Name: Herpes (von griech. herpein = kriechen) Herpesviren
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- Heiko Schmid
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1 Name: Herpes (von griech. herpein = kriechen) Herpesviren
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3 Herpes simplex Typ 1 (Herpes labialis)
4 HSV-1 (HHV-1): Prävalenz 85%, Herpes simplex-1, -labialis, - genitalis HSV-2 (HHV-2): Prävalenz 15%, Herpes simplex-2, -genitalis Generalisierter Herpes Herpes neonatorum - generalisierter Herpes simplex des Neugeborenen - Infektion während der Geburt Herpes Enzephalitis - Inzidenz 0,001%, - Diagnose durch Liquor cerebralis
5 Varicella (Windpocken) Windpocken (chicken pox) - primäre Infektion meist im Vorschulalter - (meist) lebenslange Immunität - Erythem (Juckreiz) ->Bläschen (Pusteln) -> Krusten - Komplikationen (5,7%) (Pneumonie, Enzephalitis) VZV= Varicella-Zoster Virus (HHV-3)
6 Zoster (Gürtelrose) Gürtelrose (shingles) - bei 20 % seropositiven Patienten - Reaktivierung latenter VZV in Spinalganglien - Überempfindlichkeit/Hautläsionen im Versorgungsgebiet der Nerven
7 Epstein-Barr virus (EBV, HHV-4) 95% Prävalenz weltweit Pfeiffersches Drüsenfieber (infekt. Mononukleose, Kissing disease ) - Jugendliche/Erwachsene - Fieber, Lymphknotenschwellung - Übergang in chronisch-aktive Infektion (Müdigkeit, Abgeschlagenheit) Burkitt-Lymphom (B-Zell-Lymphom) - Inzidenz 0,01% in Afrika, häufigste infantile Tumorerkrankung - Tumorzellen mit Chromosomentranslokation (langer Arm 8->14) -Korrelation mit Malaria-Endemiegebieten Nasopharynxkarzinom - häufigster Tumor in China/Südostasien, Inzidenz 0,02% - Assoziation mit Nitrosaminen, Phorbolestern (Nahrungsmittel) - Epithelzellen des Oro-/Nasopharynx, lymphogene Metastasierung
8 Humanes Zytomegalie-Virus (HCMV; HHV-5) -Erstinfektion nahezu 100% symptomlos -Übertragung auf Fötus führt zu schweren Schädigungen (Herz-Kreislauf-System, Magen-Darm-Trakt, Skelett, Muskeln) -Medizinisch bedeutsamste kongenitale Virusinfektion der westlichen Welt -Wichtigste Virusinfektion bei Immunschwäche (Organtransplantation, Tumortherapie, AIDS-Retinitis) Zytomegalie Bildung von Riesenzellen
9 Humanes Herpesvirus 6 und 7 (HHV-6, HHV-7) Exanthema subitum/roseola infantum
10 Kaposi s sarcoma-assoc. Herpesvirus (HHV-8) Kaposi-Sarkom - AIDS-assoziierte Krebserkrankung durch HHV8+Kofaktoren - Übertragung durch Geschlechtsverkehr - geschwächtes Immunsystem - braun-bläulichen Tumorknoten (Schleimhäute, Darm, Haut) - Proliferation/Virus-DNA von/in gefäß-assoz. Spindel- und Endothelzellen
11 Humane Herpesviren HSV-1 (HHV-1) HSV-2 (HHV-2) Herpes labialis Herpes genitalis VZV (HHV-3) EBV (HHV-4) HCMV (HHV-5) HHV-6/HHV-7 HHV-8 Windpocken, Herpes zoster Infektiöse Mononukleose (Pfeiffersches Drüsenfieber), Burkitt-Lymphom Multiple Organe (besonders bei Transplantationen, AIDS) Roseola infantum (Bläschenausschlag) Kaposi-Sarkom (AIDS)
12 Beschriebene Herpesvirus-Spezies : > 200 Bekannte Wirtsorganismen: Wirbeltiere (Säugetiere, Vögel, Reptilien, Amphibien, Fische) Weichtiere (Austern) Erreger bedeutender Infektionskrankheiten bei Nutztieren: Aujeszky sche Krankheit der Schweine u.a. (PrV) Infektiöse bovine Rhinotracheitis etc. (BHV-1) Marek sche Krankheit der Hühner (MDV-1, -2) Infektiöse Laryngotracheitis der Hühner (ILTV) Letale Infektionen bei Kois und Speisekarpfen (KHV)
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14 Ordnung: Herpesvirales Herpesviridae Alphaherpesvirinae Betaherpesvirinae Gammaherpesvirinae Säuger, Vögel, Reptilien Alloherpesviridae Amphibien, Fische Malacoherpesviridae Invertebraten (Auster-HV)
15 Alloherpesviridae Herpesviridae Malacoherpesviridae Herpesvirales Davison, 2002
16 α β γ
