Gibt dir das Leben Zitronen, mach eine Studie daraus!

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1 Klinische Studien Gibt dir das Leben Zitronen, mach eine Studie daraus! 1 Punkt Kostenlos punkten! INFO Kostenlos punkten! Patienten sollten in Pharmazie und Medizin auf der Basis der besten zur Verfügung stehenden Daten versorgt werden, also nach der evidenzbasierten Praxis. Um Evidenz zu erlangen, sucht man in der Literatur nach entsprechenden Daten. Dazu ist es sinnvoll und notwendig, sich auch mit Studien auseinanderzusetzen und zu verstehen, welches Vorgehen einer Studie zugrunde liegt. Um Studien einordnen zu können, ist es wichtig, die unterschiedlichen»designs«einer Studie zu kennen und auf die konkrete Fragestellung anzuwenden. Mitteilungen bietet Ihnen die Möglichkeit, einfach und bequem zu Hause zu lernen und dabei Fortbildungspunkte zu sammeln. Es wird ein praxis relevanter Artikel veröffentlicht, der sich an das gesamte pharmazeutische Personal richtet. Der Artikel und der Fragebogen stehen auf der Website der Kammer auch als PDF-Datei unter Download zur Verfügung. Lesen Sie den Beitrag in Ruhe durch und beantworten Sie anschließend den Fragebogen im Anhang. Senden oder faxen Sie dann Ihren ausgefüllten Fragebogen an die Apothekerkammer Niedersachsen. Wenn Sie mindestens sieben der zehn Fragen richtig beantwortet haben, erhalten Sie einen Fortbildungspunkt. Eine Bestätigung für den erworbenen Punkt schicken wir Ihnen per Mail zu. Bitte beachten Sie bei Ihrer Antwort den jeweiligen Einsendeschluss, der auf dem Fragebogen angegeben ist. Die Auflösung der Fragen wird in einer der nächsten Ausgaben veröffentlicht. Die erste klinische Studie wurde schon 1753 von James Lind veröffentlich. Er hatte mit seiner Untersuchung festgestellt, dass Skorbut durch Vitamin-C-Mangel verursacht wird. Anhand der Untersuchungen von Lind lassen sich auch sehr gut die verschiedenen Studiendesigns erklären. Lind war Schiffsarzt auf der HMS Salisbury. Er wurde beeinflusst von den katastrophalen Ereignissen während der Weltumsegelung des britischen Admirals Anson im Jahre 1740, bei der von den Seeleuten zu Beginn der Reise nur 500 überlebten. Viele starben vermutlich an Skorbut. Auf der HMS Salisbury gab es ebenfalls Matrosen, die an Skorbut erkrankt waren. Zwölf dieser Matrosen teilte er in sechs Zweiergruppen ein. Jede Gruppe erhielt eine besondere Diät. Zwei Männer bekamen zum Beispiel jeden Tag verdünnte Schwefelsäure, zwei mussten jeden Tag einen halben Liter Apfelwein trinken, eine weitere Gruppe bekam Essig, noch eine Gruppe musste sich jeden Tag den Mund nach jedem Essen ausspülen und zwei Seeleute bekamen jeden Tag zwei Orangen und eine Zitrone. Nur die Männer, die die Zitrusfrüchte aßen, erholten sich nach wenigen Tagen von der Erkrankung. Diese Art des Vorgehens ist noch heute der Goldstandard bei klinischen Studien. Interventionsstudien James Lind hat die erste»interventionsstudie«durchgeführt. Bei Interventionsstudien greift man in die Behandlung eines Patienten ein und verordnet ihm zum Beispiel ein neues Medikament und nicht die Standardmedikation. Das bedeutet, man»interveniert«. Bei den Interventionsstudien unterscheidet man zwei verschiedene Gruppen: randomisierte kontrollierte Studien nicht randomisierte kontrollierte Studien Randomisierte kontrollierte Studien»RCT«Randomisierte