Protokoll der Sektionssitzung

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1 Deutsche Gesellschaft für Transfusionsmedizin und Immunhämatologie e. V. Universitätsklinikum Erlangen, Krankenhausstr. 12, Erlangen Teilnehmer Sitzung der DGTI-Sektion 3 Deutsche Gesellschaft für Transfusionsmedizin und Immunhämatologie e.v. Sektion Präparative und Therapeutische Hämapherese Prof. Dr. med. Erwin Strasser Obmann der DGTI-Sektion 3 erwin.strasser@uk-erlangen.de Tel.: (09131) / Fax: (09131) Erlangen, den Protokoll der Sektionssitzung DGTI-Sektion 3 Präparative und Therapeutische Hämapherese Thema der Sektionssitzung: HAES Bedeutung für die Herstellung und Anwendung von Granulozytapheresekonzentraten Donnerstag, der 21. November 2013, Uhr bis Uhr (DRK-Blutspendedienst Baden-Württemberg Hessen ggmbh, Institut für Transfusionsmedizin und Immunhämatologie, Sandhofstr. 1, Frankfurt am Main) TOP 1: Aktuelle Warnungen und Diskussion zum Einsatz von HAES (E. Strasser, Erlangen) Darstellung der Entwicklung seit Mitteilung der BfArM-Meldung im Juni Kurze Vorstellung der beiden Studien aus dem NEJM (2012) von Perner (6S-Clinical Trial: HAES 130/0.4 vs. Ringeracetat) und Myburgh (HAES vs. Saline) mit Überblick der Ergebnisse, wie in 2013 (Seiten , 2013) im Dt. Ärzteblatt berichtet. Zwei Monate später ( ) wurde von der ASFA die Black-Box Warnung der FDA mitgeteilt. Darin wurden erstmals Granulozytenspender thematisiert und Empfehlungen für die Aufklärung und für den Umgang mit dieser Spendergruppe gegeben (z.b. spezielle Schulung von Nebenwirklungen und Nachuntersuchungen). Es wurde speziell auf die besondere Sorgfalt bei der Aufklärung der Nebenwirkungen von HAES hingewiesen. Gleichzeitig erfolgten auch Hinweise für die Anwendung von HAES bei therapeutischen Apheresen (TA) bei Patienten im Zusammenhang mit der Volumenersatztherapie, wobei die Anwendung hierfür eingeschränkt wurde (Auflistung von wenigen ausgewählten Sonderfällen). Der gesunde Blutspender muss über alle Nebenwirkungen von HAES

2 detailliert geschult ( education ) und der Einsatz dieses Medikaments mit ihm diskutiert ( discussion ) werden (ausdrücklicher Hinweis auf die dabei verwendete Semantik der Begriffsauswahl Education und Discussion in dieser von Jeff Winters erstellten ASFA-Mitteilung). Aus diesen Empfehlungen wird klar, dass die Diskussion um den Einsatz von HAES, gestützt auf die beiden zitierten Studien des NEJM und zusätzlicher Metaanalysen, nicht nur Patienten betrifft, sondern der Einsatz (v. a. eines größeren Volumens) von HAES im Rahmen der Granulozytapherese auch bei gesunden Blutspendern sorgfältig überlegt, aufgeklärt und im Bedarfsfall kontrolliert werden sollte. Natürlich unterliegt der Granulozytenspender auch einer besonderen klinischen Situation, weil bei ihm zusätzlich Medikamente zur Granulozytenstimulation eingesetzt werden und er dadurch belastet wird. Die aktuell gültigen Hämotherapierichtlinien 2010 weisen auf die Verwendung eines Sedimentationsbeschleunigers hin und schreiben aufgrund möglicher schwerer Nebenwirkungen (beim Patienten) eine strikte Indikationsstellung der Granulozytenspende vor. Im Zusammenhang mit einer möglichen Nachkontrolle der Nierenwerte bei Spendern wurde das PEI von Seiten des Auditoriums