Die Rolle der Schilddrüse bei Hypophysen- und Nebennierenerkrankungen München, 15. September 2005 Schumm-Draeger

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1 Die Rolle der Schilddrüse bei Hypophysen- und Nebennierenerkrankungen München, 15. September 2005 Petra-Maria Städtisches Klinikum München GmbH Krankenhaus München-Bogenhausen 3. Medizinische Abteilung Endokrinologie, Diabetologie und Angiologie

2 Erkrankungsspektrum Endokrinologie/Diabetologie in Deutschland Hormonerkrankungen manifestieren sich als Volkskrankheiten (Anzahl Betroffene) Diabetes mellitus Mindestens 6 Millionen Kropferkrankungen Mehr als 20 Millionen Osteoporose Mindestens 10 Millionen Hormondefizite des??? älteren Menschen Relativ seltene Erkrankungen z.b. Nebennieren- oder Hypophysenerkrankungen

3 Spektrum von Schilddrüsenerkrankungen

4 Strategien für f r eine kostengünstige nstige Schilddrüsendiagnostik Identifikation von funktionellen und strukturellen Schilddrüsenerkrankungen Ausschlußkriterien für Schilddrüsenerkrankungen: - Schilddrüsenfunktion: Serum-TSH - Schilddrüsenstruktur: Sonographie Nachweiskriterien für Schilddrüsenerkrankungen: - in vitro Methoden: Labordiagnostik - in vivo Methoden: Sonographie, Szintigraphie, - Aspirationscytologie

5 Labordiagnostik der Struma

6 modifiziert nach Spencer, 2003

7 Schematische Darstellung der häufigsten h sonographischen Befunde der Schilddrüse

8 Farbdopplersonographie der Schilddrüse: Autonomes Adenom mit verstärkter rkter Randvaskularisation

9 Obere Normgrenzen für r das Schilddrüsenvolumen 6 jährige 13 jährige jährige Erwachsene Frauen Erwachsene Männer bis 4 ml bis 8 ml bis 15 ml bis 18 ml bis 25 ml

10 Lebensphasen mit hohem Risiko für f Jodmangel und Kropfentwicklung Pubertät, t, Schwangerschaft und Stillperiode

11 Reiners, Wegscheider, Schicha, Theissen, Vaupel, Wrbitzky, : Thyroid 14: 926, 2004

12 Ab wann primäre Hypothyreose? Bis wann Euthyreose? Wann sekundäre Hypothyreose? (Hypophysenvorderlappeninsuffizienz!) Ab wann primäre Hyperthyreose?

13 Reiners, Wegscheider, Schicha, Theissen, Vaupel, Wrbitzky, : Thyroid 14: 926, 2004

14 Reiners, Wegscheider, Schicha, Theissen, Vaupel, Wrbitzky, : Thyroid 14: 926, 2004

15 Ergebnisse der Studie Jod-Monitoring 1996 : Bessere, aber nicht normalisierte Jodversorgung bei Erwachsenen

16 Greifswalder Studie : : Renale Jodausscheidung in Mecklenburg-Vorpommern ( ) bei jährigen Schülern Meng, 2002

17 Greifswalder Studie : : Häufigkeit H vergröß ößerter Schilddrüsen bei jährigen Schülern ( ) sowie bei 6 10-jährigen ( ) Meng, 2002

18 Differentialtherapie diffuser und knotiger Strumen Medikamentöse Therapie Jodid Jodid+Levothyroxin Operative Therapie Radio-Jod-Therapie

19 Therapieempfehlung bei Struma diffusa mit Euthyreose Therapie mit Jodid oder Jodid plus Levothyroxin Jodid (100µg/Tag): Kinder bis Pubertät Jodid (200µg/Tag): Pubertät, Jugendliche Jodid + Levothyroxin (150 µg J + 75 µg T4): Jugendliche und Erwachsene Therapiedauer: mindestens 6 Monate Therapiekontrolle: Schilddrüsenvolumen (Sonographie) Prophylaxe nach Therapie: Jodid µg/tag

20 48-jährige Patientin mit Struma nodosa Aktuelle Situation in Deutschland: 20 Millionen Menschen haben einen Kropf 15 Millionen dieser Kropferkrankungen sind unentdeckt! Schilddrüsen-Operationen / Jahr Radio-Jod-Therapien / Jahr 1,5 Millionen Fehltage im Arbeitsleben ca Krankenhaustage durch Schilddrüsenerkrankungen Eine suffiziente Vorsorge für Schilddrüsendrüsenerkrankunken könnte ca. 500 Millionen Euro einsparen lassen!

