Fludara i.v. (2nd line NHL)

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1 Anlage 1 FLUDARA: Marketing Autorization Status (Schering) Fludara i.v. (2nd line NHL) Country Date 1 TURKEY LATVIA CZECH REPUBLIC LITHUANIA SLOVAKIA CANADA RUSSIAN FEDERATION HUNGARY SWITZERLAND ESTONIA GUATEMALA COLOMBIA URUGUAY ISRAEL PERU VENEZUELA SERBIA and MONTENEGRO THAILAND TAIWAN PROVINCE OF CHINA UKRAINE DOMINICAN REPUBLIC KOREA REPUBLIC OF ARGENTINA ARUBA JAMAICA ROMANIA MEXICO TRINIDAD And TOBAGO VIETNAM

2 Bewertung und Extraktion von Therapiestudien Stand der Bearbeitung Bearbeiter Axel Heyll Stand der Bearbeitung Nr. Feld Hinweise für die Bearbeitung 1 Quelle Dhodapkar MV et al., Blood 88: 41 48, Studientyp vom Autor bezeichnet als 3 Studientyp nach Durchsicht Prospektive multizentrische Beobschtungsstudie Zuordnung zu einem der folgenden Studientypen: Therapiestudie mit randomisierter Gruppenzuteilung Therapiestudie mit nicht-randomisierter Gruppenzuteilung Therapiestudie mit Vergleichen über Zeit und Ort (z. B. historische Kontrollen) X herapiestudie ohne Vergleichsgruppen (auch Beobachtungsstudien und Anwendungsbeobachtungen) Fall-Kontrollstudien Fallserie Fallbericht / Kasuistik (case report) Nicht eindeutig zuzuordnen 4 Formale Evidenzkriterien gemäß SIGN Falls Therapiestudie: mit Placebokontrolle(n) mit Aktivkontrolle(n) mit Dosisgruppen sonstige Kontrollgruppe(n): Nennen 1 ++ : Qualitativ hochwertige Metaanalyse bzw. systematischer Review von RCTs oder RCT mit sehr geringem Risiko von Bias 1 + : Gut durchgeführte Metaanalyse bzw. systematischer Review von RCTs oder RCT mit geringem Risiko von Bias 1 - : Metaanalyse bzw. systematischer Review von RCTs oder RCT mit hohem Risiko von Bias 2 ++ : Qualitativ hochwertiger systematischer Review von Fallkontroll- oder Kohortenstudien oder Qualitativ hochwertige Fallkontroll- oder Kohortenstudie mit sehr geringem Risiko von Confounding, Bias oder Zufallsschwankungen und hoher Wahrscheinlichkeit, so dass der Zusammenhang kausal ist X 2 + : Gut durchgeführte Fallkontroll- oder Kohortenstudie mit niedrigem Risiko von Confounding, Bias oder Zufallsschwankungen und einer mittleren Wahrscheinlichkeit, so dass der Zusammenhang kausal ist 2 - : Fallkontroll- oder Kohortenstudie mit hohem Risiko von Confounding, Bias oder Zufallsschwankungen und 1

3 Nr. Feld Hinweise für die Bearbeitung einem signifikanten Risiko, so dass der Zusammenhang nicht kausal ist 3: Andere Studien wie Einzelfallberichte, Fallserien 4: Expertenmeinung 5 Bezugsrahmen Therapieoptimierungsstudie einer US-amerikanischen Studiengruppe (SWOG), IIT, keine Interessenskonflikte angegeben 6 Indikation Waldenström Makroglobulinämie (lymphoplasmozytisches NHL nach WHO mit IgM-Paraproteinämie) 7 Primäre Fragestellung / primäre Zielsetzung(en) 8 Relevante Ein- und Ausschlusskriterien Ansprechrate unter Studientherapie, Ermittlung von Prognosefaktoren für Überlebenszeit Histologische und laborchemische Diagnose eines lymphoplasmozytischen NHL nach WHO mit IgM- Paraproteinämie Allgemeinzustand 0 2 nach WHO Granulozyten > 1.500/µl, Thrombozyten > /µl wenn nicht lymphombedingte Zytopenie Keine Chemotherapie innerhalb von 4 Wochen vor Protokolleinschluss Alle Patienten mit diesen Einschlusskriterien wurden registriert. Die Studienmedikation erhielten nur Patienten, die bereits bei Registrierung oder im weiteren Krankheitsverlauf eine Lymphom-bezogene Symptomatik und/oder einen Lymphomprogess entwickelten. 9 Prüfintervention Fludarabin 30 mg/m 2 Tag 1 5, alle 4 Wochen, mindestens 4 Zyklen, bei Ansprechen bis zu 8 Zyklen 10 Vergleichsintervention Nein 11 Evtl. weitere Behandlungsgruppen Nein 12 Subgruppen Enthält die Studie Subgruppen, die für die Fragestellung an die Kommission relevant sind? keine relevanten Subgruppen X prospektiv geplante Subgruppenauswertung (wahrscheinlich) post hoc definierte oder in Auswertung gefundene Subgruppen Unterscheidung bei Auswertung der Ansprechrate zwischen vorbehandelten und nicht vorbehandelten Patienten 2

4 13 Studiendesign Anzahl der Behandlungsarme 1 Typus: Parallelgruppendesign Cross-Over Design Prae-Post-Vergleich Sonstige:... Geplante Fallzahl (falls angegeben) Nicht angegeben Wurde eine Fallzahlplanung (Power-Kalkulation) durchgeführt? Entfällt, da keine Vergleichsintervention Waren Interimanalysen geplant? Nein 14 Zentren Anzahl der Zentren nicht angegeben Vergleichbarkeit der Studiendurchführung in den einzelnen Zentren beurteilen nicht angegeben 15 Randomisierung Keine Randomisation 16 Verblindung der Behandlung Keine Verblindung (offene Behandlung) Patienten verblindet Behandler verblindet Beurteiler verblindet ( z.b. bei Bildgebung) 17 Beobachtungsdauer Median 30 Monate für Ansprechrate Median 41 Monate für Überleben 18 Primäre Zielkriterien Zielkriterien (outcomes) nennen, die von den Autoren als die primären bzw. Haupt-Zielkriterien genannt wurden. Ansprechrate Wurden relevante patientennahe Zielkriterien verwendet? Nein Mit welchen Instrumenten und in welcher Form erfolgte die Erfassung der Zielkriterien (z. B. Interview, Untersuchung, standardisierte Fragebögen, Referenzbeurteilung)? Nicht angegeben 19 Sekundäre Zielkriterien Überlebenszeit 20 Statistische Methoden für die Analyse der primären Endpunkte 21 Anzahl der behandelten Patienten 22 Zahl und Charakteristika der eingeschlossenen und ausgewerteten Patienten Bezeichnung der verwendeten Test- bzw. Schätzprozeduren Signifikanz-/Konfidenzniveau Entfällt, kein Vergleich Erreichte Fallzahl. 231 Patienten registriert 182 behandelt mit Fludarabin Wurde die Studie vorzeitig beendet? (Gründe) Differenzierte Darstellung nach Behandlungsgruppen vorhanden? Darstellung des Patientenflusses nach CONSORT Sind die Ausfälle von Studienteilnehmern (Drop-outs) dokumentiert und begründet? Erfolgte eine Intention-to-treat- (ITT-) Analyse? Erfolgte eine Per Protocol- (PP-) Analyse? Gibt es Hinweise auf systematische und relevante 3

