Monitoring der Narkosetiefe

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1 Fortbildung für Chirurgie Anästhesie Intensivmedizin Nr. 35 Ausgabe 2 / 2009 Leitthema Der behütete, gesunde Schlaf Monitoring der Narkosetiefe PD Dr. med. Sascha A. Kreuer, Homburg/Saar S nisation mit zunehmenden Theta-Wellen, die in einen sich verlangsamenden Delta-Rhythmus mit gleichzeitiger Amplitudenzunahme übergehen. Eine weitere Steigerung der Anästhetikadosierung führt zu einer zunehmenden Minderung der elektrischen Aktivität bis hin zum Nulllinien-EEG. Wird das isoelektrische EEG ( Suppression ) noch von kurzen Aktivitätsphasen ( Bursts ) durchbrochen, so bezeichnet man dies als Bursteit einigen Jahren gibt es in der Anästhesiologie eine interessante und viel versprechende Entwicklung, die eine der Kernaufgaben der Anästhesie betrifft: die Überwachung der Narkosetiefe. Es stehen verschiedene Monitorsysteme zur Verfügung, welche eine Interpretation des Narkose-EEGs ermöglichen. Dabei werden die erforderlichen Datenmengen direkt am Anästhesiearbeitsplatz erhoben, patientennah ausgewertet und zeitnah in verschiedene Indizes umgerechnet. Anschließend können diese Informationen zur Überwachung und Steuerung der Anästhesie bzw. der Hypnosetiefe herangezogen werden. EEG-Veränderungen während Allgemeinanästhesie Leitet man bei gesunden Personen ein Wach-EEG ab, so findet man v. a. ein altersabhängiges Mischbild aus Alphaund Beta-Aktivität (Abb. 1). Durch Zufuhr der meisten Anästhetika (volatile Anästhetika, Barbiturate, Etomidat, Propofol) kommt es dosisabhängig zu vergleichbaren Veränderungen des Roh-EEG-Signals nach folgendem Muster: Geringe Anästhetikadosen führen zu einer kurzen Desynchronisation mit einem überwiegend hochfrequenten Beta-Rhythmus. Mit zunehmendem Anästhesieeffekt treten dann vermehrt langsamere Frequenzen auf: Es kommt wieder zu einer Synchro- A B C D E F 50 µv 1s Abb. 1: Durch Zufuhr der meisten Anästhetika (volatile Anästhetika, Barbiturate, Etomidat, Propofol) kommt es dosisabhängig zu vergleichbaren Veränderungen des Roh-EEG-Signals. Editorial Liebe Kolleginnen, liebe Kollegen, die TIVA (totale intravenöse Anästhesie in Form der manuellen i. v.-applikation unterschiedlicher Hypnotika und Analgetika) steht schon länger gleichberechtigt neben der balancierten Anästhesie, also der Kombination aus i. v.-applizierten Opioiden und per inhalationem zugeführten volatilen Anästhetika. Einige Autoren bezeichnen die Target controlled infusion (TCI) als Konzept der Zukunft u. a. wegen des Bedienungskomforts und der Patientensicherheit. Die Anwendung dieser Narkoseform ist durch die Open TCI verfeinert worden. Sie ermöglicht neben der Zufuhr von Propofol auch die gleichzeitige Applikation anderer Substanzen (z. B. Remifentanil, Sufentanil etc.). Im Leitthema stellt PD Dr. S. A. KREUER die Verfahren einer adäquaten Überwachung der Narkosetiefe dar unabhängig vom individuell ausgewählten Anästhesieverfahren. Erwerben Sie unter Makro- und Mikrozirkulation 3 CME-Punkte zu diesem Thema. Dr. med. Peter Kohler Facharzt für Anästhesiologie Inhalt Der behütete, gesunde Schlaf Der intravenöse Vapor Up to date Suppression-Muster. Schließlich liegt nur noch ein Nulllinien-EEG vor, man spricht von cortikaler Stille ( cortical silence ). Auch dieses sehr tiefe Anästhesiestadium ist vollständig reversibel. Nach Beendigung der Anästhetikazufuhr können die EEG-Veränderungen bis zum Erwachen in umgekehrter Reihenfolge beobachtet werden. Der Vollständigkeit halber sei erwähnt, dass Ausnahmen von dem oben geschilderten beispielhaften EEG-Verlauf existieren. Hierzu gehört das EEG- Bild unter Ketamin. akro- mikrozirkulation mmakro- mikrozirkulation 1

2 Leitthema Nr. 35 Narkose-EEG-Monitorsysteme Derzeit stehen zur Routineüberwachung des Narkose-EEGs verschiedene kommerzielle Monitorsysteme zur Verfügung. In Deutschland werden am häufigsten die folgenden drei Systeme eingesetzt: Der BIS-Monitor Der BIS-Monitor (Abb. 2) ist ein weltweit eingeführtes und in zahlreichen Untersuchungen validiertes automatisches Narkose-EEG-Interpretationssystem. Die EEG-Signalaufnahme erfolgt über eine spezielle Einmal-Klebeelektrode (BIS-Sensor). Nach Umwandlung des EEG-Signals in einem Analog-Digital- Konverter wird geräteintern der sog. BIS-Wert (BIS = bispectral index scale) ermittelt. Der BIS-Monitor ist sowohl als Kompaktmonitor als auch als Einschub-Modul für die meisten Anästhesie-Monitorsysteme erhältlich. Der BIS-Wert ist eine dimensionslose Zahl zwischen 99 (wach) und 0 (keine