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22 75 jährige j Patientin mit Typ 2 Diabetes mellitus: 1. Gehäuft Hyperglykämien bei bisher erfolgreicher Therapie mit oralen Antidiabetika 2. Stationäre Aufnahme wegen Synkope, Herzrhythmusstörungen rungen (neu)

23 75 jährige j Patientin mit Typ 2 Diabetes mellitus: 1. Gehäuft Hyperglykämien bei bisher erfolgreicher Therapie mit oralen Antidiabetika 2. Stationäre Aufnahme wegen Synkope, Herzrhythmusstörungen rungen (neu) Diagnosen: Manifeste Hyperthyreose bei multifokaler Schilddrüsenautonomie Absolute Arrhythmie bei Vorhofflimmern Entgleister Diabetes mellitus Therapie: Thyreostatische Therapie (Thiamazol( Thiamazol) ) und Begleitmaßnahmen Nach Erreichen einer subklinischen Euthyreose unter Thiamazol- Therapie: : 131-Radiojod Radiojod-Therapie Therapieergebnis 8 Wochen nach Abschluss der 131-Radiojodtherapie: Euthyreote Stoffwechsellage nach Absetzen der Thyreostase Stabilisierung des Glukosestoffwechsels: Therapie mit oralen Antidiabetika wieder ausreichend, nach passager notwendiger Insulinbehandlung Stabilisierung der kardialen Situation: Normfrequenter Sinusrhythmus

24 Strategien für f r eine kostengünstige nstige Schilddrüsendiagnostik Identifikation von funktionellen und strukturellen Schilddrüsenerkrankungen Ausschlußkriterien für Schilddrüsenerkrankungen: - Schilddrüsenfunktion: Serum-TSH - Schilddrüsenstruktur: Sonographie Nachweiskriterien für Schilddrüsenerkrankungen: - in vitro Methoden: Labordiagnostik - in vivo Methoden: Sonographie, Szintigraphie - Aspirationscytologie Bei Schilddrüsen- Autonomie!

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26 Framingham Heart Study 2007 klinisch euthyreote Männer und Frauen > 60 Jahre Beobachtungszeitraum: 10 Jahre Relatives Risiko: 3,1 (Sawin et al. 1994, New Engl J Med 331: )

27 Kardiovaskuläre re Mortalität bei Patienten >60 Jahre in Abhängigkeit von TSH (n=1191, Kaplan-Meier) 10 Jahre Kohortenstudie V. Parle et al., Lancet 358:861 (2001) TSH<0,5 n=71 Herz-Kreislauferkrankungen Standardisiertes Mortalitätsrisiko (SMR) Jahre SMR-Risiko 2 2,1 3 2,2 4 1,9 5 2,0

28 Differentialtherapie diffuser und knotiger Strumen (Thyreostatische Therapie) Bei Schilddrüsen- Autonomie! Operative Therapie Radio-Jod-Therapie

29 Autoimmunendokrinopathien Pankreas Schilddrüse Nebenniere Nebenschilddrüse se Hypoparathyreoidismus Hypophyse Gonaden Typ-1-Diabetes Morbus Basedow Autoimmunthyreoiditis Hashimoto Morbus Addison Autoimmunhypophysitis Hypogonadismus

30 Prävalenz von Autoimmunthyreopathien 3 5 mal häufiger bei Typ 1 Diabetes mellitus und Morbus Addison! Hyperthyreose Morbus Basedow Frauen erkranken mindestens 5 mal häufiger als Männer 1/3 der Erkrankungen treten vor dem 35. Lebensjahr auf Autoimmunthyreoiditis (AIT) mit Hypothyreose Frauen erkranken 5-10 mal häufiger an einer AIT als Männer 7,5 % - 10 % dieser Frauen haben eine subklinische Hypothyreose 1,5 % - 2 % dieser Frauen haben eine manifeste Hypothyreose Erkrankungshäufigkeit steigt deutlich ab dem Lebensjahr an Post partum Thyreoiditis 10 % der Frauen entwickeln post partum eine Thyreoiditis 4,5 % dieser Frauen haben dabei Schilddrüsenfunktionsstörungen % der Frauen mit einer post partum Thyreoiditis entwickeln im Langzeitverlauf eine permanente Hypothyreose