5 23 Vergleichbarkeit der Behandlungsgruppen 24 Ergebnisse und ihre Darstellung 25 Unerwünschte Therapiewirkung Unterschiede zwischen den Drop-outs und den gemäß Studienprotokoll behandelten Patienten. Entfällt, kein Vergleich Gibt es relevante Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen bei Studienbeginn (Baseline)? in der Durchführung der Intervention? Entfällt, kein Vergleich Ansprechrate insgesamt 36 %, 95 %-KI; 29 44%, Ansprechen definiert als Reduktion M-Gradient und Tumormasse um > 50 % Ansprechrate 38 % bei nicht vorbehandelten Patienten (n=118) und 33 % bei mit Alkylantien vorbehandelten Patienten (n=64) Sind unerwünschte Ereignisse (UEs/AEs) berichtet? Ja, Tabelle 4 der Publikation Sind schwerwiegende UEs (SUEs/SAEs) berichtet? Ja Wurde der Bezug zur Behandlung beurteilt? Ja 26 Fazit der Autoren Beschreibung des Prognosefaktormodells, für Fragestellung der Expertengruppe nicht relevant Fludarabin ist wirksam bei Patienten mit oder ohne Vorbehandlung mit Alkylantien, aber die Studie begründet nicht, Fludarabin an Stelle von Alkylantien in der Erstlinientherapie zu bevorzugen, 27 Abschließende Bewertung durch den Bearbeiter Völlige Übereinstimmung mit dem Resümee der Autoren 4

6 Zu Feld 24 Ergebnisdarstellung für quantitative Zielkriterien (mit Beispiel) Zielkriterium Prüftherapie Kontrolle n x SD* n x SD* Maß für Gruppenunterschied Schätzer und 95% Konfidenzintervall für Gruppenunterschied p-wert (optional) VAS Differenz** 4.8 (3.25 ; 6.35) * ggf. aus SE umrechnen: SD = SE n ** Es kann u.u. notwendig sein, die Richtung des angegebenen Unterschieds deutlich zu machen (z.b. negative Angaben kennzeichnen eine Überlegenheit von Verum ) Ergebnisdarstellung für dichotome Zielkriterien (mit Beispiel) Zielkriterium Anzahl Patienten mit Ereignis / Anzahl aller Patienten Verum Kontrolle Maß für Gruppenunterschied Schätzer und 95% Konfidenzintervall für Gruppenunterschied p-wert (optional) Erfolg 12 / 120 (10%) 8 / 127 (6.3%) Odds Ratio 1.65 (0.65 ; 4.2) 5

7 Bewertung und Extraktion von Therapiestudien Stand der Bearbeitung Bearbeiter Datum der Bearbeitung Datum der Diskussion mit der Expertengruppe Prof. Dr. med. J. T. Hartmann Nr. Feld Hinweise für die Bearbeitung 1 Quelle Forstpointner R, Dreyling M, Repp R, Hermann S, Hanel A, Metzner B, Pott C, Hartmann F, Rothmann F, Rohrberg R, Bock HP, Wandt H, Unterhalt M, Hiddemann W. The addition of rituximab to a combination of fludarabine, cyclophosphamide, mitoxantrone (FCM) significantly increases the response rate and prolongs survival as compared with FCM alone in patients with relapsed and refractory follicular and mantle cell lymphomas: results of a prospective randomized study of the German Low-Grade Lymphoma Study Group. Blood 104: , Studientyp vom Autor bezeichnet als 3 Studientyp nach Durchsicht 4 Formale Evidenzkriterien gemäß SIGN Phase III, kontrolliert, randomisiert Zuordnung zu einem der folgenden Studientypen: x Therapiestudie mit randomisierter Vergleichsgruppe Therapiestudie mit nicht-randomisierter Vergleichsgruppe Therapiestudie mit Vergleichen über Zeit und Ort (z. B. historische Kontrollen) Fallkontrollstudien Kohortenstudien Therapiestudie ohne Vergleichsgruppen (auch Vorher- Nachher-Studien ) Fallserie Fallbericht / Kasuistik (case report) Nicht eindeutig zuzuordnen Hier folgt eine formale Zuordnung zu den Evidenzstufen gemäß SIGN: 1 ++ : Qualitativ hochwertige Metaanalyse bzw. systematischer Review von RCTs oder RCT mit sehr geringem Risiko von Bias 1 + : Gut durchgeführte Metaanalyse bzw. systematischer Review von RCTs oder RCT mit geringem Risiko von Bias x 1 - : Metaanalyse bzw. systematischer Review von RCTs oder RCT mit hohem Risiko von Bias

8 5 Bezugsrahmen GLSG 2 ++ : Qualitativ hochwertiger systematischer Review von Fallkontroll- oder Kohortenstudien Qualitativ hochwertige Fallkontroll- oder Kohortenstudie mit sehr geringem Risiko von Confounding, Bias oder Zufallsschwankungen und hoher Wahrscheinlichkeit, dass der Zusammenhang kausal ist 2 + : Gut durchgeführte Fallkontroll- oder Kohortenstudie mit einem niedrigen Risiko von Confounding, Bias oder Zufallsschwankungen und einer mittleren Wahrscheinlichkeit, dass der Zusammenhang kausal ist 2 - : Fallkontroll- oder Kohortenstudie mit hohem Risiko von Confounding, Bias oder Zufallsschwankungen und einem signifikanten Risiko, dass der Zusammenhang nicht kausal ist 3: Andere Studien wie Einzelfallberichte, Fallserien 4: Expertenmeinung 6 Indikation Mantelzell-Lymphom und follikuläres Lymphom 7 Fragestellung / Zielsetzung Addition von Rituximab in Kombination mit FCM beim rezidivierten follikullären- und Mantelzellymphom 8 Relevante Ein- und Ausschlusskriterien Typische Einschlusskriterien bzgl. der Hämatologie, Leber und Nierenfunktion. Alter> 18 Jahre, ECOG 0-2. Relaps oder refraktäres Mantelzelllymphom, FL, oder Lymphoplasmozytisches Lymphom (Pathologie-Review) 9 Prüfintervention Fludarabin 25 mg/m2 d1-3, Cyclophosphamid 200 mg/m2 d1-3, Mitoxantron 8mg/m2 d1, Wdh d28 max. 4 Zyklen (FCM), Rituximab 375mg/m2 am Tag vor FCM (alle 4 Wochen) 10 Vergleichsintervention FCM 11 Evtl. weitere Behandlungsgruppen Entfällt 12 Studiendesign Offene, multizentrische, randomisierte Phase III-Studie 13 Zahl der Zentren Randomisierung Offen 15 Concealment ( Maskierung der Randomisierung) Entfällt

9 16 Verblindung der Behandlung Erfolgte eine Verblindung der Behandlung? x Nein, offene Behandlung Patienten verblindet Behandler verblindet Patienten und Behandler verblindet Wie wurde die Verblindung durchgeführt? 17 Beobachtungsdauer Mittlere Beobachtungsdauer: 18 Monate 18 Primäre Zielkriterien Objektive Response-Rate (Anstieg um 20%, antizipiert unter FCM 57%, 1-seitig alpha 5%, 228 observationen), CR-, PR-Rate, TTF, AE s 19 Sekundäre Zielkriterien 20 Anzahl der zu behandelnden Patienten 21 Zahl und Charakteristika der eingeschlossenen und ausgewerteten Patienten 22 Vergleichbarkeit der Behandlungsgruppen 228 Beobachtungen Es wurde ein zentraler Pathologie-Review durchgeführt, der zu einer Änderung einiger Diagnosen führte. 147 Patienten randomisiert, 128 ausgewertet, 114 per protocol behandelt. Follikuläre Lyphome: 49%, MZL: 35%, Lymphoplasmozytisches Lymphom: 11%. Mittl. Alter 62 Jahre (35-80) Ist gegeben 23 Ergebnisse Intent to treat-auswertung. Ansprechen R-FCM: 82% (CR 36%, PR 45%) FCM: 61% (CR 14%, PR 47%) 2-Jahres Ueberlebenszeit: 63%# PFS: 13 Monate, für FCM vs. R-FCM: 16 Monate vs. 10 Monate (p=0.03) OS: 24 Monate vs. Not reached (p=0.003). 24 Unerwünschte Therapiewirkungen Häufigste Nebenwirkungen waren hämatologischer Art, insbesondere Grad 3/4 Neutropenie (40%). Die Nicht- Hämatologischen Toxizitäten waren gering ausgeprägt. 4 Fälle von allergischen Reaktionen unter Rituximab, die zum Therapieabbruch führten. Keine Veränderung gegenüber dem bisherigen Stand. 25 Fazit der Autoren Rituximab additiv zu einer Fludarabinhaltigen Kombinationschemotherapie hier FCM- ist hocheffektiv als Salvage-Therapie bei folikullärem, Mantelzell- und Lymphozytischen Lymphom. 26 Abschließende Bewertung durch x den Bearbeiter die Expertengruppe Diese Studie zeigt eine verbesserte Wirksamkeit von Fludarabin-haltiger Chemotherapie in der Salvage-Therapie des low grade Lymphoms in Kombination mit Rituximab versus FCM allein. Einschränkend ist die kurze Beobachtungszeit und die Fallzahl.

