16. Umweltmedizinische Jahrestagung. Die Bedeutung oraler Entzündungsprozesse für systemische Entzündung und oxidativen Stress

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1 16. Umweltmedizinische Jahrestagung Zahn- und Kiefererkrankungen als Ursache systemischer Entzündungen Die Bedeutung oraler Entzündungsprozesse für systemische Entzündung und oxidativen Stress Kurt E. Müller Berlin, 18. November 2017 Dr. Kurt E. Müller Dermatologie Berufsdermatologie Umweltmedizin, Präventionsmedizin EUROPAEM, dbu, DBG Dresden International University (DIU) Mozartstraße 16 D Kempten Germany T: +49 (0) F: +49 (0)

2 Oxidativer Stress

3 Oxidation: historische Sicht Antoine Laurant de Lavoisier (Chemiker): Die Oxidation ist die Vereinigung von Elementen und chemischen Verbindungen mit Sauerstoff (O2)

4 Oxidation aus moderner Sicht Redoxreaktion e e e e Oxidation ist eine chemische Reaktion, bei der ein Atom, Ion oder Molekül Elektronen abgibt. e e e e e A A n+ + ne e e e e e e Ein anderer Stoff nimmt die Elektronen auf und wird reduziert. Zusammen nennt man es die Redoxreaktion e e e e e e e

5 Die Täter: Freie Sauerstoffradikale Singulet Sauerstoff Superoxid Radikal Hydrogen Peroxid Hydroxyl Radikal Peroxyl Radikal Reaktive Stickstoffspezies (¹O2) ( Oˉ2/HO 2) (H2O2) (OH ) (ROO ) (RNS)

6 Quellen reaktiver Sauerstoffspezies und ihre Gegenregulation Endogene Quellen Mitochondrien Peroxisomen Lysosomen NADPH-Oxidase Cytochrome P450 Exogene Quellen Chemikalien Umwelttoxine Mutagen Metalle UVL + ionis. Strahlung EMF ROS Superoxid Hydrog. Perox. Hydroxyl Rad. Peroxit Oxidativer Stress Defense System SOD Katalase GPx GSH Vitamine Exogene Antioxidanzien Spurenelemente Diätetische Antioxidanzien

7 Quellen reaktiver Sauerstoffspezies und ihre Gegenregulation Endogene Quellen Mitochondrien Peroxisomen Lysosomen NADPH-Oxidase Cytochrome P450 ROS Superoxid Hydrog. Perox. Hydroxyl Rad. Peroxit Defense System SOD Katalase GPx GSH Vitamine Exogene Quellen Yakimenko (2015): Oxidative mechanisms of biological activity of low-intensity radiofrequency radiation. Sage et al. (2017): Electromagnetic Fields Pulsed Radiofrequency Radiation, and Epigenetics: How Wireless Technologies May Effect Childhood Development. Exogene Antioxidanzien Spurenelemente Diätetische Antioxidanzien Oxidativer Stress

8 Physiologische Marker des oxidativen Stress 8-Hydroxydeoxyguanosin 8-Nitroguanin Protein-Karbonyl induzierbare Stickoxid-Synthase (inos) Nitrotyrosin Malondialdehyd F2-Isoprostane oxidative Zuckerprodukte Redox-Ratio GSH/GSSG Nuclear-Factor kb Cyclooxygenase Glutathion-S.Transferase pi Häm-Oxigenase I (NF- kb) (GST pi)

9 Die häufig genutzten Marker des oxidativen Stress 8-Hydroxydeoxyguanosin 8-Nitroguanin Protein-Karbonyl induzierbare Stickoxid-Synthase (inos) Nitrotyrosin Malondialdehyd-LDL F2-Isoprostane oxidative Zuckerprodukte Redox-Ratio GSH/GSSG Nuclear Factor-kB Cyclooxygenase Glutathion-S.Transferase pi Häm-Oxigenase I (NF- kb) (GST pi)