31 years 1 Polyglanduläres Autoimmun-Syndrom II (PAS II) 2 1. Zeitintervall zwischen der Manifestation der ersten (Abszisse) und zweiten (nicht) endokrinen Komponente (Ordinate) bei 151 Patienten mit PAS II 2. Prävalenz von Organspezifischen Autoantikörpern bei Patienten mit PAS II Dittmar and Kahaly, JCEM, 2003

32 26-jährige Patientin mit Diabetes mellitus Typ 1: ICT über 8 Jahre (HbA1c 5,8 %): Neu: Blutzuckerentgleisungen (Hyperglykämien)! Tachykardien, Schwitzen, Nervosität, Gewichtsverlust

33 TSH-Rezeptor- Antikörper (TRAK) Positiv!

34 Diagnose bei der 26-jährigen Patientin: Floride Hyperthyreose Typ Morbus Basedow (Typische Befunde der Sonographie/Szintigraphie)

35 Diagnose und Therapie bei der 26-jährigen Patientin Diagnosen: Manifeste Hyperthyreose Bei Morbus Basedow Endokrine Orbitopathie Grad III Entgleister Diabetes mellitus Therapie: Thyreostatische Langzeittherapie (1 Jahr) mit Thiamazol Stabilisierung der Orbitopathie in der Euthyreose Nach Erreichen der kompletten Euthyreose unter Therapie Schrittweise, langfristig anhaltende Stabilisierung der Stoffwechselkontrolle Insulinbedarf entsprechend demjenigen vor der Basedow- Hyperthyreose Bisher kein Rezidiv der Basedow-Erkrankung (4 Jahre Nachbeobachtung)

36 Therapieverfahren bei Hyperthyreose Morbus Basedow Thyreostatische Langzeittherapie Radiojodtherapie Chirurgische Therapie

37 Thyreostatische Langzeittherapie der Hyperthreose Morbus Basedow Indikation zur Therapie Erstmanifestation des Morbus Basedow Kleine bzw. fehlende Struma Hyperthyreose in der Gravidität Eingeschränkte Indikation Rezidiv der Hyperthyreose Morbus Basedow Große Struma ( > 50 ml ), Malignomverdacht Multimorbider Patient; fehlende Compliance Schwere Nebenwirkungen der thyreostatischen Therapie Frauen mit Kinderwunsch

38 Thyreostatische Langzeittherapie der Hyperthreose Morbus Basedow Thiamazol Carbimazol Propylthiouracil Initialdosis (mg/tag) Langzeittherapie (mg/tag) 2,

39 Thyreostatische Langzeittherapie der Hyperthreose Morbus Basedow - Conclusio Antithyreoidale Therapie mindestens 12 Monate in der niedrigsten zur Euthyreose führenden Dosierung (bevorzugt Monotherapie, Kombinationsbehandlung möglich) Rezidivrate von % nach Abschluß der thyreostatischen Langzeittherapie in der Planung berücksichtigen Zuverlässige Kontrollen nach Absetzen der thyreostatischen Therapie sicherstellen (besonders in den ersten 6 Monaten, da hier > 50 % der Rezidive auftreten!) Prädiktive Faktoren zur zuverlässigen Vorhersage des Krankheitsverlaufes fehlen noch immer

40 Besondere Situationen in Diagnostik, Therapie und Verlauf von Autoimmunthyreopathien Kindesalter/Pubertät Gravidität und Laktation Jodkontamination Menopause/Postmenopause Höheres Lebensalter Schwere Nebenwirkungen der medikamentösen Therapie

41 Gravidität t und Verlauf von Autoimmunreaktionen der Schilddrüse In der Gravidität t stabilisiert sich der Verlauf bei Hyperthyreose Morbus Basedow Reduktion von Prävalenz und Titerhöhe he der TSH-R-AK Remission der Hyperthyreose (mindestens 50 % der Patientinnen) Bei Autoimmunthyreoiditis (AIT) und Hypothyreose Reduktion von Prävalenz und Titerhöhe he der Schilddrüsenautoantik senautoantikörper (anti-tpo AK; Tg-AK AK) (Teilweise) Normalisierung der Schilddrüsenfunktion Post partum kommt es zu einer Exazerbation von Autoimmunreaktionen mit Rezidiven der Hyperthyreose Morbus Basedow Aggravierung der AIT mit Hypothyreose Post partum Thyreoiditis