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11 Bewertung und Extraktion von Therapiestudien Stand der Bearbeitung Bearbeiter Stand der Bearbeitung Name Datum Nr. Feld Hinweise für die Bearbeitung 1 Quelle Forstpointner R et al.; Blood 108: , Studientyp vom Autor bezeichnet als 3 Studientyp nach Durchsicht Prospektive, randomisierte, nicht-verblindete Phase 3 Studie Zuordnung zu einem der folgenden Studientypen: X Therapiestudie mit randomisierter Gruppenzuteilung Therapiestudie mit nicht-randomisierter Gruppenzuteilung Therapiestudie mit Vergleichen über Zeit und Ort (z. B. historische Kontrollen) Therapiestudie ohne Vergleichsgruppen (auch Beobachtungsstudien und Anwendungsbeobachtungen) Fall-Kontrollstudien Fallserie Fallbericht / Kasuistik (case report) Nicht eindeutig zuzuordnen 4 Formale Evidenzkriterien gemäß SIGN Falls Therapiestudie: mit Placebokontrolle(n) X mit Aktivkontrolle(n) mit Dosisgruppen sonstige Kontrollgruppe(n): Nennen X 1 ++ : Qualitativ hochwertige Metaanalyse bzw. systematischer Review von RCTs oder RCT mit sehr geringem Risiko von Bias 1 + : Gut durchgeführte Metaanalyse bzw. systematischer Review von RCTs oder RCT mit geringem Risiko von Bias 1 - : Metaanalyse bzw. systematischer Review von RCTs oder RCT mit hohem Risiko von Bias 2 ++ : Qualitativ hochwertiger systematischer Review von Fallkontroll- oder Kohortenstudien oder Qualitativ hochwertige Fallkontroll- oder Kohortenstudie mit sehr geringem Risiko von Confounding, Bias oder Zufallsschwankungen und hoher Wahrscheinlichkeit, so dass der Zusammenhang kausal ist 2 + : Gut durchgeführte Fallkontroll- oder Kohortenstudie mit niedrigem Risiko von Confounding, Bias oder Zufallsschwankungen und einer mittleren Wahrscheinlichkeit, so dass der Zusammenhang kausal ist 2 - : Fallkontroll- oder Kohortenstudie mit hohem Risiko von Confounding, Bias oder Zufallsschwankungen und 1

12 Nr. Feld Hinweise für die Bearbeitung einem signifikanten Risiko, so dass der Zusammenhang nicht kausal ist 3: Andere Studien wie Einzelfallberichte, Fallserien 4: Expertenmeinung 5 Bezugsrahmen Therapieoptimierungsstudie einer deutschen Studiengruppe (GLSG), IIT, Der Seniorautor (W. Hiddemann) hat von der Herstellerfirma des Prüfmedikaments Rituximab (Roche) Honorare und Drittmittel für Forschung erhalten, die übrigen Autoren haben keine Interessenkonflikte angegeben 6 Indikation Follukläre NHL und Mantelzelllymphom 7 Primäre Fragestellung / primäre Zielsetzung(en) 8 Relevante Ein- und Ausschlusskriterien Reduktion des Rezidivrisikos um 50 % durch Ritruximab- Erhaltung Follikuläres NHL (FL) oder Mantelzelllymphom (MCL) nach WHO Rezidiv oder primär refraktär Mindestens 18 Jahre alt 9 Prüfintervention Patienten erhielten zunächst 4 Kurse FCM (Fludarabin, Cyclophosphamid, Mitoxantrone) je nach erster Randomisation mit oder ohne Ristuximab. Patienten, die anschließend eine CR oder PR (Tumorreduktion um mindestens 50 %) erreicht hatten, wurden zum zweiten Mal randomisiert und erhielten entweder Rituximab 375 mg/m 2 jeweils 4 Gaben in wöchentlichen Abständen 3 und 9 Monate nach Ende der Chemotherapie oder wurden nur beobachtet. 10 Vergleichsintervention s. o. 11 Evtl. weitere Behandlungsgruppen Keine 12 Subgruppen Enthält die Studie Subgruppen, die für die Fragestellung an die Kommission relevant sind? X keine relevanten Subgruppen prospektiv geplante Subgruppenauswertung post hoc definierte oder in Auswertung gefundene Subgruppen Subgruppen ggf. benennen 2

13 13 Studiendesign Anzahl der Behandlungsarme Typus: X Parallelgruppendesign Cross-Over Design Prae-Post-Vergleich Sonstige:... Geplante Fallzahl (falls angegeben) Nicht angegeben Wurde eine Fallzahlplanung (Power-Kalkulation) durchgeführt? Ja Waren Interimanalysen geplant? Ja 14 Zentren Anzahl der Zentren 109 Vergleichbarkeit der Studiendurchführung in den einzelnen Zentren beurteilen Keine Angaben 15 Randomisierung Ausreichend beschrieben? Zentrale Randomisation durch Studienleitung über Telefon Erfolgte die Randomisierung maskiert, d.h. wurde sicher gestellt, dass die Randomisierungssequenz vor Behandlern und den Studienteilnehmern verborgen blieb (Concealment; z.b. durch zentrale telefonische Randomisierung)? Ja 16 Verblindung der Behandlung 17 Beobachtungsdauer Median 26 Monate X Keine Verblindung (offene Behandlung) Patienten verblindet Behandler verblindet Beurteiler verblindet ( z.b. bei Bildgebung) 18 Primäre Zielkriterien Zielkriterien (outcomes) nennen, die von den Autoren als die primären bzw. Haupt-Zielkriterien genannt wurden. Rezidivrisiko bzw. Dauer der Remission Wurden relevante patientennahe Zielkriterien verwendet? Ja sekundärer Endpunkt war auch Überlebenszeit Mit welchen Instrumenten und in welcher Form erfolgte die Erfassung der Zielkriterien (z. B. Interview, Untersuchung, standardisierte Fragebögen, Referenzbeurteilung)? Keine Angabe 19 Sekundäre Zielkriterien Ansprechrate Überlebenszeit 20 Statistische Methoden für die Analyse der primären Endpunkte 21 Anzahl der behandelten Patienten Bezeichnung der verwendeten Test- bzw. Schätzprozeduren Log-Rang-Test Signifikanz-/Konfidenzniveau Berechnung für p=0,05 Erreichte Fallzahl. n=194 (2. Randomisation Wurde die Studie vorzeitig beendet? (Gründe) 3