kontrollierte Studien werden häufig mit RCT abgekürzt, was für die englische Bezeichnung»randomized controlled trial«steht. RCTs sind die» Königsklasse«der Studiendesigns. Randomisierung bedeutet, dass die Studienteilnehmer per Zufall oder willkürlich auf die einzelnen»studienarme«oder Gruppen verteilt werden. Randomisierung soll vermeiden, dass schon vorab eine gewisse Selektion der Patienten erfolgt, die das Ergebnis dann besonders gut erscheinen lässt. James Lind hat vermutlich eher intuitiv ausgewählt. Lind nahm an, dass seine Obstdiät am besten wirken würde. Er hätte seine Auswahl manipuliert, hätte er in die Obstdiät-Gruppe ausschließlich Matrosen eingeschlossen, die nur leicht erkrankt waren. Das Randomisierungsverfahren sollte innerhalb einer Studie immer gut beschrieben sein, um einen sogenannten»selection-bias«auszuschließen, also eine Selektions-Verzerrung. Die Randomisierung ist Voraussetzung für eine mögliche Verblindung. Bei einer einfachen Verblindung weiß nur der Patient nicht, welche Behandlungsalternative er bekommt. Bei einer Doppelverblindung wissen weder Arzt noch Patient, welcher Gruppe der Patient zugeordnet wurde. Auch die Verblindung soll wie die Randomisierung dafür sorgen, dass die Unterschiede bei den Resultaten ausschließlich aufgrund neuer Behandlungsstrategien auftreten und nicht beeinflusst oder zufällig sind. Bei den Interventionsstudien unterscheidet man zwischen einem parallelen Design und einem Cross-over-Design. Studien mit einem parallelen Design las Ausg. Dezember 2018 Mitteilungen der Apothekerkammer Niedersachsen

2 sen sich gut bei großen Patientengruppen, bei häufigen Erkrankungen und langen Effekten einsetzen (Abb. 1). Parallel-Gruppe Randomisierung Abb. 1 Intervention Kontrolle Hat man nur eine begrenzte Anzahl an Patienten zur Verfügung oder erwartet man eine geringe Inter-Subjekt-Variabilität, liegt eine seltene Erkrankung vor oder möchte man die geeignete Dosis eines Arzneimittels bestimmen, so kann das Cross-over-Design verwendet werden. Bei diesem Vorgehen wird jeder Patient als seine eigene Kontrolle verwendet (Abb. 2). ten Einflüssen auf die Gesundheit oder es wird der Zustand oder ein einzelner Aspekt zu einem Zeitpunkt»X«erforscht. Vergleich zwischen Teilnehmern Endpunkt Endpunkt Hätte James Lind eine Beobachtungsstudie durchgeführt, dann hätte er auf der Reise nur seine Beobachtungen notiert und diese dann in seiner Kajüte für sich ausgewertet. Ehrlicherweise muss man sagen, dass er das zusätzlich gemacht hat. Er schrieb auf, was die anderen Matrosen aßen. So hat er herausgefunden, dass auch Sauerkraut gegen Skorbut hilft. wie groß deutsche Frauen und Männer im Alter von 40 Jahren sind. Mit Querschnittsstudien lässt sich gut eine»prävalenz«bestimmen (Anzahl an einer bestimmten Erkrankung erkrankter Personen zu einem bestimmten Zeitpunkt oder einem bestimmten Zeitabschnitt). Sie lässt aber keine Aussage darüber zu, was eine Erkrankung verursacht oder wie eine Krankheit am besten behandelt wird. Im Rahmen von Beobachtungsstudien spricht man häufig von Kohorten- Studien. Mit einer Kohorte ist eine definierte Personengruppe gemeint, die ein bestimmtes Merkmal gemeinsam hat oder eine besondere Erfahrung teilt. Eines der besten Beispiele, um Beobachtungsstudien zu beschreiben, ist der Einfluss des Rauchens auf die Entstehung