Report. Gut 2007; 56: Malfertheiner P, Layer P, Fischbach W, Mössner J: Helicobacter pylori eradication is beneficial in the treatment of functional dyspepsia. Alimentary pharmacology & therapeutics 2003; 18: Franchini M, Criciani M, Mengoli C, et al.: Effect of Helicobacter pylori eradication on platelet count in idiopathic thrombocytopenic purpura: a sytematic review and meta-analysis. J Antimicrob Chemother 2007; 60: Chen LH, Luo HS: Effects of H. pylori therapy on erythrocytic and iron parameters in iron deficiency anemia patients with H. pylori-positive chronic gastritis. World J Gastroenterol 2007; 13: Fischbach W, Goebeler-Kolve ME, Dragosics B, Greiner A, Stolte M: Long term outcome of patients with gastric marginal zone B cell lymphoma of mucosa associated lymphoid tissue (MALT) following exclusive Helicobacter pylori eradication therapy: experience from a large prospective series. Gut 2004; 53: Fischbach W, Goebeler ME, Ruskone-Fourmestraux A, et al.: Most patients with minimal histological residuals of gastric MALT lymphoma after successful eradication of Helicobacter pylori can be managed safely by a watch and wait strategy: experience from a large international series. Gut 2007; 56: WHO/IARC: Infection with Helicobacter pylori. IARC Monogr Eval Carcinog Risks Hum 1994; 61: Forman D, Graham DY: Review article: impact of Helicobacter pylori on society-role for a strategy of search and eradicate. Aliment Pharmacol Ther 2004; 19 (Suppl1): Zullo A, De Francesco V, et al.: The sequential therapy regimen for Helicobacter pylori eradication: a pooled-data analysis. Gut 2007; 56: Gisbert JP, Morena F: Systematic review and meta-analysis: levofloxacin-based rescue regimens after Helicobacter pylori treatment failure. Aliment Pharmacol Ther 2006; 23: Deutsches Ärzteblatt Jg. 106 Heft Dezember

8 22. Hooper L, Brown TJ, Elliott R, et al.: The effectiveness of five strategies for the prevention of gastrointestinal toxicity induced by non-steroidal anti-inflammatory drugs: systematic review. BMJ 2004; 329: Kearney PM, Baigent C, Godwin J, et al.: Do selective cyclo-oxygenase-2 inhibitors and traditional non-steroidal anti-inflammatory drugs increase the risk of atherothrombosis? Meta-analysis of randomised trials. BMJ 2006; 332: Fukase K, Kato M, Kikuchi A, et al.: Effect of eradication of Helicobacter pylori on the incidence of metachronous gastric carcinoma after endoscopic resection of early gastric cancer: an open-label, randomised controlled trial. Lancet 2008; 372: Anschrift für die Verfasser Prof. Dr. med. Wolfgang Fischbach Medizinische Klinik II und Klinik für Palliativmedizin Klinikum Aschaffenburg, Akad. Lehrkrankenhaus der Universität Würzburg Am Hasenkopf, Aschaffenburg SUMMARY Clinical Practice Guideline: Helicobacter Pylori and Gastroduodenal Ulcer Disease Background: Helicobacter pylori-associated diseases and gastro - duodenal ulcer disease are common conditions of major clinical and economic importance. There is thus a need for a guideline that incorporates the scientific knowledge gained in recent years and that takes specific aspects of the situation in Germany into account with regard to epidemiology, resistance status, diagnostic evaluation, and treatment. Methods: This level-s3 consensus guideline was developed in accordance with the recommendations of the Association of Scientific Medical Societies in Germany (Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften, AWMF). It was commissioned by the German Association for Digestive and Metabolic Diseases (Deutsche Gesellschaft für Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten, DGVS) and prepared in cooperation with other scientific societies. After search terms were compiled, a systematic, ITsupported literature search was performed in the PubMed and Cochrane databases. The search was restricted to articles that appeared in German or English from 2000 onward. Results: H. pylori infection can be accurately diagnosed either noninvasively (with a 13 C-urea breath test or a stool antigen test) or invasively (with a rapid urease test, by histology, or by culture). Gastric and duodenal ulcer and gastric MALT lymphoma are absolute indications for eradication therapy; relative indications include functional dyspepsia, the prevention of gastric cancer in persons at risk, the initiation of long-term treatment with non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAID), and the prior occurrence of gastroduodenal complications with the use of either NSAID or acetylsalicylic acid (ASA). First-line therapy consists of a proton-pump inhibitor (PPI) and clarithromycin combined with either metronidazole or amoxicillin, given for at least one week. Conclusion: This guideline enables the structured, evidence-based diagnosis and treatment of H. pylori infection and associated conditions, as well as of gastroduodenal ulcer disease. Key words: Helicobacter pylori, gastric ulcer, duodenal ulcer, guideline Zitierweise: Dtsch Arztebl Int 2009; 106(49): DOI: Mit e gekennzeichnete Literatur: The English version of this article is available online: Deutsches Ärzteblatt Jg. 106 Heft Dezember 2009

9 KLINISCHE LEITLINIE Helicobacter pylori und gastroduodenale Ulkuskrankheit Wolfgang Fischbach, Peter Malfertheiner, Jörg C. Hoffmann, Wolfgang Bolten, Manfred Kist, Sibylle Koletzkoe LITERATUR 1. Ho PM, Maddox TM, Wang L, et al.: Risk of Adverse Outcomes Associated With Concomitant Use of Clopidogrel and Proton Pump Inhibitors Following Acute Coronary Syndrome. JAMA 2009; 301: Juurlink DN, Gomes T, Ko DT, et al.: A population-based study of the drug interaction between proton pump inhibitors and clopidogrel. CMAJ 2009; 180: Simon T, Verstuyft C, Mary-Kause M, et al.: Genetic determinants of response to clopidogrel and cardiovascular events. N Engl J Med 2009; 360: Zairis M, Patsourakos N, Makrygiannis S, et al.: The impact of oral proton pump inhibitors on the effectiveness of combined aspirin and clopidogrel drug therapy during the first year after elective coronary stenting. Eur Heart J 2008; 29(Suppl): Dunn SP, Macualay TE, Brennan DM, et al.: Baseline proton pump inhibitor use is asscociated with increased cardiovascular events with and without the use of clopidogrel in the CREDO trial. Circulation 2008; 118: S815. Deutsches Ärzteblatt Jg. 106 Heft Dezember