Hypophyseninsuffizienz
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- Rudolph Flater
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1 Hypophyseninsuffizienz Birgit Harbeck a * und Hendrik Lehnert b a Universit atsklinikum Schleswig-Holstein, Medizinische Klinik I, Endokrinologie, L ubeck, Deutschland b Universit atsklinikum Schleswig-Holstein, Campus L ubeck, L ubeck, Deutschland 1 Einleitung und Definition Zwischen Hypothalamus, Hypophyse und peripheren Dr usen besteht ein Regelkreissystem. Dabei gibt der Hypothalamus als ubergeordnetes Steuerungsorgan Releasinghormone ab, die die Hypophyse, die aus einem Vorderlappen (HVL) und einem Hinterlappen (HHL) besteht, zur Aussch uttung spezifischer Hormone aus dem Hypophysenvorderlappen veranlassen, die wiederum stimulierend auf die Sekretion von Effektorhormonen aus den peripheren Dr usen wirken. Zu unterscheiden sind dabei die gonadotrope (LH = luteinisierendes Hormon, FSH = follikelstimulierendes Hormon), somatotrope (GH = growth hormone ), thyreotrope (TSH = Thyroidea-stimulierendes Hormon), kortikotrope (ACTH = adrenokortikotropes Hormon) und mammotrope (Prolaktin) Achse. Im Hypophysenhinterlappen erfolgt die Freisetzung von ADH (antidiuretisches Hormon), das in den Nuclei paraventricularis und supraopticus des Hypothalamus sezerniert und nach axonalem Transport im HHL gespeichert wird. Im Rahmen einer Hypophyseninsuffizienz kann es zu einem partiellen oder kompletten Ausfall einer oder mehrerer Achsen des HVL und/oder des HHL kommen. 2 Pathophysiologie Urs achlich sind angeborene oder erworbene Störungen der Hypophyse oder eine Sch adigung der ubergeordneten Zentren im Hypothalamus. Bei den angeborenen Störungen finden sich am h aufigsten Störungen der Sekretion von STH (somatotropes Hormon) und Gonadotropin infolge Ausfalls des hypothalamischen Releasinghormons (z. B. Kallmann-Syndrom) bzw. einer hypophys aren Störung. Isolierte Ausf alle der kortikotropen und thyreotropen Achse sind indes sehr selten. Wichtigste Ursache einer Hypophyseninsuffizenz sind Raumforderungen im Bereich der Sella (ca. 60 % der F alle), die durch die Kompression normalen Hypophysengewebes zu einer Beeintr achtigung der Sekretion gesunder Hypophysenzellen f uhren, sowie die Folgen ihrer Behandlung durch operative Eingriffe. Von wesentlicher Bedeutung sind hierbei vor allem hormoninaktive Hypophysenadenome. Eine partielle oder komplette HVL-Insuffizienz kann jedoch auch nach einer Radiatio des Sch adels mit einer Latenz von bis zu 10 Jahren auftreten. Raumforderungen mit suprasell arer Ausdehnung können zu einer Beeintr achtigung von Hypophysenstiel und Hypothalamus und damit zu einem Diabetes insipidus f uhren (z. B. Kraniopharyngeome). Weitere wichtige nicht tumorbedingte Ursachen sind traumatischer (z. B. Blutungen, Sch adel-hirn- Trauma), entz undlicher (z. B. Meningitis, Enzephalitis), vaskul arer (z. B. Hypophysenapoplex) oder autoimmuner Genese (z. B. lymphozyt are Hypophysitis). Auch ein Empty-sella-Syndrom kann mit einer Hypophyseninsuffizienz einhergehen. * birgit.harbeck@uksh.de Seite 1 von 5
2 3 Epidemiologie Die Pr avalenz der Hypophyseninsuffizienz liegt bei 45/ Einwohner, w ahrend die j ahrliche Inzidenz auf ca. 4/ Einwohner gesch atzt wird. Eine Geschlechterpr aferenz besteht nicht. Die Erkrankung nimmt mit dem Alter zu. 4 Klinik Die Klinik der partiellen oder vollst andigen Hypophyseninsuffizienz wird durch die Symptome des Ausfalls des jeweiligen Endorgans bestimmt (Tab. 1). Zu Beginn ist sie h aufig unspezifisch und zeigt einen schleichenden Verlauf. Dabei kommt es bei Hypophysentumoren charakteristischerweise infolge der unterschiedlichen Sensitivit at der Zellen des HVL zun achst zu einer Beeintr achtigung der somatotropen und gonadotropen Partialfunktionen, w ahrend die thyreotrope und kortikotrope Achse oftmals weniger oder sp ater in Mitleidenschaft gezogen werden. Zu den Fr uhsymptomen z ahlen daher bei Frauen Zyklusstörungen und Amenorrhö sowie Libido- und Potenzverlust beim Mann. Das Vorliegen eines Diabetes insipidus bei ADH-Mangel mit Polyurie und Polydipsie weist auf eine prim ar hypothalamische Erkrankung hin und kommt bei intrasell aren Hypophysenadenomen in der Regel nicht vor. Neben den hormonellen Ausf allen kann es als Sp atsymptom bei großen Raumforderungen zu Kopfschmerzen und Sehstörungen mit Gesichtsfeldausf allen infolge Kompression des Sehnervs kommen. 