von Lungenkrebs (Abb. 3). Cross-over Intervention Endpunkt Intervention Endpunkt VERGANGENHEIT GEGENWART ZUKUNFT Randomisierung Kontrolle Endpunkt Kontrolle Endpunkt Teilnehmer als eigene Kontrolle Retrospektive Kohortenstudie Querschnittstudie»cross-sectional«Prospektive Kohortenstudie Abb. 2 Abb. 3 Bildnachweis: Waltering/novuprint Bevor die Cross-over-Phase gestartet wird, muss eine Auswaschphase gemacht werden, deren Dauer sich an den pharmakokinetischen Eigenschaften des Arzneistoffes orientiert und im Allgemeinen fünf Halbwertzeiten betragen sollte. Die Ergebnisse aus diesen Studien sind meist nicht so ohne Weiteres auf die Allgemeinheit übertragbar. Dieses Vorgehen ist außerdem nicht anwendbar, wenn Mortalität als Endpunkt definiert ist. Im Fall von James Lind wäre eine Cross-over-Studie in etwa so abgelaufen: Ein Matrose hätte erst eine Woche die Schwefelsäure getrunken, dann eine Woche den Apfelwein, dann eine Woche den Mund ausgespült und so weiter. Dieses Vorgehen wäre aber bestimmt nicht auf große Begeisterung gestoßen. Beobachtungsstudien Beobachtungsstudien sind nicht interventionelle Studien. In diesen Studien wird die Therapie nicht verändert. Man beobachtet zum Beispiel, wie ein neues Medikament im Alltag wirkt, man betrachtet die Auswirkungen von bestimm- Retrospektive Studie, prospektive Studie oder Querschnittsstudie Bei den Beobachtungsstudien unterscheidet man, ob man rückblickend zum Beispiel einen Einfluss auf bestimmte Erkrankungen feststellen kann oder man begleitet zwei Gruppen in die Zukunft und schaut, in welcher Gruppe welche Erkrankung oder welches Ereignis wie häufig auftritt. Im ersten Fall spricht man von»retrospektiven Observationsstudien«, beim zweiten Fall von»prospektiven Observationsstudien«. Macht man eine Beobachtungsstudie zu einem bestimmten Zeitpunkt in der Gegenwart, so nennt man dieses Design»cross-sectional«oder eine»querschnittsstudie«. Die typische Form der Querschnittsstudie ist die Umfrage. Eine repräsentative Auswahl an Menschen wird interviewt oder untersucht mit dem Ziel, bestimmte Meinungen oder Fakten zu erheben. Auch werden die Daten nur einmal zu einem bestimmten Zeitpunkt erhoben. Als Beispiel kann man untersuchen, wie viele Patienten zurzeit einen bundeseinheitlichen Medikationsplan besitzen oder In einer prospektiven Observationsstudie würde man beim Rauchen eine Raucher-Gruppe und eine Nichtraucher- Gruppe über einen festgelegten Zeitraum beobachten und erfassen, wie häufig in den jeweiligen Gruppen zum Beispiel Lungenkrebs auftritt (Abb. 4). Raucher Nichtraucher Raucher Nichtraucher Lungenkrebs Im Gegensatz dazu würde man bei einer Retrospektiven Observationsstudie die Fälle von Lungenkrebs untersuchen und dann erfassen, wer in der Vergangenheit geraucht hat und wer nicht (Abb. 5). Lungenkrebs Bei Observationsstudien wird ein zeitlicher Zusammenhang zwischen Gefährdung und Erkrankung gut sichtbar und auch multiple Effekte eines einzelnen Faktors können evaluiert werden. Nach- Abb. 4 Abb. 5 Mitteilungen der Apothekerkammer Niedersachsen 6. Ausg. Dezember