10 Lichen ruber

11 Leukozytoklastische Vaskulitis

12 Leukozytoklastische Vaskulitis Literatur Kussmaul 1861 Tubbs 1982 Röder 1992 Eneström 1995 Griem 1995 Pelletier 1996

13 Modulation der Krankheitsentwicklung durch Genetik und Umwelt Genetischer Faktor 1 Genetischer Faktor 2 Genetischer Faktor 3 Genetischer Faktor 4 usw. Umweltfaktor 1 Umweltfaktor 2 Zahnarzt,Orthopäde,Chirurg Umweltfaktor 4 usw. Straub RH (2015): The Origin of Chronic Inflammatory Systemic Diseases and Their Sequelae. S. 160 Elsvier, Amsterdam, Boston. Kumulation von Risikofaktoren in der Phase vor der Erkrankung Krankheitsbeginn Asymptomatische Phase Symptomatische Phase Lebensdauer KEM

14 Metallose nach Keramikfraktur L. Höhne, IMD-Berlin: Auswertung n=2300

15 Metalle sind nicht F nur in aller Munde Metallgebrauch in der Medizin: Zahnmedizin Kieferorthopädie Orthopädie (Abdominal-) Chirurgie Innere Medizin Kardiologie L. Höhne, IMD-Berlin: Auswertung n=2300

16 F Auswahl an Metallen im zahnmedizinischen Gebrauch L. Höhne, IMD-Berlin: Auswertung n=2300

17 Verteilung des Quecksilbergehalts im Organismus Oxidation von Hg zu Hg ²+ Drasch 1994, 2001 Hg in µg / l Speichel Gehirn Hg 0 Hg 0 Hg 0 Hg 2+ Hg 0 Hg 2+ Erythrocyt Hg 0 Katalase Hg 2+ Hg 2+ Hg 2+ Hg 2+ Luft Lunge Blut Niere Urin t 0,5 = > 20 Jahre t 0,5 = 1Jahr

18 Struktur- und Funktionsverlust von Proteinen und Enzymen durch Einlagerung nicht physiologischer Metalle α-kette Metallionen β-kette Konversion der Peptidketten 1. Blockade von S-H = Funktionsverlust 2. Aufspaltung von S-S = Strukturverlust Baasch 1966 Griem 1995 Müller 1997 Strukturverlust von Proteinen und Enzymen. Verminderte Regulationsfunktion und Denaturierung der Zellen.

19 Interaktion von Fremdmaterialien mit dem Organismus Toxische Effekte Immunologische Effekte Immuntoxikologie NF-kB, NO/ONOO NF-kB, IL-2 IL-4, IL-10 Enzymblockade Kopetetive Hemmung von Spurenelementen Oxidativer Stress Zytotoxische Effekte Mutagenität Unspezif. Inflammation Oxidat.+ nitros. Stress Makrophagen Membranen Endothelien Typ IV-Allergie Spezif. Inflammation Loss of Tolerance

20 Phase I- und Phase II-Detoxifikation Intermediate hydrophile und polare Stoffe PHASE I Hydrophile polare Stoffe Metalle PHASE II Arzneimittel Chemikalien Lebensmittel (-zusätze) Cytochrome Oxidierte Intermediate Oxidativer Stress Toxizität Mutagenität Krebs konjugierte Produkte Leber Niere Atmung Haut

21 Die natürliche endogene Detoxifikation I. Phase I Metabolisierung Funktionalisierungsreaktionen Umwandlung apolarer und lipophiler Stoffe in polare und hydrophile Stoffe (Giftung) durch: Oxidation Reduktion Hydrolyse II. Phase II Metabolisierung Konjugationsreaktionen Konjugation polarer und hydrophiler Stoffe durch: Glukuronidierung Sulfatierung Acetylierung Konjugation an Aminosäuren Glutathion Methylierung KEM

22 E. Schnakenberg Detoxifikationskapazität und oxidativer Stress

23 Glutathion Schlüsselsubstanz zur Kompensation freier Radikale OH GSH Peroxidase HOH GSH GSH GSSG

24 Physiologische biliäre Quecksilberausscheidung durch Komplex mit zwei Glutathionmolekülen Hg + 2 GSH GSH GSH Hg Zelle Leber Gefäß Gallenblase Darm