gefragt, ob im Rahmen der früheren Zulassung von HAES auch Langzeituntersuchungen der HAES-Wirkung bei gesunden Personen durchgeführt wurden. TOP 2: Aktuelle Zulassungssituation von HAES-Produkten (Dalbeck, Fresenius) Herr Dalbeck ist Biologe und bei Fresenius-Kabi tätig. Der Schwerpunkt seines Vortrags ist die Ausführung des Inhalts des Rote Hand Briefs, der am von den Herstellern HAES-haltiger Lösungen herausgegeben wurde. Dieser Brief wurde auf der Sektionssitzung durch ihn nochmals an alle Sektionsmitglieder verteilt. Er weist darauf hin, dass die Beschlussfassung, die zu diesem Positionspapier führte, nicht einstimmig war und daher bis Ende Dezember eine Beschlussfassung vorzulegen ist. Rückfrage: Was ist das PRAC und welche Funktion hat sie? Das PRAC (Pharmovigilance Risk Assessment Committee) bewertet das Nutzen-Risiko-Verhältnis. Nach Einschätzung von Herrn Dalbeck besteht insgesamt eine hohe Wahrscheinlichkeit (99%), dass die HAES-Präparate auf dem Markt bleiben werden. Es folgt die genaue Darstellung des Entwicklungsprozesses und der Hinweis auf ein zweites Bewertungsverfahrens nach der abgeschlossenen ersten Bewertung. Beschreibung des praktischen Vorgehens zur Vermeidung einer Überdosierung von HAES (PIKO-System). Hinweis auf die Konsensfindung zwischen EMA (englische Version), BfArM (deutsche Version) und den Herstellern von HAES-haltigen Lösungen. Extra Hinweis in diesem Schreiben, HAES in der niedrigsten Dosierung und möglichst kurz anzuwenden. Da es keine Langzeitdaten bei Trauma und bei chirurgischen Patienten gibt, kann darüber keine Bewertung getroffen werden. Diese Fragestellung ist daher auch auf EU-Ebene noch offen. Es müssen sicher neue Studien zu diesen Themen vorgelegt werden. Die

3 Entwicklung dieses Themas dauert schon länger. Denn bereits die VISEP Studie von 2008 gab Anlass für die aktuell vorliegenden Folgestudien und wurde in Fachkreisen intensiv diskutiert. Außerdem wies Herr Dalbeck auf eine Reihe kleinerer Studien (u.a. von Fresenius-Kabi (n=200) hin, die auch die HAES-Behandlung in der Frühphase der Sepsis berücksichtigt hätten. Hinweis, dass niedrigere Volumina benötigt zur hämodynamischen Stabilisierung wurden und der Volumenbedarf mit der Mortalität zusammenhängt. Hinweis, dass bei der Studienplanung möglicherweise Fehler unterliefen. Frage: Waren dies Investor-initiated or Company initiated Studies? Dies sollte in der Studienübersicht (Zusammenfassung) noch ergänzt werden. Eine Registerstudie (Hypothesen-generierend): RaFTinG (Publikation awaited). Hinweise von Frau Keller-Stanislawski: für die Bewertung wurden die guten und aussagekräftigen Studien (randomisiert, multizentrisch, etc.) neben Metaanalysen herangezogen. RaFTinG sei ein Register, wobei keine ausreichende Beschreibung der Methodik vorliegt und die Adjustierung offen sei. Herr Dalbeck erklärt abschließend pharmakologische Aspekte verschiedener HAES- Lösungen und gibt den kurzen Hinweis, dass für die Granulozytenseparation wohl ein HAES 450/0.3 besser geeignet wäre, da es rascher abgebaut wird. Diese Substanz ist aber nicht auf dem Markt. Die Hersteller sehen derzeit keine Chancen für eine Zulassung für ein derartiges Produkt. TOP 3: Aktuelle Diskussion der Verwendung von HAES auf EU-Ebene