14 22 Zahl und Charakteristika der eingeschlossenen und ausgewerteten Patienten 23 Vergleichbarkeit der Behandlungsgruppen 24 Ergebnisse und ihre Darstellung 25 Unerwünschte Therapiewirkung Ja, 1. Randomisation nach 147 Patienten gestoppt, nachdem für R-FCM im Vergleich zu FCM ein signifikanter Vorteil (Überleben?) gefunden worden war, danach erhielten alle Patienten R-FCM, 2. Randomisation nach 194 Patienten gestoppt, nachdem signifikant geringeres Rezidivrisiko für R-Erhaltung gefunden worden war Differenzierte Darstellung nach Behandlungsgruppen vorhanden? Ja Darstellung des Patientenflusses nach CONSORT Nein Sind die Ausfälle von Studienteilnehmern (Drop-outs) dokumentiert und begründet? Nein, bei 14 von 19 nicht ausgewerteten Patienten unvollständige Dokumentation Erfolgte eine Intention-to-treat- (ITT-) Analyse? Ja Erfolgte eine Per Protocol- (PP-) Analyse? Nein Gibt es Hinweise auf systematische und relevante Unterschiede zwischen den Drop-outs und den gemäß Studienprotokoll behandelten Patienten. Gibt es relevante Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen bei Studienbeginn (Baseline)? in der Durchführung der Intervention? Studienarm R-Erhaltung Beobachtung Patientenzahl n=80 n=82 Histologie FL/MCL 52/28 53/29 Endpunkte Dauer Remission Median / Monate nicht erreicht 17 p-wert < 0,001 Überleben nach 3 Jahren 77 % 57 % p-wert 0,1 Sind unerwünschte Ereignisse (UEs/AEs) berichtet? Ja Sind schwerwiegende UEs (SUEs/SAEs) berichtet? Nicht aufgetreten Wurde der Bezug zur Behandlung beurteilt? Ja 26 Fazit der Autoren Erhaltung mit Rituximab nach Chemotherapie verlängert Dauer der Remission 27 Abschließende Bewertung durch den Bearbeiter Fazit der Autoren trifft zu, aber Dauer der Remission ist bei einer palliativen Therapie, wie im vorliegenden Fall nicht der für die Nutzenbewertung relevante Endpunkt. Entscheidend ist vielmehr, der Endpunkt Überlebenszeit für den kein signifikanter Unterschied im Gesamtkollektiv nachgewiesen werden konnte. Zudem hat ein Teil der Patienten im Rahmen der FCM-Therapie kein Rituximab erhalten, was aber inzwischen den Standard entspricht. Daten anderer Studien belegen, dass der Effekt einer 4

15 Rituximab-Erhaltung bei Patienten ohne Zugabe von Rituximab zur vorausgegangenen Chemotherapie deutlich ausgeprägter ist. Die entscheidende Frage ist somit, ob eine Rituximaberhaltung nach Zweitlinientherapie mit R-FCM zu einer Verlängerung der Überlebenszeit führt. Dazu müsste die entsprechende Untergruppe ausgewertet werden. Wenn aber schon im Gesamtkollektiv die Differenz der Überlebenszeit nicht signifikant war, ist dies für die R- FCM-Untergruppe erst recht nicht zu erwarten. 5

16 Zu Feld 24 Ergebnisdarstellung für quantitative Zielkriterien (mit Beispiel) Zielkriterium Prüftherapie Kontrolle n x SD* n x SD* Maß für Gruppenunterschied Schätzer und 95% Konfidenzintervall für Gruppenunterschied p-wert (optional) VAS Differenz** 4.8 (3.25 ; 6.35) * ggf. aus SE umrechnen: SD = SE n ** Es kann u.u. notwendig sein, die Richtung des angegebenen Unterschieds deutlich zu machen (z.b. negative Angaben kennzeichnen eine Überlegenheit von Verum ) Ergebnisdarstellung für dichotome Zielkriterien (mit Beispiel) Zielkriterium Anzahl Patienten mit Ereignis / Anzahl aller Patienten Verum Kontrolle Maß für Gruppenunterschied Schätzer und 95% Konfidenzintervall für Gruppenunterschied p-wert (optional) Erfolg 12 / 120 (10%) 8 / 127 (6.3%) Odds Ratio 1.65 (0.65 ; 4.2) 6

17 Bewertung und Extraktion von Therapiestudien Stand der Bearbeitung Bearbeiter Datum der Bearbeitung Datum der Diskussion mit der Expertengruppe Prof. Dr. med. J. T. Hartmann Nr. Feld Hinweise für die Bearbeitung 1 Quelle Foussard C, Colombat P, Maisonneuve H, Berthou C, Gressin R, Rousselet MC, Rachieru P, Pignon B, Mahe B, Ghandour C, Desablens B, Casassus P, Lamy T, Delwail V, Deconinck E. Long-term follow-up of a randomized trial of fludarabine-mitoxantrone, compared with cyclophosphamide, doxorubicin, vindesine, prednisone (CHVP), as first-line treatment of elderly patients with advanced, low-grade non-hodgkin's lymphoma before the era of monoclonal antibodies. Ann Oncol 16: , Studientyp vom Autor bezeichnet als 3 Studientyp nach Durchsicht 4 Formale Evidenzkriterien gemäß SIGN Phase III, randomisiert Zuordnung zu einem der folgenden Studientypen: x Therapiestudie mit randomisierter Vergleichsgruppe Therapiestudie mit nicht-randomisierter Vergleichsgruppe Therapiestudie mit Vergleichen über Zeit und Ort (z. B. historische Kontrollen) Fallkontrollstudien Kohortenstudien Therapiestudie ohne Vergleichsgruppen (auch Vorher- Nachher-Studien ) Fallserie Fallbericht / Kasuistik (case report) Nicht eindeutig zuzuordnen Hier folgt eine formale Zuordnung zu den Evidenzstufen gemäß SIGN: 1 ++ : Qualitativ hochwertige Metaanalyse bzw. systematischer Review von RCTs oder RCT mit sehr geringem Risiko von Bias 1 + : Gut durchgeführte Metaanalyse bzw. systematischer Review von RCTs oder RCT mit geringem Risiko von Bias x 1 - : Metaanalyse bzw. systematischer Review von RCTs oder RCT mit hohem Risiko von Bias

18 2 ++ : Qualitativ hochwertiger systematischer Review von Fallkontroll- oder Kohortenstudien Qualitativ hochwertige Fallkontroll- oder Kohortenstudie mit sehr geringem Risiko von Confounding, Bias oder Zufallsschwankungen und hoher Wahrscheinlichkeit, dass der Zusammenhang kausal ist 2 + : Gut durchgeführte Fallkontroll- oder Kohortenstudie mit einem niedrigen Risiko von Confounding, Bias oder Zufallsschwankungen und einer mittleren Wahrscheinlichkeit, dass der Zusammenhang kausal ist 2 - : Fallkontroll- oder Kohortenstudie mit hohem Risiko von Confounding, Bias oder Zufallsschwankungen und einem signifikanten Risiko, dass der Zusammenhang nicht kausal ist 3: Andere Studien wie Einzelfallberichte, Fallserien 4: Expertenmeinung 5 Bezugsrahmen Dr. E. Deconinck, Hematology Department, CHU Besancon, France 6 Indikation Ältere Patienten mit nicht vorbehandeltem, fortgeschrittenem indolentem B-Non-Hodgkin s Lymphom 7 Fragestellung / Zielsetzung Effizienz und Toxizität von Fludararbin/Mitoxantron (FM) versus Cyclophosphamid/Vincristin/Doxorubicin/Prednison (CHVP) 8 Relevante Ein- und Ausschlusskriterien Typische Einschlusskriterien bzgl. der Hämatologie, Leber und Nierenfunktion. Alter: Jahre. Nicht vorbehandelte, indolente Lymphome (nach REAL- Klassifikation): zentraler histologischer Review. 9 Prüfintervention FM Fludarabin 20 mg/m2/d i.v. Tag 1-5 und Mitoxantron 10 mg/m2 Tag 1 Wdh. an Tag 28 6 Zyklen, dann 3 x alle 2 Monate 1 Zyklus Anpassung der Dosierung an hämatologische, Leber- und Nierentoxizität 10 Vergleichsintervention CHVP Cyclophosphamid 750 mg/m2 Tag 1, Doxo 25 mg/m2 Tag 1, Vindesine 3 mg/m2 Tag 1, Prednison 50 mg/m2 p.o. Tag 1-5 Wdh. an Tag 28 6 Zyklen, dann 3 x alle 2 Monate 1 Zyklus Anpassung der Dosierung an hämatologische, Leber- und Nierentoxizität 11 Evtl. weitere Behandlungsgruppen Entfällt 12 Studiendesign Offene, zweiarmige Phase III-Studie 13 Zahl der Zentren 18 französische Zentren 14 Randomisierung Offen