3 teilig ist, dass sich die Gefährdung über die Zeit verändert und dass über einen langen Zeitraum Teilnehmer der Beobachtung einfach nicht mehr zur Verfügung stehen (»Loss-to-follow-up«). Häufig schließen sich an Observationsstudien dann Interventionsstudien an. Bekannte Observationsstudien sind die Framingham Study oder die Nurses Health Study I und II 1, 2. Fall-Kontroll-Studie Eine weitere Form der Observationsstudie ist die»fall-kontroll-studie«oder»case-control-study«. Der Name ergibt sich daraus, wie man die Studiengruppe gesammelt hat, man geht sozusagen vom Effekt zur Ursache. Man stellt eine Verknüpfung zwischen einer Exposition, also einem vermuteten Auslöser (Agens), und einer Erkrankung her. Es wird jedem Studienteilnehmer mit der Krankheit»X«und einer Therapie mit dem neuen Medikament»Y«eine passende Vergleichsperson zugeordnet. Das kann ein Patient sein, der die Standardtherapie oder ein Placebo erhält. Durch den Vergleich lässt sich dann die Wirkung einer neuen Behandlung besser bewerten. Eine Fall-Kontroll-Studie ist somit die effektivste Form der Observationsstudien. Ergebnisse von Observationsstudien werden häufig mit Odds oder Odds- Ratio»OR«und / oder dem relativen Risiko»RR«beschrieben. Das Risiko ist die Anzahl der Erkrankten aus der Gesamtzahl der Personen. Bei den Odds setzt man die Anzahl der Erkrankten ins Verhältnis zu den Gesunden. Zu beachten ist bei der Verwendung der verschiedenen Ratios das Design der entsprechenden Studie. Handelt es sich um eine Kohortenstudie, sollte das relative Risiko verwendet werden, bei einer Fall-Kontroll-Studie darf in der Regel nur die Odds-Ratio berechnet werden. Das relative Risiko eignet sich hier zumeist nicht, um eine Aussage darüber zu treffen, wie groß der Zusammenhang zwischen Exposition und Erkrankung ist. korrekterweise ein statistisches Verfahren beschreibt, während ein»systematic review«ein Studiendesign darstellt. Metaanalysen werden meist im Rahmen eines systematic reviews verwendet, um die identifizierten Studien zu analysieren. Zur Erstellung von systematischen Übersichtsarbeiten werden individuelle Studien ausgewählt und die Aussagen zu einer gemeinsamen Übersicht kombiniert. Sinnvoll ist dieses Vorgehen zum Beispiel bei sehr komplexen Fragestellungen, die im Vorhinein bereits von mehreren Forschern bearbeitet wurden, oder um die Präzision einer Annahme zu erhöhen. Dies gilt besonders, wenn mehrere Studien mit geringer Fall- oder Teilnehmerzahl vorhanden sind, oder auch, wenn in der Literatur zu einem Aspekt deutliche Abweichungen in den Aussagen vorliegen. Für diese Art von Arbeiten werden die einzelnen Studien nach vorher festgelegten Kriterien ausgewählt. Im Idealfall würde jeder mithilfe der Kriterien immer dieselben Studien auswählen, die analysiert werden sollen. Die zusammengetragene Literatur wird dann in Geschätzter Effekt der einzelnen Studien Gepoolte Ergebnisse; Höhe: Unterschiede in den Mittelwerten Breite: Konfidenzintervall Abb. 6 Intervention besser Systematische Übersichtsarbeiten RCTs einem nächsten Schritt auf die vorher festgelegten Ein- und Ausschlusskriterien geprüft und eingeschlossen oder aussortiert. Danach werden die Informationen aus den einzelnen Studien, wie zum Beispiel Probandenanzahl, Interventionen, Ergebnisse und so weiter zusammengetragen und anschließend analysiert. Die Ergebnisse werden, um sie schnell erfassen zu können, meistens in Form eines sogenannten»forest plots«oder auch»wald-diagramms«dargestellt. Bei diesen Plots werden die Ergebnisse jeder Einzelstudie als Kästchen auf der horizontalen Achse dargestellt. Das Quadrat zeigt