EEG-Aktivität). Er wird nach Analyse des Roh-EEG aus mehreren Subparametern berechnet, wobei hier u. a. Ergebnisse der namensgebenden Bispektralanalyse eingehen. Für die neueren Softwareversionen (ab BIS-Version 3.0; XP; Vista) wurde folgende Zuordnung der BIS-Werte empfohlen: Wachheit/Erinnerung intakt Sedierung Allgemeinanästhesie Zunehmend Burst-Suppression-EEG 30 0 Mehrere Arbeiten bestätigten die gute Korrelation zwischen dem Bispektralindex und der hypnotischen Komponente verschiedener Anästhetika 1. Für analgetische Endpunkte ergaben sich allerdings deutlich schlechtere Vorhersagewahrscheinlichkeiten. Für die klinische Anwendung des Bispektralindex ist es unabdingbar, auch seine Grenzen und Einschränkungen zu kennen. BIS-Werte, die nicht adäquat Veränderungen der Narkosetiefe widerspiegelten, wurden unter tiefer Hypothermie, Schrittmacher-bedingt, durch den Einfluss hoher EMG-Aktivität sowie beim Beginn des Auftretens von Burst- Suppression -Mustern beobachtet. Daher empfiehlt sich im Zweifelsfall stets der Abgleich mit dem Monitor- Roh-EEG. Der Narcotrend-Monitor Der Narcotrend (Abb. 3) ist ein automatisches EEG-Messsystem, das von einer interdisziplinären Arbeitsgruppe der Medizinischen Hochschule Hannover entwickelt wurde und von einer Firma vertrieben wird. Beim Narcotrend-Monitor erfolgt die Ableitung des Roh-EEG-Signals mit handelsüblichen (EKG-)Klebeelektroden. Bei der zur Überwachung des Narkose-EEGs üblichen Einkanal-Ableitung werden zwei Messelektroden im Mindestabstand von 8 cm sowie eine Referenzelektrode auf der Stirn des Patienten befestigt. Prinzipiell können aber auch andere Elektrodenpositionen und -typen verwendet werden; es besteht auch die Möglichkeit einer Zweikanal-Ableitung. Das Roh-EEG-Signal wird nach automatischer Artefakterkennung prozessiert und dann anhand einer multivariaten Analyse ( Mustererkennungsalgorithmus ) bestimmten Narkosestadien zugeordnet. Zurzeit kann die Narcotrend-Software in 2 verschiedenen Versionen betrieben werden: entweder in einem Kompaktmonitor (Narcotrend Compact) oder auf einem handelsüblichen Laptop. Die Klassifikation des Narkose-EEG durch den Narcotrend orientiert sich nach Herstellerangaben an der Einteilung nach Kugler und unterscheidet in der Version 2.0 AF 6 verschiedene EEG-Stadien (A F) mit 14 Unterstadien. Die aktuelle Narcotrend-Version 4.0 ist im Vergleich zur Vorgängerversion um das EEG-Stadium E 2 und einen numerischen Index ergänzt worden. Aktuell werden die Narcotrend-Stufen folgenden Stadien der Anästhesietiefe zugeordnet: Narcotrend- Stadium Narcotrend- Index Wachheit A Müdigkeit/ Sedierung Oberflächliche Anästhesie Allgemeinanästhesie Tiefe Allgemeinanästhesie Burst-Suppression- EEG bis Nulllinie B B B C C C D D D E E E F Die Ausgabe des Klassifikationsergebnisses, also von Narcotrend-Index und -Stadium, wird alle 5 s aktualisiert und im Zeitverlauf als Cerebrogramm auf dem Narcotrend-Bildschirm ausgegeben. Die angezeigten Narcotrend-Stadien können dann zur Steuerung der hypnotischen Komponente der Narkose verwendet werden 2. 2

3 Nr. 35 Leitthema Abb. 2: BIS A-2000-Monitor im Einsatz bei einer balancierten Anästhesie mit Remifentanil und Desfluran. Der BIS-Wert ist oben links, der Trendverlauf darunter dargestellt. Weiterhin werden der Signalqualitätsindex (SQI), die EMG-Aktivität, das Roh-EEG sowie die Suppression Ratio (SR) angegeben. Die EEG-Signalaufnahme erfolgt über eine spezielle Einmal-Klebeelektrode ( BIS-Sensor ), die auf der Stirn des Patienten vorzugsweise über der dominanten Hemisphäre befestigt wird und eine Referenz- sowie zwei Messelektroden enthält. Bei dem hier dargestellten BIS-Sensor XP wurde eine weitere Messelektrode integriert, die im Bereich der Augenbraue befestigt wird und Augenbewegungen sowie EMG-Aktivität erkennen soll. Für den Narcotrend-Monitor liegen inzwischen verschiedene Validierungsuntersuchungen, Vergleichsmessungen mit dem BIS-Monitor 3 sowie Studien zur klinischen Anwendung vor. Entropie-Monitor Bei der Response-Entropie wird neben dem EEG und der Burst-Suppression- Ratio (BSR) auch das Elektromyogramm der Frontalis-Muskulatur (FEMG) erfasst und analysiert. Die EMG-Aktivität der Gesichtsmuskulatur gibt Auskunft über die spontane Muskelaktivität, also z. B. vertikale Augenbewegung oder Lidschlag. Sie kann aber auch aufgrund einer schmerzhaften Stimulation bei nicht ausreichender Hypnosetiefe beobachtet werden. Diese subcortikalen Ereignisse lassen sich möglicherweise über die FEMG- Analyse schneller erfassen. Daher werden im Monitor