19 15 Concealment ( Maskierung der Randomisierung) 16 Verblindung der Behandlung Entfällt 17 Beobachtungsdauer 7 Jahre Erfolgte eine Verblindung der Behandlung? x Nein, offene Behandlung Patienten verblindet Behandler verblindet Patienten und Behandler verblindet Wie wurde die Verblindung durchgeführt? 18 Primäre Zielkriterien Objektive Response-Rate, CR-,PR-Rate, 19 Sekundäre Zielkriterien RR nach 7 Zyklen, FFS, OS 20 Anzahl der zu behandelnden Patienten 21 Zahl und Charakteristika der eingeschlossenen und ausgewerteten Patienten 22 Vergleichbarkeit der Behandlungsgruppen Keine Angabe, Fallzahlkalkulation nach RR Rate nach 6 Zyklen (15% Differenz, 45% FM vs. 30% CHVP) 155 Patienten wurden primär eingeschlossen. Es wurde ein zentraler Pathologie-Review durchgeführt. Danach wurden 11 Patienten ausgeschlossen. 144 Patienten wurden ausgewertet. Mittleres Alter 66 Jahre Gleichmässige Verteilung in den Gruppen, etwas mehr Grad 1 FL in der FM-Gruppe (32% versus 22%). 23 Ergebnisse Nach 6 Zyklen FM versus CHVP: CR 34% versus 6% PR 45% versus 63% Failure 10 versus 26% (p=0.0001) Medianes Follow-up: 53 Monate 4-J-FFS-Rate 42 versus 10% (p=0.0001) 7-OS-Rate 53% (ohne Unterschied zwischen den Behandlungsarmen. 24 Unerwünschte Therapiewirkungen Grad III/IV Alopezie: 41% CHVP versus 9% FM (p=0.001) Grad III/IV Infektionen: 5% versus 14% (n.s.) Grad III/IV Neutropenie: 54% versus 64% (n.s.) 25 Fazit der Autoren FM ist gut durchführbar und wirksam in der Erst- Linienbehandlung des indolenten Lymphoms bei älteren Patienten, assoziiert mit höherer Remissionsrate und längerem progressionsfreies Überleben als CHVP- Therapie. Eine PCP-Prophylaxe wird für das Fludarabinhaltige Regime empfohlen. 26 Abschließende Bewertung durch x den Bearbeiter die Expertengruppe Behandlung älterer Patienten mit fortgeschrittenem, indolentem Lymphom ist mit der Kombination aus FM + PCP-Prophylaxe mit hoher Effizienz und guter Verträglichkeit verbunden.

20 Bewertung und Extraktion von Therapiestudien Stand der Bearbeitung Bearbeiter Datum der Bearbeitung Datum der Diskussion mit der Expertengruppe Prof. Dr. med. J. T. Hartmann Nr. Feld Hinweise für die Bearbeitung 1 Quelle Hagenbeek A, Eghbali H, Monfardini S, Vitolo U, Hoskin PJ, Wolf-Peeters C, Maclennan K, Staab-Renner E, Kalmus J, Schott A, Teodorovic I, Negrouk A, van Glabbeke M, Marcus R. Phase III intergroup study of fludarabine phosphate compared with cyclophosphamide, vincristine, and prednisone chemotherapy in newly diagnosed patients with stage III and IV low-grade malignant Non-Hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol 24: , Studientyp vom Autor bezeichnet als 3 Studientyp nach Durchsicht 4 Formale Evidenzkriterien gemäß SIGN Phase III Studie Zuordnung zu einem der folgenden Studientypen: x Therapiestudie mit randomisierter Vergleichsgruppe Therapiestudie mit nicht-randomisierter Vergleichsgruppe Therapiestudie mit Vergleichen über Zeit und Ort (z. B. historische Kontrollen) Fallkontrollstudien Kohortenstudien Therapiestudie ohne Vergleichsgruppen (auch Vorher- Nachher-Studien ) Fallserie Fallbericht / Kasuistik (case report) Nicht eindeutig zuzuordnen Hier folgt eine formale Zuordnung zu den Evidenzstufen gemäß SIGN: 1 ++ : Qualitativ hochwertige Metaanalyse bzw. systematischer Review von RCTs oder RCT mit sehr geringem Risiko von Bias x 1 + : Gut durchgeführte Metaanalyse bzw. systematischer Review von RCTs oder RCT mit geringem Risiko von Bias 1 - : Metaanalyse bzw. systematischer Review von RCTs oder RCT mit hohem Risiko von Bias 1

21 2 ++ : Qualitativ hochwertiger systematischer Review von Fallkontroll- oder Kohortenstudien Qualitativ hochwertige Fallkontroll- oder Kohortenstudie mit sehr geringem Risiko von Confounding, Bias oder Zufallsschwankungen und hoher Wahrscheinlichkeit, dass der Zusammenhang kausal ist 2 + : Gut durchgeführte Fallkontroll- oder Kohortenstudie mit einem niedrigen Risiko von Confounding, Bias oder Zufallsschwankungen und einer mittleren Wahrscheinlichkeit, dass der Zusammenhang kausal ist 2 - : Fallkontroll- oder Kohortenstudie mit hohem Risiko von Confounding, Bias oder Zufallsschwankungen und einem signifikanten Risiko, dass der Zusammenhang nicht kausal ist 3: Andere Studien wie Einzelfallberichte, Fallserien 4: Expertenmeinung 5 Bezugsrahmen EORTC Lymphoma-Group, British National Lymphoma Investigation Group, Dutch-Belgian Working Party on Hemato-Oncology; Kein Hinweis auf inhaltlich relevante Interessenskonflikte 6 Indikation Stadium III und IV Niedrig maligne Non-Hodgkin Lymphome, Vergleich von Fludarabin Phosphat mit dem Kombinationsregime Cyclophosphamid, Vincristin und Prednison (CVP) in einer unbehandelten Patientengruppe 7 Fragestellung / Zielsetzung 15-% Differenz in der 4-Jahres-Progressionsrate. α-fehler 0,05, beta-fehler 0,2, Fallzahlkalkulation 163 Patienten/Behandlungsarm (Gesamtpatientenzahl 326) 8 Relevante Ein- und Ausschlusskriterien Patienten mit Alter > 18 Jahre, unbehandelt, mit lowgrade Lymphom der Gruppen A, B oder C der International Working Formulation (WF), Ann Arbor Stadium III oder IV, eingeschlossen nodale und Waldeyer scher Rachenring-Lokalisationen, mindestens eine messbare Tumormasse, WHO Status Prüfintervention Vergleich von Fludarabin Phosphat (25 mg/m2/d i.v. an Tag 1-5, Wh alle 4 Wochen bis zu maximal 8 Zyklen versus CVP (Cyclophosphamid 750 mg/m2 i.v. an Tag 1, Vincristin Sulfat 1,2 mg/m2/i.v. (2 mg maximal) an Tag 1 und Prednison oder Prednisolon 40 mg/m2 p.o. an Tag 1-5, Wh alle 4 Wochen bis zu 8 Zyklen 10 Vergleichsintervention s.o. 11 Evtl. weitere Behandlungsgruppen Entfällt 12 Studiendesign 2-armig, randomisiert, keine Daten zum Crossover, aber anzunehmen. 13 Zahl der Zentren Randomisierung Randomisierung über die EORTC-Zentrale (Brüssel, Belgien) 15 Concealment ( Maskierung der Ja 2

