Epstein-Barr - Kaposi - HHV8

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1 Epstein-Barr - Kaposi - HHV8 Der Einfluss humaner Herpesviren auf die Tumorbildung Herbert J. Pfister KVNO-Forum Infektionen & Krebs Aktuelle Erkenntnisse aus der Onkologie 29. Juni 2012

2 Das Epstein-Barr-Virus (EBV): als erstes Tumorvirus des Menschen in Burkitt-Lymphomen identifiziert endemisch bei Kindern in Afrika, Prävalenz im Malariagürtel

3 In von Burkitt-Lymphomen etablierten Zellkulturen konnten Epstein et al. (1964) das später nach ihnen benannte Virus elektronenmikroskopisch identifizieren. Virale DNA wurde in weiteren Zelllinien und Tumorbiopsien nachgewiesen (zur Hausen et al., 1970). Nach Injektion in Neuweltprimaten folgt lymphoproliferative Erkrankung (Shope et al., 1973). EBV-Persistenz wurde später auch in epithelialen Nasopharynxkarzinomzellen nachgewiesen (Wolf et al., 1973).

4 Prävalenz von Epstein-Barr-Virus in Deutschland EBV-positiv (%) Alter in Jahren 3254 Seren aus der Uniklinik Homburg B. Gärtner

5 Klinik der EBV-Primärinfektion Unter 4 Jahren: selten klinisch apparent Bei jungen Erwachsenen: in ca. 50% Manifestation als Infektiöse Mononukleose (Pfeiffersches Drüsenfieber) Fieber 80-90% Pharyngitis 75-90% Lymphadenopathie 80-90% Splenomegalie 40-70% Hepatomegalie 10% Exanthem (Ampicillin oder Amoxicillin-Gabe)

6 Kriterien für eine kausale Rolle von EBV bei Tumoren Anteil EBV-positiver Fälle einer Tumorentität Anteil EBV-positiver Tumorzellen Monoklonalität von EBV im Tumor. Hinweis auf Etablierung der latenten Infektion vor Expansion des malignen Klons. Expression von EBV Proteinen. IARC Monographs, Vol. 70, 1997

7 Epstein-Barr-Virus assoziierte Tumoren Tumor(en) % Virus-positiv 1. Burkitt s Lymphom endemisch in Afrika >95 sporadisch in der westl. Welt Immunoblastische B-Zell-Lymphome Morbus Hodgkin T-Zell-Lymphome variabel 5. Nasopharynxkarzinom Magenkarzinome ca.10 IARC- Einstufung: Hinreichende Evidenz für die Karzinogenität von EBV bei 1, 2, 3, 5 und aus 4 sinonasale, angiozentrische T-Zell-L. IARC Monographs, Vol. 70, 1997

8 Pathogenese EBV kann B-Zellen und Epithelzellen latent infizieren. Alle latent infizierten Zellen exprimieren virale Gene. Die Expressionsprofile unterscheiden sich. Latenz Typ 3 findet man in in vitro transformierten, immortalisierten lymphoblastoiden Zelllinien und in immunoblastischen B-Zell-Lymphomen immunkompromittierter Patienten.

9 Expression viraler Proteine und RNA bei Latenz 3 EBNA (Epstein-Barr Nuclear Antigen) 1 EBNA2: Transkriptionsfaktor EBNA3A, B, C EBNA-LP (Leader-Protein) LMP (latente Membranproteine) 1, 2A, 2B Onkogene/immortalisierende Aktivität unstrittig bei LMP1 (Hauptonkogen), LMP2A, EBNA1, 2, 3C, LP EBER1/2 RNA: anti-apoptotische Effekte BARTs, mirnas: zielen auf Regulatoren der Zellproliferation und Apoptose

10 Posttransplantation Lymphoproliferative Disease (PTLD) Definition: Poly-, Oligo- oder monoklonale Lymphoproliferation nach Transplantation Auswachsen EBV-transformierter Lymphozyten bei fehlender effektiver T-Zell Überwachung Mortalität hoch: 50-90% Symptome: Lymphadenopathie Zervikal, Tonsillen, Darm (70% extranodal) Charakteristika der PTLD ~90% EBV positiv ~95% B Zellen (5% T Zellen oder NK Zellen) Ähnlich AIDS-Lymphome

11 Bei den anderen Tumoren noch immer viele Fragen zum onkogenen Mechanismus offen! Insbesondere selbst beim Burkitt-Lymphom weltweit, beim Nasopharynxkarzinom, bei Magenkarzinomen, bei T-Zell-Lymphomen usw.