Dr. B. Keller-Stanislawski (Paul-Ehrlich-Institut, Langen) - Protokollnotiz entfällt vereinbarungsgemäß, da keine Rücksendung des Protokollentwurfs durch Frau Dr. Keller-Stanislawski erfolgte oder ein Einverständnis für die Veröffentlichung des Entwurfs von ihr vorliegt. - TOP 4: Granulozytenkonzentrate: Auswahl, Herstellung und mögliche Probleme für den Spender (G. Leitner, Wien) Die Spenderauswahl erfolgt entweder anhand des in der Routine für Multi-Komponenten-Spende verfügbaren Spenderpools, der nur mit Cortison stimuliert wird (50 mg i.v. oder 8mg DXM) oder aus Familienspendern, die mit G-CSF vor der Granulozytenspende stimuliert werden (5µg/kg KG). Hierbei werden die Spender nach Blutgruppe und Rhesusfaktor, sowie nach CMV-Status (negativ) ausgewählt. Eine in der Zeitschrift Arch Pathol Lab Med veröffentlichte Übersichtsarbeit beschreibt die mit G-CSF in Zusammenhang stehenden Nebenwirkungen (z.b. Knochenschmerzen, Arthralgien, Kopfschmerzen, Fieber, Schüttelfrost, gastrointestinale Beschwerden, Parästhesien, Fatique, Hypertension, etc.). Dies zeigt, dass ein Großteil der Nebenwirkungen vor allem mit der Art der medikamentösen Stimulation vor der Granulozytenspende

4 zusammenhängt. Anschließend wird kurz das Verfahren der Granulozytenspende erklärt (Cobe Spectra): u.a. 1-Phasen-Kammer, Überwachung der Sammelleitung mit dem Colorgramm. Im Vergleich dazu wird das Sammelprinzip der neuen Spectra Optia vorgestellt (AIM) und Variablen des Sammelprogramms kurz erläutert (prozessiertes Blutvolumen, Sedimentationsbeschleuniger HES 6% (450 KD), Antikoagulans, Zellfluss pro Minute und Sammelzeit). Erklärung des Aufbaus des HES-Moleküls und des Unterschieds zwischen hoch- und niedermolekularen HES-Lösungen. Der Effekt der Sedimentationsbeschleunigung entsteht durch das Coating der Erythrozyten. Dadurch resultiert eine bessere Abtrennung der Erythrozyten vom Plasma und den im spezifischen Gewicht ähnlichen Granulozyten. Dadurch gelingt die bessere Absammlung der Granulozyten. Zur Veranschaulichung wird eine Abbildung aus Vox Sang 1977 (131 ff) gezeigt, die den Einfluss von HES auf Erythrozyten ( Geldrollenbildung ) veranschaulicht. Ca ml HAES-Lösung befinden sich im Granulozytenkonzentrat, den Rest erhält der Spender. Nebenwirkungen von HAES: Erklärung der Wirkung von HES auf das Gerinnungssystem, veranschaulicht durch eine Abbildung von S. Kozel-Langenecker, Anesthesiology Das Coating der Thrombozyten durch HES stört sowohl die Sekretionsmechanismen als auch deren Rezeptorfunktion (näher erläutert am Fibrinogen- Rezeptor und von-willebrand-rezeptor). Bei Anwendung einer HyperHAES-Lösung kann es bis zur vollständigen Verklumpung der Plättchen kommen. Dieser zellspezifische Effekt ist neben der Dilutionswirkung von HAES zu berücksichtigen. Des weiteren wird die Akkumulation von hochmolekularen HAES (450 KD) erläutert (v.a. Abbau und Gewebespeicherung) und dazu der Unterschied von niedermolekularen HAES (200 KD) aufgezeigt. Der Effekt von HAES auf die Gerinnung ist aber unabhängig von dem Molekulargewicht. Dazu nun einige Studienergebnisse: Madjpour (BJA 2005) zeigt den Vergleich der aptt bei Verwendung von hoch- und niedermolekularen HAES; sowie die Beeinflussung der Aktivität des von-willebandfaktors. Abschließend