22 Randomisierung) 16 Verblindung der Behandlung 17 Beobachtungsdauer 79 Monate Erfolgte eine Verblindung der Behandlung? x Nein, offene Behandlung Patienten verblindet Behandler verblindet Patienten und Behandler verblindet Wie wurde die Verblindung durchgeführt? 18 Primäre Zielkriterien 4-Jahres-pogressionsfreie Rate (Differenz antizipiert 15%) 19 Sekundäre Zielkriterien Remissionsrate (komplette/partielle Remission), TTP,Überleben 20 Anzahl der zu behandelnden Patienten 21 Zahl und Charakteristika der eingeschlossenen und ausgewerteten Patienten 22 Vergleichbarkeit der Behandlungsgruppen Fallzahlplanung siehe oben Es wurden 381 Patienten randomisiert. 194 Patienten in den Fludarabin-, 187Patienten in den CVP-Arm. Es folgte eine intention-to-treat Analyse (ITT). Im Flowchart über die Dispositionen der Patienten sind keine systematischen oder relevanten Unterschiede zwischen den Drop outs und den gemäss dem Studienprotokoll behandelten Patienten zu erkennen. Die Safety-Population beinhaltete 188 Patienten im Fludarabin- und 179 Patienten im CVP-Arm. Eine Darstellung des Patientenflusses nach dem Consort-Flussdiagramm ist in der Publikation gegeben. Die Patientencharakteristika sind getrennt nach Studienarm dargestellt, betreffend Alter, Geschlecht, Ann- Arbor-Stadium, Histologie, LDH-Level, Knochenmarkbefall,WHO Performance-Status. Eine statistische Auswertung liegt nicht vor. Aufgrund der histologischen Vorgaben sind 19,1% der Patienten im Fludarabin-Arm sowie 21,4% der Patienten im CVP-Arm als Protokollverletzer zu werten. Grobe Abweichung bzgl. der Verteilungen ergeben sich sonst nicht. Aus dem Manuskript ist anzunehmen, dass die Patienten bis auf die Intervention gleichbehandelt wurden, allerdings handelt es sich um eine Multicenterstudie mit Einschluss von 60 Studienzentren, und dieser Aspekt ist in der Publikation nicht abgebildet. 23 Ergebnisse Es sind die Ergebnisse der ITT-Population dargestellt. Diese bezieht auch die etwa 20-%-ige Protokollviolation bzgl. der Histologie mit ein, im wesentlichen durch den Einschluss von CLL- sowie Mantelzell-Lymphomen. Die Responserate wurde durch Fludarabin signifikant verbessert. Die CR-Rate lag bei 38,6 versus 15,0%. Es ergaben sich keine statistischen Unterschiede in der Time to progression oder Time to treatment failure oder in im Gesamtüberleben. Die Gesamtansprechrate betrug 70% unter Fludarabin und 51,9% und CVP. Es ergaben sich bzgl. des Ansprechens keine Unterschiede zwischen Patienten, die bzgl. der Watch and wait policy verfolgt wurden oder eine sofortige Behandlung im Rahmen es Protokolls erhielten. 3

23 24 Unerwünschte Therapiewirkungen Die Therapie mit Fludarabin war mit einer höheren Rate an Grad III/IV hämatologischen Toxizitäten verbunden (WHO-Klassifikation). Allerdings kamen es nicht zu häufigeren Infektionen unter den Patienten, die Fludarabin erhielten. Insgesamt brachen 13 Patienten im Fludarabin- Arm die Therapie aufgrund der Toxizität ab, ein Patient im CVP-Arm. 25 Fazit der Autoren Bei Patienten mit low-grade Non-Hodgkin-Lymphomen wurden mit Fludarabin höhere Gesamtansprechraten sowie höhere komplette Remissionsraten verglichen mit CVPbehandelten Patienten beobachtet. Es ergaben sich keine Unterschiede zwichen TTP, TTF und OS. Fludarabin ist eine hochaktive Mono-Therapie in dieser Patientengruppe. 26 Abschließende Bewertung durch x den Bearbeiter die Expertengruppe Das primäre Studienziel wurde in dieser randomisierten Phase-3-Gruppe nicht erreicht. Es fanden sich Vorteile zugunsten Fludarabin bzgl. der objektiven Remissionsrate sowie der kompletten Remission, die sich aber im Rahmen des Beobachtungszeitraums nicht in einen Vorteil im progressionfreien Überleben oder Gesamtüberleben widerspiegelten (wie in dieser Patientengruppe mit langsamen Progressionsverlauf häufig). Die Nebenwirkungsrate war, was die hämatologische Toxizität angeht, im Fludarabin-Arm erhöht. 4

24 Bewertung und Extraktion von Therapiestudien Stand der Bearbeitung Bearbeiter Datum der Bearbeitung Datum der Diskussion mit der Expertengruppe Prof. Dr. med. J. T. Hartmann Nr. Feld Hinweise für die Bearbeitung 1 Quelle Klasa RJ, Meyer RM, Shustik C, Sawka CA, Smith A, Guevin R, Maksymiuk A, Rubinger M, Samosh M, Laplante S, Grenier JF. Randomized phase III study of fludarabine phosphate versus cyclophosphamide, vincristine, and prednisone in patients with recurrent low-grade non- Hodgkin's lymphoma previously treated with an alkylating agent or alkylator-containing regimen. J Clin Oncol 20: , Studientyp vom Autor bezeichnet als 3 Studientyp nach Durchsicht 4 Formale Evidenzkriterien gemäß SIGN Randomisiert, Phase III Zuordnung zu einem der folgenden Studientypen: x Therapiestudie mit randomisierter Vergleichsgruppe Therapiestudie mit nicht-randomisierter Vergleichsgruppe Therapiestudie mit Vergleichen über Zeit und Ort (z. B. historische Kontrollen) Fallkontrollstudien Kohortenstudien Therapiestudie ohne Vergleichsgruppen (auch Vorher- Nachher-Studien ) Fallserie Fallbericht / Kasuistik (case report) Nicht eindeutig zuzuordnen Hier folgt eine formale Zuordnung zu den Evidenzstufen gemäß SIGN: 1 ++ : Qualitativ hochwertige Metaanalyse bzw. systematischer Review von RCTs oder RCT mit sehr geringem Risiko von Bias x 1 + : Gut durchgeführte Metaanalyse bzw. systematischer Review von RCTs oder RCT mit geringem Risiko von Bias 1 - : Metaanalyse bzw. systematischer Review von RCTs oder RCT mit hohem Risiko von Bias

25 2 ++ : Qualitativ hochwertiger systematischer Review von Fallkontroll- oder Kohortenstudien Qualitativ hochwertige Fallkontroll- oder Kohortenstudie mit sehr geringem Risiko von Confounding, Bias oder Zufallsschwankungen und hoher Wahrscheinlichkeit, dass der Zusammenhang kausal ist 2 + : Gut durchgeführte Fallkontroll- oder Kohortenstudie mit einem niedrigen Risiko von Confounding, Bias oder Zufallsschwankungen und einer mittleren Wahrscheinlichkeit, dass der Zusammenhang kausal ist 2 - : Fallkontroll- oder Kohortenstudie mit hohem Risiko von Confounding, Bias oder Zufallsschwankungen und einem signifikanten Risiko, dass der Zusammenhang nicht kausal ist 3: Andere Studien wie Einzelfallberichte, Fallserien 4: Expertenmeinung 5 Bezugsrahmen Industriegesponsert: Unterstützt von Berlex, Kanada 6 Indikation low-grade NHL und CLL, vorbehandelt 7 Fragestellung / Zielsetzung Überlegenheit einer Fludarabin-Therapie gegenüber der Therapie mit CVD im 18-Monats-PFS 8 Relevante Ein- und Ausschlusskriterien Histologie gemäss inter. Working formulation WHO PS >=2 Alter >18 Jahre Übliche Parameter für Nieren-Leber und hämatologische Funktion 9 Prüfintervention FLU: Fludarabin 25 mg/m2 d1-5 alle 4 Wochen 10 Vergleichsintervention CVP (Cyclophosphamid 750 mg/m2 d1/vincristin 1,2 mg/m2 d1/prednison 40 mg/m2 d1-5) alle 3 Wochen 11 Evtl. weitere Behandlungsgruppen Entfällt 12 Studiendesign Randomisation in 2 Behandlungsarme Stratifikation in Vortherapien (Zahl), Alter, Art der Vortherapie (Antrazyklin vs. Nicht-Antrazyklin) 13 Zahl der Zentren Randomisierung Ja 15 Concealment ( Maskierung der Randomisierung) Maskiert