den geschätzten Effekt, also den Unterschied im Studienendpunkt zwischen, zum Beispiel, zwei Behandlungen der einzelnen Studie an. Das Kästchen ist umso größer, je größer die Studienpopulation ist. Die horizontalen Linien geben das Konfidenzintervall an, also die Streubreite der einzelnen Messwerte. Die gepoolten, also die zusammengeführten Ergebnisse aller eingeschlossenen Studien werden als Raute dargestellt (Abb. 6). Konfidenzintervall; Bei Überschreiten der Mittellinie keine statistische Signifikanz Intervention schlechter Kohorten-Studien Systematische Übersichtsarbeiten Die höchste Evidenz liefern uns jedoch systematische Übersichtsarbeiten. Einen Überblick bietet hier die Evidenzpyramide. Zu beachten ist in diesem Zusammenhang, dass eine Metaanalyse Fall-Kontroll-Studien Fallberichte Expertenmeinung Abb. 7: Evidenzpyramide; mod. nach 3 Evidenzstärke Bildnachweis: Waltering/novuprint Ausg. Dezember 2018 Mitteilungen der Apothekerkammer Niedersachsen

4 Apothekerkammer Niedersachsen Postfach Hannover Fax: Fortbildung Thema: Klinische Studien Gibt dir das Leben Zitronen, mach eine Studie daraus! VA-Nr.: Nur für pharmazeutisches Personal in Niedersachsen Fortbilden bringt Punkte! Beantworten Sie die folgenden Fragen, vergessen Sie nicht Ihren Namen und Ihre -Adresse anzugeben und faxen Sie diese Seite (oder schicken Sie sie per Post) bis zum an die Apothekerkammer Niedersachsen. Es ist nur eine Antwort möglich. Sie erhalten bei richtiger Beantwortung von mindestens 70 % der Fragen einen Fortbildungsnachweis per Mail über einen Punkt. Die richtigen Antworten erfahren Sie in der nächsten Ausgabe. Fragen / Antworten 1. Welche Aussage zu Interventionsstudien ist falsch? 4. Was ist bei Studien mit Cross-over-Design zu beachten? a) Bei einer Interventionsstudie greift man in die Therapie eines Patienten ein. a) Die Cross-over-Phase muss sich direkt an die erste Studienphase anschließen. b) Randomisierung ist bei Interventionsstudien eine Grundvoraussetzung. b) Die Dauer der Auswaschphase kann den zeitlichen Vorgaben der Studiendauer angepasst werden. c) Bei Interventionsstudien vergleicht man zum Beispiel die Effekte eines neuen Medikamentes mit der Standardmedikation. d) Interventionsstudien können auch nicht randomisierte kontrollierte Studien sein. c) Die Auswaschphase findet nach der Cross-over-Phase statt. d) Die Auswaschphase sollte fünf Halbwertzeiten betragen. a) b) c) d) Adresse 2. Bitte vervollständigen Sie den nächsten Satz korrekt: Randomisierte kontrollierte Studien a) werden mit zwei exakt gleich großen Gruppen durchgeführt. b) haben Gruppen, deren Teilnehmer nach dem Zufallsprinzip verteilt werden. c) sollten nur mit einer Patientengruppe durchgeführt werden. d) ermöglichen durch eine gezielte Verteilung der Teilnehmer bessere Ergebnisse. 3. Welche Aussage zu Interventionsstudien mit parallelem Design ist korrekt? a) Studien mit parallelem Design sind ausschließlich für kleine Patientengruppen geeignet. b) Studien mit parallelem Design sind sinnvoll bei häufigen Erkrankungen. c) Bei Studien mit parallelem Design sind die Patienten ihre eigene Kontrollgruppe. d) Bei Studien mit parallelem Design benötigt man keine Kontrollgruppe. Personennummer Straße -Adresse Ich versichere, alle Fragen selbstständig beantwortet zu haben. 