5 Diagnostik Neben Anamnese und Klinik kommt der biochemischen Diagnostik entscheidende Bedeutung zu. 5.1 Biochemische Diagnostik Die zeitgleiche Messung der peripheren und hypophys aren Hormone zeigt bei Vorliegen einer Hypophyseninsuffizienz eine Erniedrigung der peripheren Hormone bei inad aquat niedrigen hypophys aren Hormonen. Die pulsatile Aussch uttung von STH und ACTH erschwert jedoch die basale Diagnostik, sodass zur Überpr ufung der somatotropen und kortikotropen Achse in der Regel ein Tab. 1 Klinik der Hypophyseninsuffizienz Achsenausfall Symptom Somatotrope Achse Kleinwuchs, stammbetonte Adipositas, Arteriosklerose, Fettstoffwechselstörungen, reduzierte körperliche Leistungsf ahigkeit Gonadotrope Achse Hypogonadotroper Hypogonadismus Frauen: Menstruationsstörungen, Infertilit at, Atrophie der Mammae M anner: herabgesetzte Libido und Potenz, Infertilit at, weiche Testes Thyreotrope Achse Sekund are/terti are Hypothyreose K alteintoleranz, Obstipation, Gewichtszunahme, Myxödem, trockene Haut, Bradykardie Kortikotrope Achse Sekund are/terti are Nebennierenrindeninsuffizienz Schw ache, M udigkeit, Bl asse, Gewichtsverlust, Übelkeit, Erbrechen, Hypoglyk amie ADH (antidiuretisches Diabetes insipidus Hormon Polyurie, Nykturie, Polydipsie Seite 2 von 5
3 Funktionstest erforderlich ist. Ausgenommen sind morgendliche Serumkortisolwerte <3 mg/dl, hier kann von einer Insuffizienz der kortikotropen Achse ausgegangen werden. Als Stimulationstest f ur die somatotrope Achse sind der Insulin-Hypoglyk amietest, der Glukagontest und der GHRH-Arginintest geeignet. F ur die Überpr ufung der kortikotropen Achse kommt als Goldstandard weiterhin der Insulin- Hypoglyk amietest in Betracht, daneben insbesondere der CRH-Test oder Glukagontest sowie der ACTH-Kurztest und Metopirontest. Der ACTH-Kurztest kann im Fall einer erst kurz bestehenden sekund aren Nebennierenrindeninsuffizienz (<3 Monate) zu falsch normalen Ergebnissen f uhren. F ur die genaue Testdurchf uhrung Kap. Nebenniereninsuffizienz. F ur den Nachweis einer Insuffizienz der gonadotropen und thyreotropen Achse ist kein Stimulationstest erforderlich. Zum Nachweis eines Diabetes insipidus ist bei entsprechendem Verdacht die Durchf uhrung eines Durstversuchs mit Bestimmung der Serum- und Urinosmolalit at erforderlich (Kap. Diabetes insipidus). 5.2 Bildgebung Ergibt die biochemische Diagnostik den Nachweis einer partiellen oder kompletten Hypophyseninsuffizienz, schließt sich eine Bildgebung der Hypophyse und des Hypothalamus zum Ausschluss einer Raumforderung an. Wichtigste Untersuchung stellt dabei eine Magnetresonanztomographie (MRT) der Sella dar, erfasst werden können L asionen bis 2 mm Größe. 5.3 Augen arztliche Diagnostik Bei Verdacht auf das Vorliegen einer Hypophysenerkrankung ist zus atzlich eine augen arztliche Untersuchung zum Ausschluss einer Beteiligung des Sehnervs erforderlich. Im Mittelpunkt steht hierbei eine Gesichtsfeldperimetrie bzw. computerassistierte Perimetrie. 6 Differenzialdiagnostik Periphere Insuffizienz Differenzialdiagnostisch muss insbesondere eine periphere Insuffizienz der endokrinen Endorgane ber ucksichtigt werden. Hierbei sind die Hypophysenhormone jedoch aufgrund des fehlenden negativen Feedbacks im Regelkreis deutlich erhöht. Isolierte Erniedrigung der Gonadotropine Eine Erniedrigung der Gonadotropine und der Geschlechtshormone sind ein h aufiger Befund bei Anorexia nervosa. Die richtige Diagnose ergibt sich hier bereits meist in der Zusammenschau von Anamnese und Klinik. Isolierte Erniedrigung des Thyroidea-stimulierenden Hormons Ein vermindertes TSH findet sich h aufig in der Akutphase einer schweren Erkrankung infolge einer verminderten Sekretion von Thyreotropin-Releasinghormon (TRH). In der Folge ergibt sich bei Abfall von freiem Trijodthyronin (ft3) und freiem Tetrajodthyronin (ft4) die Konstellation wie bei einer sekund aren Hypothyreose (Euthyroid-sick-Syndrom). Klinisch sind die Patienten jedoch euthyreot. Mangel an Bindungsproteinen Bei einem Mangel an Thyroxin-bindendem Globulin (TBG), Kortikosteroid-bindendem Globulin (CBG) oder Sexualhormon-bindendem Globulin (SHBG) liegen erniedrigte periphere Hormonspiegel vor, die hypophys aren Hormone liegen jedoch im Normbereich. Seite 3 von 5