sowohl die cortikalen und die subcortikalen Veränderungen gemeinsam mit der Response-Entropie (RE) in einem Frequenzband von 0,8 47 Hz als auch isoliert die cortikalen Veränderungen mit der State- Entropie (SE) in einem Frequenzband von 0,8 32 Hz getrennt berechnet (Abb. 4). Response-Entropie: Diese wird über den gesamten Frequenzbereich ermittelt und ist ein normierter dimensionsloser Wert zwischen 100 (wach) von 0 (keine Aktivität in EEG und FEMG). Die Response-Entropie ist aufgrund der hochfrequenten Anteile der Gesichtsmuskulatur ein schnell reagierender Parameter mit einer Reaktionszeit von ca. 2 s. State-Entropie: Die SE wird in einem Frequenzbereich von 0,8 32 Hz ermittelt. Insofern kann dieser Wert nie größer als die RE sein, die Werte reichen von Die State-Entropie spiegelt recht gut die Wirkung der Anästhetika auf den Cortex wider und ist daher ein langsam reagierender Parameter mit einer Reaktionszeit von s. Über einen Einmalsensor wird zunächst ein Einkanal-Roh-EEG auf der Stirnseite abgeleitet, dann mittels Fourier-Transformation und Spektralanalyse zerlegt und so das Leistungs- oder Powerspektrum berechnet. Es folgen die Normierung des Powerspektrums und die Berechnung der Shannon-Entropie. Eine weitere Normierung ergibt dann die REund SE-Werte, die nach derzeitigem Kenntnisstand folgendermaßen zugeordnet werden können: Patient wach und ansprechbar Allgemeinanästhesie Suppression der cortikalen elektrischen Aktivität RE SE Bei adäquater Anästhesie beobachtet man gleiche Werte für RE und SE, da keine Aktivität der Frontalis-Muskulatur vorhanden ist. 3

4 Leitthema Nr. 35 Abb. 3: Auf dem Narcotrend-Bildschirm werden neben dem aktuellen EEG-Stadium und dem EEG-Index das Roh-EEG- Signal und der Index-Verlauf über die Zeit dargestellt; letzterer wird als Cerebrogramm bezeichnet. Die Ableitung des Roh-EEG erfolgt unter Standardbedingungen mit handelsüblichen (EKG-)Klebeelektroden, wobei sowohl Ein- als auch Zweikanal-Ableitungen möglich sind. Bei der zur Überwachung des Narkose-EEG üblichen Einkanal- Ableitung werden zwei Messelektroden im Mindestabstand von 8 cm sowie eine Referenzelektrode auf der Stirn des Patienten befestigt. Untersuchungen zum klinischen Nutzen Seit Beginn der Durchführung von Allgemeinanästhesien hat man versucht, die Anästhesietiefe zu überwachen. Dabei ist eine zu oberflächliche Anästhesie mit unzureichender Schmerzausschaltung, Stressabschirmung oder intraoperativer Wachheit ( Awareness ) genauso unerwünscht wie eine zu tiefe Narkose mit entsprechender hämodynamischer Beeinträchtigung, verzögertem postoperativem Erwachen, verlängerten Überwachungszeiten und unnötig hohem Anästhetikaverbrauch. Ziel ist letztlich immer eine individuell maßgeschneiderte Anästhesieführung. Dies ist auch unter ökonomischen Gesichtspunkten sinnvoll, um Substanzkosten zu vermindern, insbesondere aber, um Personalbindung und OP-Belegung durch unnötig lange Ausleitungszeiten zu reduzieren. Die individuelle Steuerung der Anästhesietiefe erfolgt heutzutage v. a. klinisch anhand von Hämodynamik und vegetativen Veränderungen: Die wichtigsten Anhalts- punkte sind das Blutdruck- und Herzfrequenzverhalten, weiterhin Spontanbewegungen des Patienten, Tränenfluss, Schwitzen oder das Pupillenspiel. Werden, wie bei modernen Anästhesietechniken üblich, Opioide angewandt, so wird die klinische Beurteilung der Anästhesietiefe weiter erschwert: Hämodynamische Entgleisungen und vegetative Zeichen können völlig fehlen, und trotzdem ist nicht auszuschließen, dass der Patient über intraoperative Wachheit berichtet. Die Wahrscheinlichkeit von Awareness mit Schmerzempfinden wird in der Literatur mit unter 0,03 % angegeben, ohne Schmerzwahrnehmung mit 0,2 0,4%. Die Anwendung von Muskelrelaxanzien scheint die Inzidenz von intraoperativer Wachheit zu verdoppeln, da Abwehrbewegungen als Zeichen unzureichender Anästhesie nicht erkennbar sind. Die Erklärung für das Problem zu flache oder zu tiefe Narkose trotz gewissenhafter Narkoseführung beruht auf der klinisch nur schwer zu beurteilenden interindividuellen Variabilität des Anästhetikabedarfs. Der potenzielle klinische Nutzen eines Narkose-EEG-Monitorings umfasst die folgenden Punkte: Vermeidung intraoperativer Wachheit ( awareness ), Einsparung von Anästhetika, Verkürzung von Aufwachzeiten, verbesserte hämodynamische Stabilität. Vermeidung intraoperativer Wachheit Zahlreiche Studien ergaben, dass der Bispektralindex eng mit dem Grad der Sedierung sowie mit dem Vorhandensein bzw. Verlust des Bewusstseins korreliert. Insofern lag es nahe zu vermuten, den Bispektralindex zur Vermeidung intraoperativer Wachheit nutzen zu können. Allerdings besteht ein Bereich der Überlappung anstelle eines scharfen Schwellenwertes für den BIS-Wert, der zuverlässig Vorhandensein von Verlust des Bewusstseins trennt. Wenn ein intraoperatives EEG-Monitoring mittels BIS auch intraoperative Wachheit nicht 4