25 Glutathion abhängiger transmembranöser Transport

26 LPS induzierte Zytokinkaskade Abhängigkeit der klinischen Symptomatik von der Quantität der Zytokine (Abbas, Lichtman, Pober (1994): Cellular and Molecular Immunology. Saunders) LPS TNF-α IL-1ß IL-6 IL-8 niedrige Mengen moderate Mengen hohe Mengen Systemische Inflammation Silent Inflammation Smouldering Inflammation Leukozyten Endothelien Systemische Effekte Herz Leber Darm u.a. Organversagen Herz Gefäße Leber Sepsis

27 Mercaptane - Thioether Immunmodulation durch Mercaptane und Thioether

28 Circulus vitiosus Vicious cycle n. M. Pall 2007 Superoxid Stickoxid inos Proinflammator. Zytokine: IL-1ß, IL-6, IL-8, TNF-α, IFN-y Peroxinitrit NF-kB Oxidativer Stress Ca 2+ nnos enos inos=induzierbare; nnos=neurogene; enos=endotheliale Stickoxidsynthase

29 Kernschatten bei nitrosativem und oxidativem Stress

30 Patient Tagebuch-Nr. Geburtsdatum T-Zell Sensibilisierung auf Nickel und Chrom Eingang Ausgang Lymphozytentransformationstest Metalle Institut für Medizinische Diagnostik Berlin Nicolaistraße 22, Berlin Tel. (030) , Fax. (030) SI SI Chrom 1,0 Ethylquecksilber 1,0 Gold 1,2 Aluminium 1,0 Kobalt 13,2 Molybdän 1,0 Nickel 13,6 Zinn 1,0 Palladium 1,0 Platin 1,0 Quecksilber 1,0 Kupfer 1,0 Silber 1,0 Cadmium 1,0 Leerwert (Negativkontrolle) 1099 Normalwert < 3000 cpm Antigenkontrolle cpm 38,5 Mitogenkontrolle (PWM) cpm 55,8 Hinweis: Die in Amalgam enthaltenen Legierungsmetalle sind Quecksilber, Silber, Kupfer und Zinn. Diese wurden im Profil einzeln getestet (siehe oben). Ergebnisse von >3 bei der Antigenkontrolle (Tetanus/CMV/Influenza) und > 8 bei der Mitogenkontrolle PWM sichern die Auswertbarkeit der Untersuchung. Befund: Im LTT Nachweis einer zellulären Sensibilisierung im Sinne einer Typ IV- Immunreaktion gegenüber Kobalt und Nickel. Bei der Expositionsvermeidung muss vor allem auch an Modeschmuck (auch Piercingmaterialien!) gedacht werden. Gegenüber den weiterhin getesteten Metallen und Metallverbindungen liegt kein Hinweis auf eine immunologisch KEM 2014 bedingte Unverträglichkeitsreaktion vom Typ IV vor.

31 Stimulationsindex (SI) des LTT vor und nach Metallentfernung n = Nickel Titan org. Hg anorg. Hg Cadmium Gold Blei Palladium Path. LTT vor E. Path. LTT nach E. KEM Path. LTT nach E. Path. LTT vor E.

32 Stimulationsindex (SI) des LTT vor und nach Metallentfernung n = Dendritische Zelle 0 Nickel Titan org. Hg anorg. Hg Cadmium Gold Blei Palladium NF-kB Path. LTT vor E. Path. LTT nach E. IL-2 KEM Path. LTT nach E. Path. LTT vor E.