4 7 Therapie Die Therapie der Hypophyseninsuffizienz besteht aus der Substitution der ausgefallenen Hormone, wobei mit Ausnahme der somatotropen Achse die peripheren Hormone substituiert werden. Einen Überblick uber die Therapie gibt Tab. 2. Wichtig ist, vor Beginn einer evtl. Levothyroxinsubstitution eine Nebennierenrindeninsuffizienz auszuschließen oder aber ad aquat zu substituieren, da die Gabe von Schilddr usenhormonen bei einer bislang unentdeckten Nebennierenrindeninsuffizienz zu einer Addison-Krise f uhren kann. Patienten mit einem Ausfall der kortikotropen und/oder thyreotropen Achse benötigen einen Notfallausweis und m ussen uber die Notwendigkeit aufgekl art werden, ihre Glukokortikoiddosis in Stresssituationen um das Zwei-bis F unffache zu erhöhen. Bei der Schilddr usenhormonsubstitution kann die Steuerung der Levothyroxindosis aufgrund der bestehenden hypothalamisch-hypophys aren Störung nicht anhand des TSH-Wertes erfolgen, sondern richtet sich nach den ft4-spiegeln, die im oberen Normbereich liegen sollten. 8 Verlauf und Prognose Unter ad aquater Substitutionstherapie können Betroffene ein weitgehend normales Leben f uhren, die Lebenserwartung ist allerdings infolge einer erhöhten kardiovaskul aren Morbidit at und Mortalit at eingeschr ankt. Die Genese hierbei ist noch unklar, neben Wachstumshormonmangel wird auch eine inad aquate Substitution anderer hypophys arer Hormonachsen (z. B. kortikotrope Achse) diskutiert (Erfurth und Hagmar 2005; Krzyzanowska et al. 2005; B ulow et al. 1997; Lamberts 1997). Tab. 2 Therapie der Hypophyseninsuffizienz Achsenausfall Therapie bei Erwachsenen Somatotrope Achse Bei Erwachsenen keine generelle Therapieindikation Gabe von rekombinantem Wachstumshormon s.c. am Abend Startdosis: 0,2 mg Kontrollparameter: alters- und geschlechtsbezogener IGF-1-Wert Gonadotrope Achse Frauen: Östrogen-Gestagen-Pr aparat nach frauen arztlicher Maßgabe bis zum Menopausealter M anner: Testosteronpr aparate - i.m.: Testosteronenantat 250 mg alle 3 4 Wochen, Testosteronundecanoat 1000 mg alle 3 Monate - transdermal: mg/tag - Kontrollparameter: Testosteron, SHBG, Blutbild, PSA Thyreotrope Achse Levothyroxin 1,5 mg/kg KG/Tag n uchtern 30 min vor dem Fr uhst uck Kontrollparameter: ft4 im oberen Drittel des Normbereichs Corticotrope Achse Hydrokortison mg/tag in 2 oder 3 Einzeldosen, ggf. Retardpr aparate (Plenadren) Dosisanpassung in Stresssituationen ADH Desmopressinpr aparate - Tablette: 0,1 oder 0,2 mg - Nasenspray: 1 2 H ube/tag Ziele: Trinkmenge 2 3 l, keine Polyurie, Natrium im Serum normal ft4 freies Tetrajodthyronin, IGF insulin-like growth factor, PSA prostataspezifisches Antigen, SHBG Sexualhormonbindendes Globulin Seite 4 von 5
5 9 Besondere Aspekte Bei einer Schwangerschaft ist eine Dosisanpassung der Substitutionstherapie mit Glukokortikoiden und Levothyroxin erforderlich. Literatur B ulow B, Hagmar L, Mikoczy Z, Nordström CH, Erfurth EM (1997) Increased cerebrovascular mortality in patients with hypopituitarism. Clin Endocrinol (Oxf) 46:75 81 Erfurth EM, Hagmar L (2005) Cerebrovascular disease in patients with pituitary tumors. Trends Endocrinol Metab 16: Krzyzanowska K, Schnack C, Mittermayer F, Kopp HP, Hofer M, Kann T, Schernthaner G (2005) High prevalence of abnormal circadian blood pressure regulation and impaired glucose tolerance in adults with hypopituitarism. Exp Clin Endocrinol Diabetes 113: Lamberts SWJ (1997) The diagnosis and treatment of pituitary insufficiency. BioScientifica, Bristol Seite 5 von 5
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