5 Nr. 35 zu 100 % verhindern kann, ist es zumindest möglich, dass das Auftreten von intraoperativer Wachheit durch BIS- Monitoring signifikant vermindert wird. Ekman et al. konnten bei Patienten unter Monitoring mit dem Bispektralindex (Zielbereich 40 60) im Vergleich mit einer historischen Kontrollgruppe eine Reduktion des Auftretens intraoperativer Wachheit um 77 % nachweisen 5. In Übereinstimmung damit fanden Myles et al. 6 in einer prospektiven, randomisierten Multicenterstudie ( The B-Aware Trial ) bei über Patienten eine Reduktion des Auftretens intraoperativer Wachheit um 82 % durch EEG-Monitoring mit dem Bispektralindex. Die untersuchten Eingriffe waren mit hohem Risiko für das Auftreten intraoperativer Wachheit verbunden (z. B. Kaiserschnitt, Kardiochirurgie, Traumachirurgie und starre Bronchoskopie). Untersuchungen zur Vermeidung von intraoperativer Wachheit durch den Einsatz von anderen Monitor-Systemen liegen nicht vor. Optimierung der Aufwachzeiten Ein weiterer möglicher Nutzen der EEG-gestützten Narkosesteuerung ist die Optimierung der Aufwachzeiten. Inzwischen sind zu diesem Themenkomplex eine Reihe klinischer Untersuchungen durchgeführt und publiziert worden. Dabei wurden im Studiendesign dieser Arbeiten meist folgende Patientengruppen verglichen: In der Standardgruppe wurde die Narkose ausschließlich nach klinischen Kriterien gesteuert, in der Neuromonitoring-Gruppe hingegen mit Hilfe eines entsprechenden Monitorsystems, wobei ein bestimmter Wertekorridor vorgegeben war. Anschließend wurden die üblichen Aufwachzeiten, also z. B. die Zeitspanne vom Stopp der Anästhetikazufuhr bis zum Öffnen der Augen, bestimmt 4. Bei der Interpretation der inzwischen verfügbaren Studien muss berücksichtigt werden, dass Cortex ganz unterschiedliche Monitorsysteme, z. T. auch mit verschiedenen Softwareversionen, untersucht wurden. Hinzu kommen unterschiedliche Zielwerte und auch verschiedene Anästhesiekonzepte. Durch den Einsatz eines EEG-Monitorings konnten maximal die folgenden Reduktionen der Aufwachzeiten in Abhängigkeit vom verwendeten Opioid erzielt werden: Propofol bis zu 67 % 4, Sevofluran bis zu 48 %, Desfluran bis zu 63 %, Isofluran bis zu 18 %. Durch den Einsatz von Monitorsystemen zur Überwachung der Narkosetiefe ist ein schnelleres Erwachen bei nahezu allen Anästhesiekonzepten möglich. Dabei ist eine prozentuale Verkürzung der Aufwachzeiten um 3 bis 60 % möglich. Gesichtsmuskulatur Einsparung von Anästhetika Leitthema Abb. 4: Die Response Entropy wird über den gesamten Frequenzbereich ermittelt und ist ein normierter dimensionsloser Wert zwischen 100 (wach) und 0 (keine EEG-Aktivität). Die Response Entropy ist auf Grund der hochfrequenten Anteile der Gesichtsmuskulatur ein schnell reagierender Parameter (Reaktionszeit ca. 2 s). Die State Entropy wird in einem Bereich von 0,8 bis 32 Hz ermittelt, insofern kann dieser Wert nie größer sein als die Response Entropy. Die Werte reichen von 0 bis 91. Die State Entropy spiegelt recht gut die Wirkung der Anästhetika auf den Cortex wider. Sie ist ein stabiler Wert mit einer Reaktionszeit von 15 bis 30 s. Neben der Verkürzung der Aufwachzeiten besteht ein weiterer potenzieller Nutzen von Monitorsystemen zur Überwachung der Anästhesietiefe in der Einsparung von Anästhetika. Dies beruht auf der Grundidee, dass Anästhetika bei vielen Patienten überdosiert werden. Das geschieht z. T. aus Sicherheitsgründen, um intraoperative Wachheit zu vermeiden, in anderen Fällen aber auch, weil der individuelle Anästhetikumbedarf teilweise deutlich unter dem empfohlenen Dosierungsbereich liegt. Dies kann klinisch anhand der üblichen Kriterien aber nicht exakt genug erkannt werden. Eine Reduktion des Anästhetikaverbrauchs durch den Einsatz von Neuromonitoring-Verfahren im Vergleich zu einer Anästhesiesteuerung nach klinischen Kriterien konnte in zahlreichen Untersuchungen für verschiedene Anästhesiekonzepte gezeigt 5