werden einige Ergebnisse (vorläufig) der Wiener Arbeitsgruppe über die Verwendung von niedrig- und hochmolekularen HAES gezeigt und dabei deutliche Unterschiede in der Ausbeute der PMN (44 vs. 83%*: * hochmolekular) belegt. Die Kontrolle der Gerinnungsparameter zeigt vor allem eine Verlängerung der aptt und einen deutlichen Abfall der Fibrinogenkonzentration (durch Verdünnung). Die Werte bleiben aber im Mittel im Normbereich. Es kommt zu keiner Gerinnungsbeeinträchtigung (ROTEM-Analyse vor und nach der Spende). In der Verlaufanalyse (100 Tage) liegen diese Gerinnungswerte ebenso alle innerhalb des Normwertebereichs. Schließlich werden noch weitere Daten über Blutbildwerte unter G-CSF-Stimulation, der Verlauf des Körpergewichts (Gewichtszunahme!) und die Nebenwirkungen bei n=259 GTX dargestellt. Die Gewichtszunahme trifft in erster Linie jene Spender, die bis zu 5x

5 consecutiv (Verwandtenspender) spenden. Hierbei ist auffällig, dass bei 40% (!) der Spender eine Gewichtszunahme auftrat, während bei einer Person eine allergische Reaktion (Urtikaria) und bei 2 Personen ein Pruritus (nicht behandelbar!) vorkam. 24% der Spender unter G-CSF hatten entweder Knochenschmerzen, Kopfschmerzen, Arthralgien oder Myalgien. Abschließend zeigte Frau Kollegin Leitner noch die Ergebnisse der Erythrozyten-Depletion bei ABO-inkompatiblen Spendern. TOP 5: Erfahrungen zum Einsatz von HAES bei Granulozytapheresen (P. Reinhardt, Ulm) Darstellung der Gründe, weshalb HAES als Sedimentationsbeschleuniger weiterhin so wichtig ist, um pro Präparat eine Zieldosis von mindestens 1 x Granulozyten/m² Körperoberfläche des zu versorgenden Patienten zu erreichen. Derzeit wird weiterhin häufig die Cobe Spectra und neuerdings die Spectra Optia verwendet. Daten eines Posters der DGTI 2003 unter Verwendung der Cobe Spectra: Fast die doppelte Ausbeute der Granulozyten bei dem höhermolekularen HAES (450 vs. 200). Desweiteren wurden die Erfahrungen mit der Spectra Optia bei der Granulozytenseparation vorgestellt. Dadurch könne die Spendezeit von 3 Stunden auf 2 Stunden reduziert werden. Erzielte Durchschnittswerte: 4,4 x Granulozyten, dabei Hämatokrit von 3,9%. Das Spendeverfahren an der Spectra Optia sei wegen kürzerer Verfahrensdauer und höherem Granulozytenertrag bei niedrigerem Produkt-Hkt von Vorteil und somit weniger belastend für den Spender. Auch bei Verwendung von HAES 200 wurden mit der Spectra Optia deutlich bessere Ergebnisse als mit der Cobe Spectra erzielt. Die Fallzahl sei hier aber noch niedrig. Die vollständige Vermeidung von HAES unter Verwendung von Kochsalzlösung sei dennoch keine Option; bei vergleichbaren Spenderausgangsbedingungen wurden im Durchschnitt nicht über 1,7 x Leukozyten bei einem der Granulozytenanteil der nur ca. 30% - 40% gewonnen. TOP 6: Klinische Anwendung von Granulozytenkonzentraten (Nina Worel, Wien) Darstellung einer frühen Studie (Bodey, Ann. Int. Med. 1966), aus der die Indikationsstellung der Granulozytentransfusion (GTX) klar wird (Neutropenie, Zusammenhang mit Infektionen). Ausführliche Präsentation des Reviews von Strauss RG, das im BJH 2012 veröffentlicht wurde. Daraus folgendes: Übersicht über die Art der Infektion aus 34 historischen Studien (ohne Verwendung von G-CSF). Die niedrigste Erfolgsrate wiesen hierbei invasive fungale Infektionen auf (nur 36%, insgesamt: Erfolgsraten von 36-83%). Diskussion dieser Studien, wobei u.a. Unterschiede in der verabreichten Zellzahl zu verzeichnen sind. Bei 7 kontrollierten historischen Studien (ohne G-CSF) zeigte sich in 4 Studien, die im NEJM veröffentlicht wurden, ein vollständiger (2) und teilweiser (2) Erfolg. Bei 2 von 7 Studien wurde durch GTX kein signifikanter