26 16 Verblindung der Behandlung Erfolgte eine Verblindung der Behandlung? x Nein, offene Behandlung Patienten verblindet Behandler verblindet Patienten und Behandler verblindet Wie wurde die Verblindung durchgeführt? 17 Beobachtungsdauer Mittlere Beobachtungsdauer 42 Monate 18 Primäre Zielkriterien PFS nach 18 Monaten (20% Differenz zugunsten Fludarabin), Alpha 5%, beta 20%, 19 Sekundäre Zielkriterien Ansprechraten CR/PR/PD Toxizität Überleben QoL und Soziale Funktion (nicht genau angegeben, ob mit Fragebogen erfasst) Zeit bis zum Einsatz einer folgenden Chemotherapie 20 Anzahl der zu behandelnden Patienten 21 Zahl und Charakteristika der eingeschlossenen und ausgewerteten Patienten 22 Vergleichbarkeit der Behandlungsgruppen N=180 über 3 Jahre 91 Patienten aufgrund langsamer Rekrutierung 98% in Stad. III/IV für beide Gruppen, gleichverteilt. Es gibt keine statistischen Unterschiede in der Verteilung der Gruppen. Alle eingeschlossenen Patienten wurden ausgewertet. Es liegen die Angaben, getrennt nach Behandlungsgruppen, in tabellarischer Form nachvollziehbar vor für Alter, Geschlecht, Histologie, Stage Ann-Arbor, WHO PS, Anzahl der Vortherapien, durchschnittliche Zeit von der Diagnose, Monate von der letzten Therapie. Es gibt keine relevanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen. 23 Ergebnisse CR/PR Fludarabin: 9 / 55% CR/PR CVP: 7 % / 45%: Medianes PFS Fludarabin: 11 Monate vs. CVP: 9,2 Monate (p=0,03) 2-Jahres PFS: Fludarabin 30% vs. CVP: 13% Zeit bis zum Einsatz einer folgenden Chemotherapie unter Fludarabin 15,3 Monate vs. CVP 11,2 Monate QoL ohne signifikanten Unterschied in beiden Gruppen. Höhere Scores bzgl. social function zugunsten Fludarabin (p=0.008). 24 Unerwünschte Therapiewirkungen Fludarabin verursacht mehr Grad III/IV Neutropenie (22 vs. 11%) Mehr Neurotoxizität, Alopezie in CVP-Gruppe Keine unbekannten Toxizitäten 25 Fazit der Autoren Die Fludarabin-Monotherapie verbessert PTS, TFS und social function scores bei rezidivierten, fortgeschrittenen low grade Lymphomen.

27 26 Abschließende Bewertung durch X den Bearbeiter die Expertengruppe Gut durchgeführte und dokumentierte Phase III-Studie, die die Wirksamkeit von Fludarabin gegenüber CVP beim rezidivierten, fortgeschrittenen low grade Lymphom im randomisierten Vergleich belegt. Die längere Nachbeobachtungszeit mit höherer Anzahl von Ereignissen kompensiert die geringere Zahl eingeschlossener Patienten.

28 Bewertung und Extraktion von Therapiestudien Stand der Bearbeitung Bearbeiter Datum der Bearbeitung Datum der Diskussion mit der Expertengruppe Prof. Dr. med. J. T. Hartmann Nr. Feld Hinweise für die Bearbeitung 1 Quelle Lazzarino M, Orlandi E, Baldanti F, Furione M, Pagnucco G, Astori C, Arcaini L, Viglio A, Paulli M, Gerna G, Bernasconi C. The immunosuppression and potential for EBV reactivation of fludarabine combined with cyclophosphamide and dexamethasone in patients with lymphoproliferative disorders. Br J Haematol 107: , Studientyp vom Autor bezeichnet als 3 Studientyp nach Durchsicht 4 Formale Evidenzkriterien gemäß SIGN Phase II, unkontrolliert Zuordnung zu einem der folgenden Studientypen: Therapiestudie mit randomisierter Vergleichsgruppe Therapiestudie mit nicht-randomisierter Vergleichsgruppe Therapiestudie mit Vergleichen über Zeit und Ort (z. B. historische Kontrollen) Fallkontrollstudien Kohortenstudien x Therapiestudie ohne Vergleichsgruppen (auch Vorher- Nachher-Studien ) Fallserie Fallbericht / Kasuistik (case report) Nicht eindeutig zuzuordnen Hier folgt eine formale Zuordnung zu den Evidenzstufen gemäß SIGN: 1 ++ : Qualitativ hochwertige Metaanalyse bzw. systematischer Review von RCTs oder RCT mit sehr geringem Risiko von Bias 1 + : Gut durchgeführte Metaanalyse bzw. systematischer Review von RCTs oder RCT mit geringem Risiko von Bias 1 - : Metaanalyse bzw. systematischer Review von RCTs oder RCT mit hohem Risiko von Bias

29 2 ++ : Qualitativ hochwertiger systematischer Review von Fallkontroll- oder Kohortenstudien Qualitativ hochwertige Fallkontroll- oder Kohortenstudie mit sehr geringem Risiko von Confounding, Bias oder Zufallsschwankungen und hoher Wahrscheinlichkeit, dass der Zusammenhang kausal ist x 2 + : Gut durchgeführte Fallkontroll- oder Kohortenstudie mit einem niedrigen Risiko von Confounding, Bias oder Zufallsschwankungen und einer mittleren Wahrscheinlichkeit, dass der Zusammenhang kausal ist 2 - : Fallkontroll- oder Kohortenstudie mit hohem Risiko von Confounding, Bias oder Zufallsschwankungen und einem signifikanten Risiko, dass der Zusammenhang nicht kausal ist 3: Andere Studien wie Einzelfallberichte, Fallserien 4: Expertenmeinung 5 Bezugsrahmen Prof. Lazzarino, Institute of Hematology, Policlinico San Matteo, Pavia, Italy 6 Indikation Patienten mit lymphoproliferativen Erkrankungen. 7 Fragestellung / Zielsetzung Frage nach der Immunsuppression und möglicher EBV- Reaktivierung von Fludarabin kombiniert mit Cyclophosphamid und Dexamethason 8 Relevante Ein- und Ausschlusskriterien Typische Einschlusskriterien bzgl. der Hämatologie, Leber und Nierenfunktion. erwachsene Patienten mit low-grade NHL oder CLL EBV-Serologie positiv 9 Prüfintervention Fludarabin 25 mg/m2/d Tag 1-3, Cyclophosphamid 350 mg/m2 d1-3 i.v., Dexamethason 20 mg/d po d1-3 Wh an Tag 28 für max. 6 Zyklen. Anpassung der Dosierung an hämatologische, Leber- und Nierentoxizität. PCP-Prophylaxe Kein GCSF 10 Vergleichsintervention Entfällt 11 Evtl. weitere Behandlungsgruppen Entfällt 12 Studiendesign Offene, einarmige Phase II Studie 13 Zahl der Zentren Nicht angegeben 14 Randomisierung Entfällt 15 Concealment ( Maskierung der Randomisierung) 16 Verblindung der Behandlung Entfällt Erfolgte eine Verblindung der Behandlung? x Nein, offene Behandlung Patienten verblindet Behandler verblindet Patienten und Behandler verblindet