12 Humanes Herpesvirus 8 (HHV-8) (Gamma 2 - Herpesvirus, Rhadinoviren) = Kaposi-Sarkom-assoziiertes Herpesvirus (KSHV) ursprünglich identifiziert über die Präsenz des viralen Genoms in Kaposi-Sarkomen

13 Seit Anfang der 80er Jahre Häufung des Kaposi-Sarkoms bei HIV+ homosexuellen Männern Ausgang von lymphatischen Endothelzellen (Spindelzellen) Makroskopisch: Fleckige oder knotige Erhebungen mit Hämosiderineinlagerung (bläulich - dunkelrot) - Haut - Schleimhaut - Lymphknoten - Viszerale Dissemination (bes. Lunge, GI-Trakt) Kaposi-Sarkom

14 Klinische Formen des Kaposi-Sarkoms 1. Klassisches KS = mediterrane Form Ältere Männer aus Mittelmeerländern, osteuropäische Juden 1872 Moriz Kaposi, Wiener Dermatologe 2. Afrikanisches KS = endemische Form alle Altersgruppen (auch Kinder) vermutlich bei Malaria-bedingter Immunsuppression 3. HIV-assoziiertes KS = epidemische Form ursprünglich häufigster Krebs bei HIV+ MSM 4. Iatrogenes KS = sporadische Form nach Transplantation

15 Charakteristika der verschiedenen Formen des Kaposi-Sarkoms KS-Form m : w Alter Lokalisation Verlauf Klassisch 15 : 1 > 50 untere Extemität langsam Endemisch 17 : untere Extemität auch aggressive selten Kinder Formen Iatrogen 15 : 1 untere Extemität oft aggressiv AIDS 20 : disseminiert aggressiv oft visz. Organe

16 Wie alle Herpesviren führt HHV8 zu lytischen und latenten Infektionen. Genom von KSHV Cotter & Robertson, 2002 Latenzgene in grün.

17 Gene, im Lauf der Evolution von den Wirtszellen übernommen, kodieren für die Onkogenese relevante Funktionen Stimulation der Zellproliferation (vil-8r: konstitutiv aktiver Chemokinrezeptor, exprimiert von lytisch infizierten Zellen > VEGF-Sekretion, paraendokrine Wirkung auf umliegende Zellen) Inhibition der Apoptose (vbcl-2, vflip) Schutz der Wirtszelle vor dem Angriff des Immunsystems (virf-1 und -3) > Immunevasion Stimulation der Angiogenese (vil-8r: konstitutiv aktiver Chemokinrezeptor > VEGF-Sekretion)

18 HHV8/KSHV und Kaposi s Sarkom In nodulären Läsionen aller Formen sind nahezu alle Spindelzellen latent infiziert. In KS Tumoren beobachtet man aber auch lytische Replikation auf niedrigem Niveau. KS wurde nie ohne HHV8-Infektion beobachtet. Niedrige Prävalenz in der Allgemeinbevölkerung! Deutschland, Frankreich, UK 2-6% Geographisch korreliert HHV8 Prävalenz mit KS Risiko: Italien 24% Ost- u. Zentralafrika > 50% (bis zu 80%) Hohe Prävalenz in Risikogruppen: MSM in W-Europa und Nordamerika: 15% - 30%

19 HHV8 ist notwendig für KS-Entwicklung aber nicht hinreichend. Kofaktoren sind nötig! An erster Stelle Immunsuppression, iatrogen oder HIV-bedingt. Mit Beendigung iatrogener IS verschwindet meist das KS oder bildet sich stark zurück. In Südeuropa mit hoher HHV8 Prävalenz erkranken bis zu 5% der Transplantatempfänger an KS. Unter hoch aktiver antiretroviraler Therapie (HAART) HIV- Infizierter bildet sich ein KS meist zurück. Die Inzidenz des KS ging seit HAART um 95% zurück. Neipel und Fleckenstein, 2010

20 Primäres Effusionslymphom (PEL) Im Engl. auch Body cavity-based lymphoma (BCBL) Auftreten vor allem bei Immunsuppression. Hochmaligne, monoklonale Neoplasie Aszites, Pleura- oder Perikarderguß aber auch solider Tumor in lymphatischen Organen. PEL-Zellen zu 100% mit HHV8 infiziert (5-20 Genomkopien). In 50-60% der Fälle Coinfektion mit EBV. Für die Proliferation von PEL-Zellen hauptsächlich erforderlich HHV8 vflip und virf-3. Meist keine Remission bei Beginn von HAART. Neipel und Fleckenstein, 2010

21 Multizentrische Castleman Erkrankung (MCD) Der Plasmazell-Typ ist zu etwa 50% mit HHV8 assoziiert. Polyklonale B-Lymphozyten-Proliferation, überwiegend latent HHV8-infiziert. Generalisierte Lymphadenopathie, Hypergammaglobulinämie, Fieber Häufig resistent gegen Zytostatika und nicht selten letal. Von besonderer pathogenetischer Relevanz: das HHV8 vil-6. vil-6 induziert in HHV8-negativen Zellen IL-6 in Einklang mit der bekannten Überexpression von IL-6 bei MCD. Man kann MCD mit neutralisierenden Antikörpern gegen IL-6 oder seinen Rezeptor behandeln. Neipel und Fleckenstein, 2010