6 Überlebensvorteil erzielt. Allerdings sind diese Studien nur eingeschränkt vergleichbar, da 2 (7) nicht randomisiert waren und durch unterschiedliche Technik (Filtration vs. Zentrifugation) ein unterschiedlicher Gehalt von Granulozyten erzielt wurde. 8 unkontrollierten Studien (mit G-CSF) wiesen unterschiedliche medikamentöse Stimulations- Regime auf und es wurden unterschiedliche Blutvolumina zwischen 6,4 L und 10,0 L prozessiert. Wichtiger Hinweis: schlechter Erfolg bei progressiver Pilzerkrankung, etwas bessere Ergebnisse bei nicht-invasiven Pilzinfektionen; deutlich bessere Ergebnisse bei bakteriellen Infektionen. Hinweis auf 3 Studien, z.t. auch schon älter (im Median 4,4 x 10e10 ANC), in denen Granulozyten prophylaktisch verabreicht wurden. Diese Studien weisen aber Schwächen auf, beinhalten teilweise eine insuffiziente Beschreibung des Patientenklientels oder enthalten teilweise keine Angabe bzgl. der verabreichten Granulozyten-Dosis pro kg KG. R.G. Strauss schlussfolgert, dass eine optimale Stimulation mit µg G-CSF in Kombination mit 8 mg Dexamethason erreicht werden kann. Idealerweise sollten mindesten 2,2 4,0 x 10e10 ANC pro GTX gesammelt werden (nie unter 1 x 10e10 ANC pro GTX), wobei das Verfahren solange angewendet werden sollte, bis die Infektion unter Kontrolle ist oder die ANC über 10e9 pro Liter liegen. Es werden die Ergebnisse weiterer Studien vorgestellt: MG. Seidel, BMT 2008: analysiert wurden das Überleben am Tag 28, Beherrschen der Infektion und ANC-Anstieg. NW, Inzidenz der GVHD, geplante Verabreichung der GTX alle 2 Tage + Hinweis auf organisatorische Probleme (Wochenende). Ergebnis: kein Vorteil der Pat., die GTX erhielten. Zweites Paper von ihm in J Ped Hemat Onkol großer Anteil mit bakt. Infektionen, z.t. mit Pilzinfektionen. Ergebnisse: GTX sicher, stabiler ANC-Anstieg und Verkürzung der Neutropeniedauer, aber hohe Dosen von Granulozyten (> 3x10e8 pro kg KG) beeinflussen die Infektionskontrolle nicht. Ganz aktuelle Arbeit von I.I. Raad 2013, Ann Oncol 2013, multi- und univariate Analyse, beleuchtet eine spezielle Patientengruppe mit pulmonaler invasiver Aspergillose (hämatologische Krankheitsbilder). Hierbei zeigte sich ein schlechteres Ansprechen auf die Pilztherapie unter Einsatz der GTX und eine höhere Mortalität innerhalb von 12 Wochen in der GTX-Gruppe vs. Nicht-GTX-Gruppe. GTX zusätzlich zu Antimykotika verschlechtern die Überlebensergebnisse bei Patienten mit invasiver Aspergillose (v.a. bei pulmonaler Beteiligung). Resümee: GTX sinnvoll bei bakteriell bedingter Sepsis, aber weniger erfolgversprechend bei invasiven Mykosen im Rahmen einer Pilzsepsis. Diskussionsbeiträge: Vorschlag einer Angleichung der verschiedenen medikamentösen Stimulationstherapien bei Blutspendern. Außerdem sollten einheitliche Protokolle für die Apherese verwendet werden.