6 Leitthema / Zum Leitthema Nr. 35 werden. Hierbei ließen sich maximal folgende Einsparungen erzielen: Propofol bis zu 30 % 4, Sevofluran bis zu 40 %, Desfluran bis zu 30 %, Isofluran bis zu 27 %. Dabei sei angemerkt: Der Verbrauch von Inhalationsanästhetika wird wesentlich durch den verwendeten Frischgasfluss bestimmt. Die o. g. Einsparpotenziale können auch dadurch beeinflusst werden. Demgegenüber scheint der Einfluss des verwendeten Opioids für den Anästhetikaverbrauch geringer zu sein als bei den Aufwachzeiten. Ob durch den verminderten Anästhetikaverbrauch eine direkte Kosteneinsparung möglich ist, muss zumindest vor dem Hintergrund der derzeit hohen Kosten für die Monitorsysteme selbst und z. T. auch für die Elektroden bezweifelt werden. Um jedoch eine betriebswirtschaftlich sinnvolle Kosten-Nutzen-Analyse durchführen zu können, müssen zusätzlich auch die verkürzten Aufwachzeiten sowie mögliche medikolegale und finanzielle Konsequenzen beim Auftreten von Awareness berücksichtigt werden. Verbesserte hämodynamische Stabilität Klassische Parameter wie Blutdruckund Herzfrequenzverhalten liefern keine zuverlässigen Informationen zur Narkosetiefe, insbesondere dann, wenn Herzkreislauf-Erkrankungen vorliegen oder entsprechende Medikamente, z. B. Betablocker oder ACE- Hemmer, eingenommen werden. Hinzu kommt, dass Anästhetika, wie oben bereits ausgeführt, bei klinischer Narkosesteuerung bei vielen Patienten höher dosiert werden als erforderlich. Dies kann aber anhand klinischer Kriterien nicht exakt genug erkannt werden. In diesen Fällen liefern die Verfahren zur Messung der Narkosetiefe wichtige Zusatzinformationen über den Anästhetikaeffekt. So wurde z. B. für Propofol-Remifentanil-Anästhesien gezeigt, dass hier der Akrinor-Verbrauch bei Überwachung der Narkosetiefe signifikant geringer ist 4. Weitere Berichte zur verbesserten hämodynamischen Stabilität liegen z. B. vor für Patienten mit Hypothyreose, Karzinoid-Syndrom und bei deutlich eingeschränkter linksventrikulärer Funktion. Zusammenfassung Der intravenöse Vapor TCI und Open TCI Dr. med. Peter Kohler, Koblenz I m Leitartikel wurde die Bedeutung der adäquaten Narkosetiefe hinsichtlich folgender Ziele dargestellt: Vermeidung intraoperativer Wachheit, Einsparung von Anästhetika, Verkürzung der Aufwachzeiten und stabilere Hämodynamik. Die Möglichkeiten, das Erreichen dieser Ziele sinnvoll zu überwachen, wurden ebenfalls beschrieben. Im Folgenden soll es exemplarisch um die Umsetzung entsprechender Narkoseführungen gehen. Optionen sind die Target controlled infusion (TCI) und das Konzept der Open TCI als so genannter intravenöser Vapor. TCI und Propofol 1996 etablierten sich mit der Einführung von Propofol zunehmend in den Die Überwachung des Narkose-EEGs gewinnt derzeit zunehmende Bedeutung und stellt eine vielversprechende Erweiterung des anästhesiologischen Monitorings dar. In den Validierungsuntersuchungen für den BIS-, den Narcotrend-Monitor und das Entropie- Modul konnte eine gute Korrelation zwischen Index-Werten, Anästhetikakonzentrationen und klinischen Endpunkten gezeigt werden. Diese Monitor-Systeme erlauben eine Einschätzung der Hypnosetiefe und damit eine individuelle Narkosesteuerung, die es ermöglicht, die Aufwachzeiten zu verkürzen und den Anästhetikaverbrauch zu reduzieren. Das Auftreten von intraoperativer Wachheit dürfte signifikant vermindert werden. Dies wurde zumindest für das BIS-Monitoring bereits in klinischen Studien nachgewiesen. Weiterführende Literatur Wilhelm W, Bruhn J, Kreuer S. Überwachung der Narkosetiefe, 2. überarbeitete und erweiterte Auflage. Deutscher Ärzte-Verlag, Köln, ISBN (2006) Literatur 1. Glass PS, Bloom M, Kearse L, Rosow C, Sebel P, Manberg P. Bispectral analysis measures sedation and memory effects of propofol, midazolam, isoflurane, and alfentanil in healthy volunteers. Anesthesiology; 86: (1997) 2. Kreuer S, J. Bruhn J, Larsen R, Bialas P, Wilhelm W. Comparability of Narcotrend index and Bispectral index during propofol anaesthesia. Br J Anaesth: 93: (2004) 3. Schultz B, Kreuer S, Wilhelm W, Grouven U, Schultz A. Der Narcotrend-Monitor: Entwicklung und Interpretationsalgorithmus. Anaesthesist; 52: (2003) 4. Kreuer S, Biedler A, Larsen R, Altmann S, Wilhelm W. Narcotrend monitoring allows faster emergence and a reduction of drug consumption in propofol-remifentanil anesthesia. Anesthesiology; 99: (2003) 5. Ekman A, Lindholm ML, Lennmarken C, Sandin R. Reduction in the incidence of awareness using BIS monitoring. Acta Anaesthesiol Scand; 48: (2004) 6. Myles PS, Leslie K, McNeil J, Forbes A, Chan MT. Bispectral index monitoring to prevent awareness during anaesthesia: the B-Aware randomised controlled trial. Lancet; 363: (2004) D-A-CH-Ländern TCI-Systeme. Die Anästhesisten näherten sich der Technik schnell, denn der Bedienungskomfort und die Patientensicherheit waren den konventionellen, manuellen Techniken der totalen intravenösen Anästhesie (TIVA) überlegen. Das lag u. a. an Fertigspritzen mit Propofol im Applikationsset 1. Zunächst war die Anwendung auf Propofol im Applikationsset und auf Spritzenpumpen mit integriertem Chip limitiert, welcher die kodierten Propofol-Spritzen erkannte. Die TIVA (i. v.-applikation unterschiedlicher Hypnotika und Analgetika) hingegen stand damals schon gleichberechtigt neben der balancierten Anästhesie, also der Kombination aus i. v.-applizierten Opioiden 6