33 Kontaktenanthem

34 Normalisierung des LTT und der IFN-y Expression unter Chelat-Therapie

35 Sensibilisierung auf Acrylate Ärztlicher Befundbericht Patient Tagebuch-Nr. Geburtsdatum Institut für Medizinische Diagnostik Berlin Nicolaistraße 22, Berlin Tel. (030) , Fax. (030) Eingang Ausgang Lymphozytentransformationstest Kunststoffe SI SI TEGDMA 7,5 N,N-D4T 1,0 DUDMC 1,0 Hydrochinon 1,0 BISGMA 6,9 Benzoylperoxid 1,0 EGDMA 1,0 Campherchinon 1,0 HEMA 1,2 Formaldehyd 1,0 Methylmethacrylat 1,0 Pthalate 1,0 BD-1,4-MMA 7,2 TEGDMA: Triethylenglycol-dimethacrylat 0 1,0 Leerwert (Negativkontrolle) 572 Normalwert < 3000 cpm Antigenkontrolle cpm 26,2 Mitogenkontrolle (PWM) cpm 72,2 Erläuterung der Abkürzungen: DUDMC: Diurethandimethacrylat BISGMA: 2,2-Bis-(4-(2-Hydroxy-3-metacryloxypropoxy)-phenyl)propan EGDMA: Etylenglycoldimethacrylat HEMA: 2-Hydroxyethylmethacrylat BD-1,4-MMA: Butandiol-1,4-methacrylat N,N-D4T: N,N-Dimethyl-4-toluidin Ergebnisse von >3 bei der Antigenkontrolle (Tetanus/CMV/Influenza) und > 8 bei der Mitogenkontrolle PWM sichern die Auswertbarkeit der Untersuchung. Befund: Im LTT Nachweis einer seltenen Mehrfachsensibilisierung im Sinne einer Typ IV- Immunreaktion gegenüber den Kunststoffmonomeren TEG-DMA, BIS-GMA und auch Butandiol-1,4-methacrylat. Gegenüber den Polymerisationsinitiatoren und anderen möglichen Inhaltsstoffen von Dentalkunststoffen (rechte Seite des Befundes) liegt keine Sensibilisierung vor.

36 Titan versus Nickel (Müller, Valentine-Thon)

37 Makrophage auf dem Alveolarknochen Lysosom Peroxisom

38 Ist Titan inert?

39 Ist Titan inert? NF-kB Cyclooxigenasen Oxidativer Stress Vegetatives NS NO/ONOO IL-1 TNF-α

40 Ist Titan inert? NF-kB Cyclooxigenasen Oxidativer Stress Vegetatives NS NO/ONOO IL-1 TNF-α Sternberg EM et al. (1997): Spectrum der Wissenschaften

41 Immunaktivierung Energieverlust- Hypoxie Energieverlust: %/Tag Straub 2010 Inflammation und Energiehaushalt Immunaktivierung NF-kB,TNF-α,IFN-γ,IL-1ß,IL- 6 BH2* BH4* NO/ONOO Vasodilation Aktivatierung des Glutamat- Rezeptors ATP- Defizit * BH2 = Dihydrobiopterin * BH4 = Tetrahydrobiopterin (Pall 2009) Pall 2007 Kuklinski 2007 Hill Myhill 2010 zelluläre Hypoxie

42 Funktion und Struktur von Mitochondrien äußere Membran ATP-Synthase innere Membran Schaden durch Noxen H+ H+ H+ Q10 H+ NAD+ eˉ NADH ATP ATP O2 Schaden durch Noxen 2 H2O DNA Zitronensäure Zyklus Acetyl-CoA ADP ADP CO2 INSULIN Pyruvat Pyruvat Fettsäuren Fettsäuren CARNITIN

43 Mn-SOD2 (Chr. 6q25.3): intra-mitochondriales Scavenger Enzyme idopathische Kardiomyopathien Tierexperiment: Lipide gestört, früher Tod Ala Val: reduzierte SOD2- Aktivität erhöht ROS häufiger: Diabetes Typ II, Nephropathien, hereditäre Hämochromatose

44 Mitochondrien als Superoxid-Schleudern Protektion durch Mn-SOD2 und Katalasen Cytochrom- Protein- und Lipidoxidation Genotoxizität, Mutationen Störung von Signalen Katalase Apoptose

45 Lipidperoxidation Wasserstoffentzug Kettenfortpflanzungsreaktion konjugierte Diene Peroxyl-Radikal Hydroperoxid Alkoxyl-Radikal Malondialdehyd Littaru 1996