7 TOP 7: Verwendung von Gelafundin für die Herstellung von Granulozytenkonzentraten: Gelafundin vs. HESPAN (Dullinger, Ahrens, Regensburg) Zunächst eine kurze Einführung mit Darstellung der aktuellen Evidenzlage zu Granulozyten-Konzentrat Gabe, sowie zu den Infusionslösungen bestehend aus Hydroxyäthylstärke (Hespan) und Gelatine (Gelafundin). Des Weiteren Zusammenfassung und Vergleich der Infusionslösung hinsichtlich Pharmakologie und unerwünschter Nebenwirkungen. Eigene Daten: Insgesamt wurden 24 Granulozyten-Konzentrate seit Juni 2013 unter Verwendung von Gelafundin als Sedimentationsbeschleuniger hergestellt. Diese Produkte wurden retrospektiv ausgewertet und in einer matched pairs Analyse mit 24 Granulozyten-Konzentraten verglichen, welche unter Verwendung von HAES hergestellt wurden. Hierbei wurde auf maximale Vergleichbarkeit geachtet. Dies beinhaltet einerseits die Verwendung des gleichen Mobilisationsschemas (duale Mobilisation mit 48 Mio I.E. Neupogen s.c. und 8 mg bzw. 4 mg Dexamethason), sowie übereinstimmende Spender-Parameter (Alter, Gewicht, Größe und Leukozytenzahl im peripheren Blut). Die Präparation des Sedimentationsbeschleunigers erfolgte in der Klinik-Apotheke anhand einer Arbeit von Bryant et al. (2010). Der Datenvergleich verdeutlichte, dass bei Verwendung von Gelafundin als Sedimentationsbeschleuniger einerseits nur eine eingeschränkte Sammeleffizienz erreicht wird, und sich andererseits, auf Grund des unterschiedlichen Sedimentationsverhaltens, eine höhere Schwankungsbreite beim Hämatokrit des Konzentrates zeigte. Nach Angaben der klinischen Kollegen war ein schwächerer Anstieg der Leukozyten- Werte bei den transfundierten Patienten zu beobachten, jedoch lässt sich auf Grund der niedrigen Fallzahl zum aktuellen Zeitpunkt noch keine klare klinische Aussage über die Effizienz der hergestellten Granulozyten-Konzentrate geben. Den technischen Problemen bei der Apherese konnte wie folgt entgegengewirkt werden: Die Erhöhung des Trennfaktors erbrachte eine verbesserte Schichteinstellung. Die vermehrte Aggregatbildung konnte durch entsprechende Regulierung der Antikoagulanzrate verbessert werden. Als optimale Lagerungstemperatur des Gelafundins zeigten sich Temperaturen zwischen 20 bis 24 C. Als Fazit lässt sich sagen, dass Gelafundin dem HAES unterlegen ist, dennoch zur Granulozyten-Konzentrat Herstellung herangezogen werden kann.

8 Anlagen (Vorträge) - Strasser: Aktuelle Warnungen und Diskussionen zum Einsatz von HAES - Dalbeck: Aktuelle Zulassungssituation von HAES-Produkten - Leitner: Granulozytenkonzentrate; Auswahl, Herstellung und mögliche Probleme für den Spender - Reinhardt: Erfahrungen zum Einsatz von HAES bei Granulozytapherese - Worel: Klinische Anwendung von Granulozytenkonzentraten