7 Nr. 35 und per inhalationem applizierten volatilen Anästhetika. Open TCI Mit der Einführung des Open TCI - Konzeptes ist es inzwischen möglich, neben Propofol auch weitere Substanzen (z. B. Remifentanil, Sufentanil, Alfentanil) als TCI zu applizieren. Seit der Verfügbarkeit von generischem Propofol und technischen Verbesserungen der Spritzenpumpen hat die Open TCI seit 2007 ihren festen Platz im Repertoire der Anästhesisten. Sofern eine TIVA bzw. Open TCI im Individualfall als sinnvolle Narkoseform indiziert ist, bietet sie einige logistische Vorteile gegenüber der Inhalationsanästhesie: keine Arbeitsplatz- und Umweltbelastung mit potenziell toxischen Inhalationsanästhetika, kein Kreissystem erforderlich (Einsparung teurer Module zur Gasmessung), schnelles Erreichen und Aufrechterhalten einer konstanten Konzentration des Anästhetikums (s. u.), gute Kontrolle der Medikamentenkonzentration und Narkosetiefe (s. Leitthema), intraoperative Beatmungsmöglichkeit von Intensivpatienten mit differenzierteren Intensivrespiratoren 1. Für den Patienten ergeben sich Vorteile wie schneller Wirkeintritt und schnelle Erholung sowie geringere postoperative Inzidenz von Übelkeit und Erbrechen (PONV). Die klinischen Vorteile einer Kombination von Propofol und einem Opioid im Rahmen der Open TCI sind in Tabelle 1 zusammengefasst. Signifikant weniger postoperative Übelkeit und Erbrechen durch Verzicht auf Inhalationsanästhetika Sicheres Verfahren bei hepatischer Porphyrie und bei Disposition zur malignen Hyperthermie Keine Beeinträchtigung der hypoxischen pulmonalen Vasokonstriktion bei Einlungenventilation Minimale Beeinflussung von neurophysiologischem Monitoring [somatosensorisch evozierte Potenziale (SSEP) und transcranial motor evoked potentials (tcmep)] Keine Hirndrucksteigerung bei neurochirurgischen Patienten Ausgeprägte Senkung des intraokulären Drucks, daher besonders geeignet für Augenoperationen Vermutlich größere Patientenzufriedenheit als nach Inhalationsanästhesien Tab. 1: Vorteile einer Open TCI mit Propofol und Opioid (mod. nach 2 ) Im Rahmen der DRGs sind auch folgende Aspekte im Sinne der Ökonomie zu erwähnen: Es ist kein spezielles Equipment im Vergleich zur Inhalationsanästhesie notwendig, und bei der Narkoseeinleitung können Medikamente eingespart werden. Pharmakokinetik Der Begriff Pharmakodynamik bezeichnet die Wirkung eines Pharmakons auf den Organismus 2,3 : Pharmakon-Rezeptor-Wechselwirkung Rezeptor-Effektor-Kopplung pharmakologischer Effekt Im Kontext der TCI interessiert uns jedoch besonders die Pharmakokinetik: Darunter versteht man grundsätzlich alle Mechanismen mit Wirkung des Organismus auf das Pharmakon: Reabsorption Verteilung Elimination Zum Leitthema Für die TCI existieren relevante pharmakokinetische Modelle. Bei intravenös applizierten Anästhetika ändert sich das Verhältnis zwischen Infusionsrate und Medikamentenkonzentration über die Zeit. Das Verteilungsvolumen der verwendeten Substanzen ist meist groß es bedarf einer hohen Anfangsdosierung. Zum besseren Verständnis wird der Körper schematisch meist in zwei oder drei virtuelle Kompartimente aufgeteilt. So kann man sich das Verhältnis zwischen Verteilung und Elimination leichter erklären 1. Unterschiedlich sind bei jedem Pharmakon: Größe der Kompartimente, Ausmaß des Transportes zwischen den Kompartimenten sowie Eliminationsrate. Sind alle Körperkompartimente mit einer Substanz gesättigt, hat das eine konstante Infusionsrate mit konstanten Plasmakonzentrationen zur Folge ein steady state ist erreicht. Dieser Zustand wird bei i. v.-anästhetika und Opioiden (außer Remifentanil) erst nach längerer Zeit erreicht. So ist es dem Anästhesisten nicht möglich, Dosierungsschemata für eine klinisch erforderliche Anästhetikumkonzentration zu entwickeln. Dieses Problem einer manuellen Steuerung wurde durch die zielkontrollierte Infusion (TCI) beseitigt 1. Über einen Computer wird während der TCI die Verteilungsmenge einer Substanz vom zentralen in periphere Kompartimente gemessen. Zudem wird die Redistribution also die Menge, die zurück ins zentrale Kompartiment transportiert wird erfasst. Schließlich wird die Menge registriert, die metabolisiert / eliminiert wird. Aus diesen Parametern wird diejenige Infusionsrate berechnet, 7