46 Metalle und Membranen Blazka ME et al.: Differences in cadmium and mercury uptakes by hepatocytes: role of calcium channels. Toxicol Appl Pharmacol 1991;110: Dutczak WJ et al.: Transport of glutathione-methymercury complex across liver cannicular membranes on GSH carriers. J Biol Chem 1994; 269: Gutknecht J et al.: Inorganic mercury transport through lipid bilayer membranes. J Membr Biol 1981;61: Hinkle PM et al.: Jungwirt A et al.: Kone BC et al.: Ortiz DF et al.: Schwartz et al.: Cadmium uptake and toxicity via voltage-sensitive calcium channels. J Biol Chem 1987; 282: Influence of mercury ions on electrical properties of rat proximal and distal renal tubules. Nephron 1991; 58; Silver ion-induced increases in cell membrane K+ and Na+ transport in proximal tubule: reversal by thiol reagents. J Membr Biol 1988; 102: Heavy metal tolerance in the fission yeast requires an ATP-binding cassette-type vacuolar membrane transporter. EMBO J 1992; 11: Heavy metal-induced alterations in ion transport by turtle urinary bladder. Am J Physiol 1976; 230: Verbost PM et al.: Cadmium inhibition of erythrocyte Ca²+ pump. J Biol Chem 1989; 264:

47 Verlust des Schutze der Membranen vor Oxidation

48 Aufbau und Oxidationsschutz von Liposomen (Membran-Prinzip)

49 Schutz vor Oxidation

50 Verschiedene Reduktionszustände von CoQ Funktion: Energietransfer, oxidative Phosphorylierung, Antioxidans, Vitamin E- Regeneration

51 Medikamente, die im Organismus Ubichinon (Q10) senken ACEBUTOLOL ACETOHEXAMID ACETOPHENAZIN AMYLORID AMITRIPTYLIN ATENOLOL ATORVASTATIN BENZOTHIAZID BETAXOLOL BISOPROLOL CANDESARTAN CARTEOLOL CARVEDIOLOL CERIVASTATIN CHLOROTHIAZID CHLORPROMAZIN CHLORPROPAMID CLONIDIN PROMETHAZIN PROPAPHENON PROPRANOLOL PROTRIPTYLIN QUINETHAZON REPAGLINID SIMVASTATIN SOTALOL TELMISARTAN THRIETHYLPERAZID THIORIDAZIN TIMOLOL TOLAZAMID TOLBUTAMID TRICHLORMETATHIAZID TRIFLUOPERAZID TRIMIPRAMIN VALSARTAN

52 Chronische Inflammation durch Umweltschadstoffe manifestiert sich auch am Endothel KEM 2014 doc.müller.ke

53 Zelladhäsionsmoleküle Migration von Leukozyten durch das Endothel schnelle langsame Strömung Einfangen Aktivierung Adhäsion zuschnappen Roitt et al. 2006

54 Circulus vitiosus Vicious cycle n. M. Pall 2007 Superoxid Stickoxid inos Proinflammator. Zytokine: IL-1ß, IL-6, IL-8, TNF-α, IFN-y Peroxinitrit NF-kB Inflammation und Stressregulierung Oxidativer Stress Ca 2+ nnos enos inos=induzierbare; nnos=neurogene; enos=endotheliale Stickoxidsynthase

55 Circulus vitiosus Vicious cycle n. M. Pall 2007 Superoxid Stickoxid inos Proinflammator. Zytokine: IL-1ß, IL-6, IL-8, TNF-α, IFN-y Peroxinitrit NF-kB Hemmung der Aktivität der Catechol-O- Methyltransferase Tchivileva et al. (2009) Oxidativer Stress Ca 2+ nnos enos inos=induzierbare; nnos=neurogene; enos=endotheliale Stickoxidsynthase

56 Oxidativer Stress GST ATP Ubichinon Lycopin Vitamin E Membran XR-GSH X-R ROS Vitamin C 8-OHdGnk DNS Mn-SOD Cu, Zn SOD Katalase Methionin Cystein N-Acetyl-Cystein α-liponsäure GSH Liposom GR GPX GSSG 8-OHdG mt

57 Seminar 2018 Ein Leben ohne Psychopharmaka preventamed.de ENDE