42 Medikamentöse Therapie des Morbus Basedow in der Gravidität Monotherapie mit antithyreoidalen Substanzen Einsatz minimal wirksamer Dosierungen des Thyreostatikums wegen diaplazentarem Transfer (< 15 mg Thiamazol,, < 20 mg Carbimazol), < 150 mg Propylthiouracil / Tag Kontraindikation einer Kombinationstherapie mit Schilddrüsenhormon minimal bis fehlender diaplazentarer Transfer des Schilddrüsenhormons unnötig erhöhter hter Thyreostatikabedarfs mit Gefahr der Hypothyreose- und Strumaentwicklung des ungeborenen Kindes

43 Besonderheiten bei Hyperthyreose Morbus Basedow in der Gravidität t und postpartalen Phase Fetale Struma und/oder Hypothyreose bei hoch-dosierter Thyreostatikatherapie der Mutter Passagere Basedow-Hyperthyreose des Neugeborenen durch diaplazentaren Transfer von TSH-Rezeptor Rezeptor-Antikörpern möglich (ca. 3 %; Kinder von Müttern M mit TSH-Rezeptor Rezeptor- Antikörper rper-positivem, positivem, aktivem Morbus Basedow) Exacerbation (Rezidiv) oder Neumanifestation der Basedow-Hyperthyreose postpartal häufig (sowie auch anderer Autoimmunerkrankungen)

44 Patientin (53 Jahre) mit Typ 1 Diabetes mellitus, Hyperthyreose Basedow + schwere endokrine Orbitopathie Grad IV Problematik: Ungünstiger Verlauf bei gleichzeitiger diabetischer Retinopathie! Steroidtherapie?!

45 Ursachen der Hypothyreose Angeborene Formen der Hypothyreose Erworbene Formen der Hypothyreose Hypothalamo-hypophysäre Erkrankungen mit Einschränkungen/Ausfall der thyreotropen Achse Autoimmunthyreoiditis Thyreoiditiden/infiltrative Erkrankungen anderer Genese Iatrogene Formen der Hypothyreose 131 Radio-Jod-Therapie; perkutane Strahlentherapie Schilddrüsen-Operationen; Thyreoidektomie Hypothyreosen in Abhängigkeit von Medikamenten und Jodzufuhr Thyreostatische Therapie Cytokine Amiodarone; Lithium Jod in exzessiver Dosis; schwerer Jodmangel

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48 TSH bei Hypophyseninsuffizienz niedrig! Labordiagnostik der Struma

49 Schilddrüsenhormontherapie bei Hypophysenvorderlappeninsuffizienz und sekundärer Hypothyreose Therapie der Wahl Substitution mit Schilddrüsenhormon (Levothyroxin( Levothyroxin) Therapieziel Normalisierung der Schilddrüsenfunktion Zielgröß öße e zur korrekten Dosisfindung: Schilddrüsenhormonspiegel (freies Thyroxin (ft4) und freies Trijodthyronin (ft3) im Serum im Normbereich (TSH ist nicht verwertbar, da durch Hypophysenvorder-lappeninsuffizienz permanent niedrig!) Kontrollen 1/2-jährlich nach Ersteinstellung

50 Ursachen der Hypothyreose Angeborene Formen der Hypothyreose Erworbene Formen der Hypothyreose Hypothalamo-hypophysäre Erkrankungen mit Einschränkungen/Ausfall der thyreotropen Achse Autoimmunthyreoiditis Thyreoiditiden/infiltrative Erkrankungen anderer Genese Iatrogene Formen der Hypothyreose 131 Radio-Jod-Therapie; perkutane Strahlentherapie Schilddrüsen-Operationen; Thyreoidektomie Hypothyreosen in Abhängigkeit von Medikamenten und Jodzufuhr Thyreostatische Therapie Cytokine Amiodarone; Lithium Jod in exzessiver Dosis; schwerer Jodmangel

51 years 1 Polyglanduläres Autoimmun-Syndrom II (PAS II) 2 1. Zeitintervall zwischen der Manifestation der ersten (Abszisse) und zweiten (nicht) endokrinen Komponente (Ordinate) bei 151 Patienten mit PAS II 2. Prävalenz von Organspezifischen Autoantikörpern bei Patienten mit PAS II Dittmar and Kahaly, JCEM, 2003