30 17 Beobachtungsdauer 114 Monate Wie wurde die Verblindung durchgeführt? 18 Primäre Zielkriterien RR (CR, PR), EBV-Reaktivierung, CD4/8 Zellzahl, histologische Transformation in high grade NHL 19 Sekundäre Zielkriterien 20 Anzahl der zu behandelnden Patienten 21 Zahl und Charakteristika der eingeschlossenen und ausgewerteten Patienten 22 Vergleichbarkeit der Behandlungsgruppen 24 Patienten 24 Patienten, vorbehandelt, mittleres Alter 56 Jahre, Mittlere Zahl an Vortherapien 2 (1-4). Mittleres Intervall von Diagnosestellung: 44 Monate 21 Patienten mit low-grade NHL 3 Patienten mit CLL Entfällt 23 Ergebnisse 22 Patienten (91%) erhielten 5 oder 6 Zyklen, 2 Patienten Stop aufgrund von Toxizität (n=24) Overall RR: 79% (36% CR, 50% PR) 24 Unerwünschte Therapiewirkungen CD4 Zellzahl (n=19): Abfall auf ein Minimum nach dem 6. Zyklus (max. 484 CD4+/ul, min. 198 CD4+/ul) Im 12 Monate Follow-up: 229 CD4+/ul (n=9) 16 Infektionen bei 11/24 Patienten, keine Hospitalisierung notwendig EBV-Kopien: Peak am Ende der Therapie, wenn die CD4 Zellen ein Minimum erreicht haben. Im Follow-up sinken die Kopien mit steigender CD4-Zellzahl. Insgesamt 6/24 Patienten (25%) Transformation im Mittel 39 Monate nach Diagnosestellung und 8 Monate nach Fludarabin-Therapie (von 5 Non-Respondern 2 mit Transformation).. 25 Fazit der Autoren Fludarabin mit Cyclophosphamid und Dexamethason führt zu einem deutlichen Abfall der CD-4 Zellzahl. Dies war jedoch nicht assoziiert mit einer höheren Rate an opportunistischen Infektionen. Die untersuchten Fälle zeigen keine höhere Rate an EBV-assoziierten histologische Transformationen. Die beobachtete EBV- Reaktivierung war nach Therapieabschluss regredient. 26 Abschließende Bewertung durch x den Bearbeiter die Expertengruppe Eine PCP-Prophylaxe erscheint sinnvoll unter Fludarabin- Therapie, insbesondere wenn kombiniert mit Steroiden. Darunter ist die Fludarabin assoziierte Immunsuppression nicht mit vermehrten opportunistischen Infektionen verbunden. Die Daten belegen auch die Effizienz einer Fludarabin-kombinieren Therapie bei low-grade NHL.

31 Bewertung und Extraktion von Therapiestudien Stand der Bearbeitung Bearbeiter Axel Heyll Stand der Bearbeitung Nr. Feld Hinweise für die Bearbeitung 1 Quelle Leblond V et al., Blood 98: , Studientyp vom Autor bezeichnet als 3 Studientyp nach Durchsicht Randomisierte multizentrische Studie Zuordnung zu einem der folgenden Studientypen: X Therapiestudie mit randomisierter Gruppenzuteilung Therapiestudie mit nicht-randomisierter Gruppenzuteilung Therapiestudie mit Vergleichen über Zeit und Ort (z. B. historische Kontrollen) Therapiestudie ohne Vergleichsgruppen (auch Beobachtungsstudien und Anwendungsbeobachtungen) Fall-Kontrollstudien Fallserie Fallbericht / Kasuistik (case report) Nicht eindeutig zuzuordnen 4 Formale Evidenzkriterien gemäß SIGN Falls Therapiestudie: mit Placebokontrolle(n) X mit Aktivkontrolle(n) mit Dosisgruppen sonstige Kontrollgruppe(n): Nennen 1 ++ : Qualitativ hochwertige Metaanalyse bzw. systematischer Review von RCTs oder RCT mit sehr geringem Risiko von Bias X 1 + : Gut durchgeführte Metaanalyse bzw. systematischer Review von RCTs oder RCT mit geringem Risiko von Bias 1 - : Metaanalyse bzw. systematischer Review von RCTs oder RCT mit hohem Risiko von Bias 2 ++ : Qualitativ hochwertiger systematischer Review von Fallkontroll- oder Kohortenstudien oder Qualitativ hochwertige Fallkontroll- oder Kohortenstudie mit sehr geringem Risiko von Confounding, Bias oder Zufallsschwankungen und hoher Wahrscheinlichkeit, so dass der Zusammenhang kausal ist 2 + : Gut durchgeführte Fallkontroll- oder Kohortenstudie mit niedrigem Risiko von Confounding, Bias oder Zufallsschwankungen und einer mittleren Wahrscheinlichkeit, so dass der Zusammenhang kausal ist 2 - : Fallkontroll- oder Kohortenstudie mit hohem Risiko von Confounding, Bias oder Zufallsschwankungen und 1

32 Nr. Feld Hinweise für die Bearbeitung einem signifikanten Risiko, so dass der Zusammenhang nicht kausal ist 3: Andere Studien wie Einzelfallberichte, Fallserien 4: Expertenmeinung 5 Bezugsrahmen Therapieoptimierungsstudie einer französischen Studiengruppe (French Cooperative Group on Chronic Lymhocytic Leukemia and Makroglobulinemia), IIT, keine angaben zu Interessenkonflikten 6 Indikation Waldenström Makroglobulinämie (lymphoplasmozytisches NHL nach WHO mit IgM-Paraproteinämie) 7 Primäre Fragestellung / primäre Zielsetzung(en) 8 Relevante Ein- und Ausschlusskriterien Verdopplung der Ansprechrate durch Fludarabin im Vergleich zu CAP von 25% auf 50% Alter Jahre Histologische und laborchemische Diagnose eines lymphoplasmozytischen NHL nach WHO mit IgM- Paraproteinämie Rezidiv oder primär refraktär nach/auf Alkylantienhaltige Chemotherapie 9 Prüfintervention Fludarabin 25 mg/m 2 Tag 1-5, alle 4 Wochen für 6 Kurse 10 Vergleichsintervention Cyclophosphamid 750 mg/m 2 Tag 1, Doxorubicin 25 mg/m 2 Tag 1 und Prednison 40 mg/m 2 Tag 1 5, alle 4 Wochen für 6 Kurse 11 Evtl. weitere Behandlungsgruppen Keine 12 Subgruppen Enthält die Studie Subgruppen, die für die Fragestellung an die Kommission relevant sind? X keine relevanten Subgruppen prospektiv geplante Subgruppenauswertung post hoc definierte oder in Auswertung gefundene Subgruppen Subgruppen ggf. benennen 2

33 13 Studiendesign Anzahl der Behandlungsarme Typus: X Parallelgruppendesign Cross-Over Design Prae-Post-Vergleich Sonstige:... Geplante Fallzahl (falls angegeben) 176 Patienten Wurde eine Fallzahlplanung (Power-Kalkulation) durchgeführt? Ja Waren Interimanalysen geplant? Ja 14 Zentren Anzahl der Zentren 37 Vergleichbarkeit der Studiendurchführung in den einzelnen Zentren beurteilen Nicht angegeben 15 Randomisierung Ausreichend beschrieben? Nicht beschrieben Erfolgte die Randomisierung maskiert, d.h. wurde sicher gestellt, dass die Randomisierungssequenz vor Behandlern und den Studienteilnehmern verborgen blieb (Concealment; z.b. durch zentrale telefonische Randomisierung)? Nicht beschrieben 16 Verblindung der Behandlung X Keine Verblindung (offene Behandlung) Patienten verblindet Behandler verblindet Beurteiler verblindet ( z.b. bei Bildgebung) 17 Beobachtungsdauer Median 52 Monate für überlebende Patienten 18 Primäre Zielkriterien Zielkriterien (outcomes) nennen, die von den Autoren als die primären bzw. Haupt-Zielkriterien genannt wurden. Ansprechrate Wurden relevante patientennahe Zielkriterien verwendet? Ja als sekundärer Endpunkt auch Überlebenszeit Mit welchen Instrumenten und in welcher Form erfolgte die Erfassung der Zielkriterien (z. B. Interview, Untersuchung, standardisierte Fragebögen, Referenzbeurteilung)? Nicht angegeben 19 Sekundäre Zielkriterien Ereignisfreies Überleben Überleben 20 Statistische Methoden für die Analyse der primären Endpunkte 21 Anzahl der behandelten Patienten Bezeichnung der verwendeten Test- bzw. Schätzprozeduren Für primären Endpunkt nicht angegeben, für Überleben Log-Rang-Test Signifikanz-/Konfidenzniveau Für primären Endpunkt p=0,05 Erreichte Fallzahl. 92 3