17 Herpesviridae Alphaherpesvirinae Betaherpesvirinae Gammaherpesvirinae Herpes simplex Virus 1 Herpes simplex Virus 2 Varicella-Zoster Virus Human Cytomegalovirus Human Herpesvirus 6 Human Herpesvirus 7 Epstein-Barr Virus Human Herpesvirus 8 Simian B Virus Pseudorabies Virus Bovine Herpesvirus 1 Bovine Herpesvirus 2 Bovine Herpesvirus 5 Caprine Herpesvirus 1 Equine Herpesvirus 1 Equine Herpesvirus 3 Feline Herpesvirus 1 Canine Herpesvirus 1 Infectious Laryngotracheitis Virus Marek s Disease Virus Porcine Cytomegalovirus Equine Herpesvirus 2 Murine Cytomegalovirus Ovine Herpesvirus 2 Bovine Herpesvirus 4 Alcelaphine Herpesvirus 1 Herpesvirus saimiri Herpesvirus ateles
18 Alphaherpesvirinae Schnell replizierend (4-24h) Cytolytisch Latent in Neuronen Weiter Wirtsbereich Betaherpesvirinae Langsam replizierend (2-5 Tage) Zytomegalie Latent in Drüsen, Nieren, Knochenmark Enger Wirtsbereich (Spezies) Gammaherpesvirinae Lymphoproliferativ Latent in Lymphozyten Sehr enger Wirtsbereich (Spezies, Zelltyp)
19 Warum machen Herpesviren krank: in vitro
20 Warum machen Herpesviren krank? In vivo
21 Morphologie eines Herpes-Virions
22 Envelope Tegument Kapsid Core
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24 T = (n-1) 2 n = Capsomere auf Dreieckskante
25 Kapsid Ikosaeder (= Zwanzigflächner) Durchmesser ca. 125 nm 162 Kapsomere: 150 Hexons 12 Pentons Kryo-EM Rekonstruktion der Kapside von (a) HSV-1, (b) CCV und (c) OsHV-1
26 Herpesviren: T=16 Zahl der Pentamere: Zahl der Hexamere: 10 (T-1) Zahl der Capsomere: (10 T)+2) 162 Zahl der Capsomeruntereinheiten 60T 12 x 5 = x 6 =
27 955 Kopien Hauptcapsidprotein (T=16, d.h. 162 Kapsomere) 320 und 640 Kopien Triplex proteine 12 Kopien Portalprotein
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29 Herpesvirus-Genome Lineare Doppelstrang-DNS VZV Gene HSV Gene HCMV Gene MCMV Gene HHV Gene HHV Gene EBV Gene HHV Gene Koi-HV Gene
30 Genom Nicht segmentierte dsdna, 124 kbp (SVV) kbp (KHV) G+C-Gehalt % Im Virion linear, in infizierten Zellen zirkuläre Replikationsintermediate 1 (A) CCV, KHV 2 (B) HHV-8, (EBV) 3 (D) 2 Genomisomere VZV, PrV 4 (E) 5 (F) = 4 Genomisomere HSV, MDV THV
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32 Ca. 40 Gene sind Core-Gene (d.h. konserviert in allen drei Subfamilien) Ca. 50% der Gene sind nichtessentiell, (d.h. werden für Replikation in Zellkultur nicht benötigt)
33 1. Virale Strukturkomponenten 2. Enzyme 3. Regulatorproteine 4. Replikationsproteine 5. Immunmodulatoren
34 Wie baue ich ein Virus? Zusammensetzung eines Alphaherpes-Virions (HSV-1) Nucleocapsid Tegument Envelope UL18 (VP23) UL11 UL1 (gl) UL19 (VP5) UL13 (VP18.8) UL10 (gm) UL26 (VP21, 22a, 24) UL14 UL20 UL35 (VP26c) UL21 UL22 (gh) UL38 (VP19c) UL25 UL27 (gb) UL36 UL43 UL6 UL37 UL44 (gc) UL41 (vhs) UL45 UL46 (VP11/12) UL49.5 (gn) UL47 (VP13/14) UL53 (gk) UL48 (VP16) US4 (gg) UL49 (VP22) US5 (gj) UL51 US6 (gd) UL56 US7 (gi) US3 US8 (ge) US9 US10 US11 Zusammensetzung eines Rhabdo-Virions (VSV) Nucleocapsid Matrix Envelope N M G
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36 Virushülle Zellmembran
37 Transport zum Kellkern via Mikrotubuli Mikrotubuli Zellkern Capsid
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41 Die Entleerung: Virales Genom gelangt in den Zellkern Kernpore Capsid
42 Penetration Anheftung Freisetzung sekundäre Umhüllung Golgi Zytoplasma Endoplasmatisches Reticulum primäre Umhüllung Kern DNA Replikation Transkription immediate early early late t Kapsid Zusammenbau immediate early Proteine early Proteine late Proteine
43 Kaskadenartig regulierte Genexpression Immediate-early (alpha-) Early (beta-) Late (gamma-)
44 Kaskadenartig regulierte Genexpression VP16 Immediate-early (alpha-) Early (beta-) Late (gamma-)
45 Genomreplikation -DNA-abhängige DNA Polymerase -Polymerase-assoziierter Prozessivitätsfaktor -Helikase -Primase -Helikase/Primase-assoziierter Faktor -Einzelstrang-DNA-Bindeprotein -Replikationsursprung-bindendes Protein Rolling-circle-/Theta-Mechanismus