52 Patientin (68 Jahre): Typ 1 Diabetes seit 31 Jahren: Stabile Blutzuckereinstellung mit ICT über Jahre (HbA1c 6,1%) NEU: 1. Rezidivierend auftretende ungeklärte Hypoglykämien 2. Gewichtszunahme, depressive Verstimmung Labor: TSH massiv erhöht ( 78 mu/l) freies Thyroxin (ft4) erniedrigt (4,5pmol/l) TPO-Antikörper stark positiv (1350 E/ml)

53 Langsame Entwicklung der Hypothyreose bei Autoimmunthyreoiditis TSH (mu( mu/l) ? TSH (mu( mu/l) 4-104? TSH (mu( mu/l) >10? Drexhage, 2002

54 Rationale Diagnostik der Autoimmunthyreoditis und Hypothyreose bei Menschen mit Diabetes mellitus Klinische Symptome der Hypothyreose? Erhöhter Serum-TSH-Wert Zufallsentdeckung Bestätigung des erhöhten Serum-TSH-Wertes freies Thyroxin (f T4) Normal erniedrigt Subklinische Hypothyreose manifeste Hypothyreose Positiv Schilddrüsenperoxidase Antikörper(TPO-AK) Sonographie der Schilddrüse Pathologisch Normal/Untypisch Negativ Autoimmunthyreoiditis nachgewiesen Autoimmunthyreoiditis unwahrscheinlich

55 Differenzierte Therapieindikation und besondere Behandlungssituationen bei Hypothyreose Substitutionstherapie mit Schilddrüsenhormon Gesicherte Indikation: Manifeste Hypothyreose Fakultative Indikation? Subklinische Hypothyreose Gegenstand klinischer Studien: Autoimmunthyreoiditis mit Euthyreose Besondere Behandlungssituationen Gravidität t und Stillperiode/Postpartum Postpartum-PeriodePeriode Östrogensubstitution in der Peri- und Postmenopause Höheres Lebensalter/kardiale Begleiterkrankungen

56 Empfehlungen zur Schilddrüsenhormontherapie bei manifester Hypothyreose Therapie der Wahl Substitution mit Schilddrüsenhormon (Levothyroxin( Levothyroxin) Therapieziel Normalisierung der Schilddrüsenfunktion Zielgröß öße e zur korrekten Dosisfindung: Serum-TSH im Normbereich (nicht supprimiert!) Kontrollen 1/2-jährlich nach Ersteinstellung

57 modifiziert nach Spencer, 2003

58 Schilddrüsenerkrankungen im höheren h heren Lebensalter: Besonderheiten der klinischen Diagnose Uncharakteristische Symptomatik von Schilddrüsen sen- funktionsstörungen (Hyperthyreose, Hypothyreose) Oligo-,, Monosymptomatik Überschneidung der Symptomatik mit Beschwerden aus nicht-thyreoidalen thyreoidalen Begleiterkrankungen Verwechslung der klinischen Symptome mit normalen Alterserscheinungen z. B. Verwirrtheit, Depressionen, Apathie Langsame Entwicklung (z. B. Altershypothyreose) erschwert die Interpretation der klinischen Befunde

59 Kognitive Funktion bei subklinischer Hypothyreose Women s Health and Aging Study : Kognitive Funktion bei älteren Frauen mit euthyreoter Stoffwechsellage (n = 628; Alter > 65 Jahre; Mini-Mental Mental State Examination-MMSE MMSE: : 0,1,2,3 Jahren) Zu Beginn der Untersuchung bestand keine Assoziation zwischen dem Serum-TSH TSH- sowie T4-Ausgangswert und kognitiven Funktionen In der Longitudinaluntersuchung wird ein 2-fach 2 erhöhtes htes Risiko für f r abnehmende kognitive Funktionen assoziiert mit Serum-T4 T4-Spiegel im unteren Normbereich (4,5 6.5 µg/dl) Serum-TSH im oberen Normbereich (2,2 5,0 mui/l) Volpato et al, Neurology 58, , 1061, 2002

60 TSH-Screening für Schilddrüsenfunktionsst senfunktionsstörungen?

61 Ich danke für f Ihre Aufmerksamkeit!