8 Nr. 35 Zum Leitthema welche die Konzentration einer Substanz im Blut konstant halten soll. 5 Konzentration TCI Manuel Der Anästhesist legt die angestrebte Konzentration fest und kann sie jederzeit erhöhen oder vermindern. Das TCI-System errechnet die notwendigen Infusionsraten sowie deren zeitliche Abfolge und gibt diese Informationen an die Infusionspumpe weiter. Diese setzt die Information mechanisch um Target: 3 µg/ml Bolus: 70 mg Inf. Rate: 8 mg/min Ω Target: 4 µg/ml Inf. Rate: 10 mg/min Ω Target: 3 µg/ml Inf. Rate: 8 (6) mg/min In Abbildung 5 (mod. nach 1 ) wird die Steuerung der Plasmaspiegel von Propofol mit konventioneller Infusionsspritzenpumpe verglichen mit der durch Anwendung der TCI (mit drei manuellen Zielkonzentrations- bzw. Dosisänderungen). 1 0 Infusionsrate ETCI Mit Propofol und Remifentanil als Beispiele für intravenöse Anästhetika kann die Narkosetiefe je nach operativem Stimulus schnell angepasst werden. Dafür wird bei der TCI die Effektkonzentration als Zielgröße zugrunde gelegt. Dies nennt man effect-site- TCI oder ETCI. Eine solche Steuerung lässt sich mit modernen Open-TCI - Systemen gut realisieren. Eine endgültige klinische Validierung von ETCI steht jedoch noch aus 1. Mit ETCI sind die initialen Plasmakonzentrationen höher als die Zielkonzentration. Die Spritzenpumpe stoppt nach einer schnellen initialen Bolusgabe so lange, bis Plasma- und berechnete Effektkonzentration im Gleichgewicht sind. So kommt es zu einer Folge von Stops, Boli und veränderten Infusionsraten. Dies ist kein Zeichen für eine Fehlfunktion der Pumpe. Da die pharmakodynamische Variabilität der meisten i. v.-anästhetika deutlich größer ist als die pharmakokinetische, bestehen z. B. bei älteren Patienten längere Äquilibrierungszeiten. Somit zeigen sich Zeitunterschiede für Verlust des Bewusstseins sowie hämodynamische und respiratorische Effekte. Hier wird wie- Abb. 5: Anwendung einer konventionellen Infusionsspritzenpumpe (rot) vs. TCI (blau) bei Propofolapplikation (mod. nach 1 ) der die Bedeutung des Monitorings der Narkosetiefe wie im Leitartikel beschrieben deutlich. Unterschiedliche pharmakokinetische Modelle Unterschiedliche Modelle sollen der Bestimmung von pharmakokinetischen Kenngrößen wie Clearance, Verteilungsvolumen und terminaler Halbwertszeit dienen. Hilfreich ist dabei theoretisch die Einteilung des Organismus in virtuelle Kompartimente: ein zentrales Kompartiment, in welches sich die dosierte Menge einer Substanz verteilt, aus dem diese Substanz eliminiert wird und in dem Konzentrationsmessungen möglich sind sowie ein bis zwei periphere Kompartimente, in welche die Substanz umverteilt wird 3. Ausgehend von einer linearen, zeitunabhängigen Pharmakokinetik erlaubt ein solches Modell annäherungsweise die Vorhersage der zu erwartenden Konzentrationen nach beliebiger Dosierung. Zudem kann man so für einen beliebigen gewünschten Konzentrationsverlauf die dafür notwendige Dosierung berechnen. Dies ist Voraussetzung für eine TCI. Gewicht, Alter, Geschlecht und Medikamenteninteraktionen beeinflussen die Phamakokinetik. So gibt es komplexe erweiterte Modelle, welche die individuelle Pharmakokinetik der Patienten beschreiben. Bei Einführung der TCI war die einzige patientenbezogene Variable das Volumen des zentralen Kompartiments. Es wurde als linear proportional zum Körpergewicht angenommen. Dies ist nicht ausreichend. Daher werden Kovariable wie Alter, lean body mass (LBM) und Geschlecht als signifikante Einflüsse auf das pharmakokinetische Modell beschrieben 3. Mehrere populationspharmakologische Modelle für Propofol umfassten Daten von Kindern bis zu Älteren. Die 8