5. Wie kann man Interventions- und Beobachtungsstudien unterscheiden? a) Bei Beobachtungsstudien wird die Intervention nur beobachtet. b) Bei Beobachtungsstudien wird zum Beispiel beobachtet, wie ein neues Arzneimittel unter Alltagsbedingungen wirkt. c) Bei Beobachtungsstudien finden parallel auch Interventionen statt. d) Beobachtungsstudien sind immer nur retro - spektiv, Interventionsstudien prospektiv. 6. Welche Aussagen zu Beobachtungsstudien ist falsch? a) Beobachtet man eine Gruppe von Diabetikern und Nicht-Diabetikern und erfasst, wie häufig ein Schlaganfall in den jeweiligen Gruppen auftritt, so ist dies eine prospektive Beobachtungsstudie. b) Betrachtet man eine Gruppe von Schlaganfall- Patienten und schaut, wer in einem bestimmten Zeitraum davor mit Vorhofflimmern diagnostiziert wurde, so spricht man von einer retrospektiven Beobachtungsstudie. Name PLZ, Ort Datum, Unterschrift Aus Gründen der besseren Lesbarkeit verwenden wir die männliche Formulierung. Selbstverständlich gelten alle Ausdrücke gleichermaßen für Frauen Ausg. Dezember 2018 Mitteilungen der Apothekerkammer Niedersachsen

5 c) Beobachtet man eine Gruppe von Asthma- Patienten, die nur mit einem schnell wirksamen Betasympathomimetikum behandelt werden, und vergleicht diese mit einer Gruppe, die zusätzlich mit einem neuen inhalativen Glucocorticoid therapiert werden, so spricht man von einer prospektiven Observationsstudie. d) Eine definierte Personen- oder Patientengruppe bezeichnet man bei Observationsstudien häufig als»kohorte«. 7. Welche ist die korrekte Bezeichnung für eine Studie, bei der zu einem Zeitpunkt in der Gegenwart eine Erhebung gemacht wird? a) randomisierte Beobachtungsstudie b) prospektive Kohortenstudie c) Querschnitts- oder Cross-sectional-Studie d) retrospektive Prävalenzstudie 8. Welche Aussage zu Fall-Kontroll-Studien trifft nicht zu? a) Bei einer Fall-Kontroll-Studie wird jedem Teilnehmer mit einer neuen Therapie ein weiterer Teilnehmer mit ähnlichen Merkmalen und einem Placebo zugeordnet. b) Eine Fall-Kontroll-Studie ist die effektivste Form der Observationsstudie. c) Im Rahmen von Fall-Kontroll-Studien geht man»vom Effekt zur Ursache«. d) Die Ergebnisse von Fall-Kontroll-Studien dürfen in der Regel nur als relatives Risiko dargestellt werden. 9. Bitte vervollständigen Sie diesen Satz korrekt: Metaanalysen a) und systematische Übersichtsarbeiten sind dasselbe. b) sind ein statistisches Verfahren im Rahmen von systematic reviews. c) werden verwendet, um Studien auszuschließen. d) werden durchgeführt, um die ausgeschlossenen Studien im Rahmen von Übersichtsarbeiten zu analysieren. 10. Welche Aussagen zu Forest-Plots ist falsch? a) Die Größe der Quadrate innerhalb eines Forest- Plots hat keine besondere Bedeutung und wird von den Studienautoren festgelegt. b) Die Größe der Quadrate in einem Forest-Plot ist auch abhängig von der Größe der Studienpopulation. c) Überschreitet die horizontale Linie die Mittellinie, so ist das Ergebnis der Einzelstudie für den untersuchten Effekt nicht statistisch signifikant. d) Das zusammengeführte Ergebnis aus allen Studien wird als Raute dargestellt, deren Breite das Konfidenzintervall darstellt. Aus Gründen der besseren Lesbarkeit verwenden wir die männliche Formulierung. Selbstverständlich gelten alle Ausdrücke gleichermaßen für Frauen. Mitteilungen der Apothekerkammer Niedersachsen 6. Ausg. Dezember