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47 Theta-Replication
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50 Capsid-Zusammenbau Wie bei ds-dna Bakteriophagen (z.b. T-Phagen) Capsidhülle wird um ein Gerüst (Scaffold) aufgebaut Scaffold wird beim Verpacken des Genoms autoproteolytisch abgebaut
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52 Cleavage/Encapsidation (Genomverpackung) Ähnlich wie bei DNA-Bakteriophagen (z.b. T-Phagen) Concatemere werden beim Verpacken in unit-length prozessiert -Portal-Protein -Terminase
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56 Nuclear Egress C De-Envelopment Primary Virion ONM INM Primary Envelopment N Friedrich-Loeffler-Institut, Insel Riems
57 Bildung kompletter Virionen im Zytoplasma Hüllproteine Sekundäre Umhüllung Reifes Virion in Vesikel
58 gc UL3.5 UL41 gb UL34 UL31 US3 2 UL34 UL31 UL47 UL46 UL49 UL48 UL13? UL20 gh/gl gd gk ge/ gi 1 UL37 UL36 UL19 3 gm/gn NUC CYT UL11
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60 Elsbeth, unser Frosch hat Herpes! HERPES - Wie ihn jeder kennt Jetzt nicht mehr! Jetzt wieder!
61 Die Erfolgsstrategie der Herpesviren: Latenz Primärinfektion (+/- Symptome; infektiös) Latenz (- Symptome; nichtinfektiös) Reaktivierung (+/- Symptome; infektiös)
62 Prinzipeller Infektionsverlauf: - Tröpfchen/Schmierinfektion - Epithelzellen (Haut/Schleimhaut) - lytische Infektion - Immunreaktion o. Infektion Neuronen - episomal im Zellkern (Neuronen) - Latenz in Ganglien - Reaktivierung (Immunsuppression, Stress, UV-Strahlung) - retrograder Transport zum Epithel - lytische Infektion - Ausscheidung
63 Latenz Persistenz Infektiosität - + Lytische Genexpression LAT-Expression Strukturproteine Herpesvirale DNA zirkulär!
64 Herpes simplex Typ 1 (Herpes labialis)
65 Varicella Zoster
66 Therapie von Herpesvirusinfektionen
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69 Impfung gegen humane Herpesviren In Deutschland treten pro Jahr rund Windpocken-Erkrankungen auf. Etwa dieser Varizellen-Infektionen verlaufen mit Komplikationen, circa der Erkrankten müssen hospitalisiert werden, und in 21 Fällen ist der Ausgang letal. Seit ca. 10 Jahren: Impfung gegen VZV verfügbar! Attenuierter Lebendimpfstoff. Gute Verträglichkeit, gute Wirksamkeit
70 Ordnung Herpesvirales Name: Herpes (von griech. herpein = kriechen) Viruspartikel aus Nukleoprotein-Core, ikosaedrischem Capsid aus 162 Capsomeren, Tegument und Envelope (Hülle). Genom: lineare Doppelstrang-DNA von zwischen 120 und 240 kbp. Kodierungskapazität ca Gene. Essentielle und 'nicht-essentielle' Gene/Proteine. Familie Alloherpesviridae: Familie Malacoherpesviridae: Familie Herpesviridae: Herpesviren von Amphibien und Fischen Herpesviren von Mollusken Herpesviren von Reptilien, Vögeln, Säugern Drei Unterfamilien: I. Alphaherpesvirinae Genus Simplexvirus: Herpes simplex Viren Typ 1 und 2 Genus Varicellovirus: Varicella-Zoster Virus II. Betaherpesvirinae III. Gammaherpesvirinae Genus Cytomegalovirus: Human cytomegalovirus Genus Roseolovirus: Human herpesvirus 6 and 7 Genus Lymphocryptovirus: Epstein-Barr Virus Genus Rhadinovirus: Human Herpesvirus 8
71 Genexpression: Kaskadenartige Genexpression gesteuert durch virale Transkriptionsaktivatoren. Transkription durch zelluläre Polymerasen. Genomreplikation: gesteuert durch virale Proteine (u.a. Replikase). Wichtige virale Proteine: Hüllglykoproteine gb, gh/gl; Capsidproteine; viral host-cell shutoff factor; Immunevasine; Proteinkinasen; Enzyme des Nukleotidstoffwechsels Replikationsort: Kern - Zytoplasma
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**8. VIRUS-REPLIKATION (VIRUS-VERMEHRUNG)** 8.1 Allgemeines zur Virus-Replikation Infektion Qualität der Zelle! empfänglich für Virus! wenn sie Erreger eindringen läßt! permissiv! wenn sie Erreger-Vemehrung
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