9 Nr. 35 Verteilungsvolumina sowie die Eliminations- und Umverteilungs-Clearances sind vom Körpergewicht und bedingt vom Alter abhängig. Der Einfluss des Körpergewichts ist jedoch nicht linear, sondern folgt einer Potenzfunktion mit einem Exponenten < 1. Marsh-Modell Dieses Modell zeichnet sich durch ein großes zentrales Kompartiment aus (V 1 ). Es basiert auf venösen Plasmaproben während Dauerinfusion auf Grundlage des pharmakokinetischen Modells von Gepts. Das Modell wurde als Plasma-TCI eingeführt und seit 1996 mit Erfolg verwendet 4,5. Das Modell wurde kürzlich hinsichtlich populationskinetischer Kovariaten optimiert 6. Schnider-Modell Dieses Modell geht von einem kleinen fixen zentralen Kompartiment (V 1 ) aus. Es basiert auf arteriellen Plasmaproben während einer Dauerinfusion. Das Modell berücksichtigt Kovariate (Geschlecht, Alter, Körpergewicht, Körpergröße und LBM) und adaptiert die Elimination und die Größe des zweiten Kompartiments (V 2 ) entsprechend dem Patientenalter 6. Das Modell wurde für die Anwendung im Effekt-Site - Modus entwickelt (s. o.: ETCI). Der größte Unterschied zwischen beiden Modellen besteht in der initialen Dosierung. Im Schnider-Modell ist das zentrale Kompartiment klein (arterielle Blutproben), beim Marsh-Modell basieren die Kalkulationen auf Plasmakonzentrationen. Fazit Bei Normalpatienten sind die Dosierungsunterschiede sicherlich zu vernachlässigen. Bei Adipösen und Älteren sind sie relevant. Bei einer Effekt-TCI sollten mögliche initiale Überdosierungen (Propofol mit dem Marsh-Modell) bedacht werden und der Einsatz entsprechend vorsichtig erfolgen 3. Kreuer verwendet beim Einsatz der TCI für Propofol den Datensatz nach Schnider im Effekt-Site-Modus, da für diesen die berechnete Plasmakonzentration eine geringere Abweichung von der tatsächlich gemessenen Konzentration gegenüber dem Marsh- Modell aufweist 6. Wie einleitend dargestellt, kombiniert er TCI-Narkosen meist mit der Überwachung des Narkose-EEGs (s. Leitartikel). Grundsätzlich erlaubt die Computergestützte Methode der Open-TCI eine Dosierung innerhalb vorgewählter Zielkonzentrationen und ermöglicht eine schnelle Anpassung und Titration im Verlauf der Narkose. Das gewährleistet eine kontrollierte Applikation von Hypnotika und Opioiden. Die Abfolge von Bolusgaben und verschiedenen Infusionsraten entfällt. Bei der Plasma-TCI wird die angestrebte Konzentration der Substanz im Blut als Ziel gewählt, bei der Effekt-TCI die angestrebte Konzentration im Wirkort (Gehirn). Abschließend nochmals zum Begriff intravenöser Vapor : Bei der Inhalationsanästhesie ist die inspiratorische Zum Leitthema Konzentration am Vapor vergleichbar mit der Zielkonzentration der TCI- Pumpe. Die exspiratorische Konzentration des volatilen Anästhetikums beim Vapor kann mit der Effekt-Konzentration des i. v.-anästhetikums bei TCI verglichen werden. So ist die TCI kein fremdes Territorium für den Anästhesisten. Doch muss bedacht werden, wo der Vergleich hinkt: Bei volatilen Anästhetika wird das Verhältnis zwischen inspiratorischer und alveolär-kapillärer Konzentration durch Transportprozesse beeinflusst (Frischgasflow, Minutenvolumen). Durch adäquate Alarme am Narkoseventilator werden Unterbrechungen der Narkosegaszufuhr schnell erkannt (Schlauchdiskonnektion, Änderungen der Tubuslage etc.). Bei TCI kann eine Unterbrechung der i. v.-applikation (z. B. Diskonnektion des i. v.-zuganges) länger unbemerkt bleiben und zur unzureichenden Narkosetiefe führen. Dies schließt den Kreis zum Leitartikel in Bezug auf die Überwachung der Narkosetiefe. Literatur 1. Schraag S et al.: Target controlled infusion (TCI) ein Konzept mit Zukunft? Anaesthesist 57: (2008) 2. Smith I et al.: Propofol: an update on its clinical uses. Anesthesiology 81: (1994) 3. Ihmsen H et al.: Target-controlled infusion Klinische Relevanz und Besonderheiten im Umgang mit pharmakokinetischen Modellen. Anaesthesist 58: (2009) 4. Gepts E: Pharmacokineticconcepts for TCI anaesthesia. Anaesthesia 53: Suppl 1: 4 12 (1998) 5. Glen JB et al.: The development of Diprifusor : a TCI system for propofol. 53: Suppl (1998) 6. Schraag S, Kreuer S, Bruhn J, Frenkel C, Albrecht S: Zehn Jahre Target Controlled Infusion (TCI), Fresenius Kabi Mat. Nr /1 (CZ1.07/08) Impressum: makro- und mikrozirkulation Nr. 35 Ausgabe 2 / 2009 Heraus geber und verantwortlicher Redakteur: Dr. med. Peter Kohler Verlag: MEDI DIDAC GmbH, Friedrich-Wil helm-str. 160, Koblenz, Tel. (02 61) , Fax (02 61) , ask@medi-didac.de, Redaktion: Rotraut Flörke meier Gestaltung / Abbildungen: Q, Wiesbaden Ein Projekt der Fresenius Kabi Deutschland GmbH, Bad Homburg, Produkt gruppe Anästhetika. Nachdruck, auch auszugsweise, nur mit schrift licher Genehmigung der MEDI DIDAC GmbH. Herausgeber, Autoren und Verlag können keine Gewähr für die Richtigkeit der Angaben zur Medikation und den Dosierungen über neh men. Der Leser muss sich in eigener Verantwortung, z. B. an Hand von Beipackzetteln und Herstellerunterlagen, kritisch informieren. ISSN Art.-Nr

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