Sterilisationsprozesse. Pharmaindustrie. Erfahrungen, Anforderungen und Potentiale. Sterilisationsprozesse in der Pharmaindustrie

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1 Sterilisationsprozesse in der Pharmaindustrie Erfahrungen, Anforderungen und Potentiale Dr. Thomas Kosian Robert Bosch GmbH FEI Kooperationsforum in Bonn, 27.April

2 Struktur Einführung H 2 -Dampf für Isolatoren Plasmasterilisation Elektronenstrahl-Sterilisation Zusammenfassung 2

3 Struktur Einführung H 2 -Dampf für Isolatoren Plasmasterilisation Elektronenstrahl-Sterilisation Zusammenfassung 3

4 Einführung Sterilisations-Anforderungen in der Pharmaindustrie (Parenteralia): Oberflächen mit Produktkontakt müssen steril sein (mind. 6 log Inaktivierung nachgewiesen). Oberflächen mit indirektem Produktkontakt: dito. Andere Oberflächen im aseptischen Arbeitsbereich: mind. 4 log. Zusätzliches Kriterium für Behältnisse: Entpyrogenisierung (mind. 3 log). Ein formschlüssiger Kontakt zwischen Füllsystem und Behälter ist nie gegeben daher müssen Behälter innen und außen steril sein. Abfüllumgebung erfordert eine Luftgüte der Klasse A (=ISO 5 plus Keimkriterium 0 Keime). 4 PA-PH/EPP Robert Bosch GmbH All rights reserved, also regarding any disposal, exploitation, reproduction, editing, distribution, as well as in the event of applications for industrial property rights.

5 Einführung Die behördlichen Auflagen sind in der Pharmaindustrie nicht immer strenger als in der Lebensmittelindustrie. Die Produktanforderungen bzgl. Sterilität sind nicht immer höher als in der Lebensmittelindustrie. Das Produkt wird aber geschwächten Patienten verabreicht unter Umgehung der natürlichen Schutzeinrichtungen (Haut ). Ein neues Medikament erfordert außerdem Investitionen im x100 mio EUR-Bereich und hat bei der Markteinführung Patent-Restlaufzeiten von durchschnittlich nur noch 8 Jahren. 5 Daher ist vorauseilender Gehorsam bezüglich der Zulassung des Medikaments sehr verbreitet. PA-PH/EPP Robert Bosch GmbH All rights reserved, also regarding any disposal, exploitation, reproduction, editing, distribution, as well as in the event of applications for industrial property rights. Pharma tickt anders.

6 Einführung Sterilisations-Portfolio in der Pharmaindustrie Raum Maschine Teile Behälter Produkt Autoklavieren / Dampf --- SIP X terminal terminal Trockene Hitze auch Entpyrogenisierung --- Flüssige Chemikalien X Wisch X Wisch (X) Gasförmige Chemikalien HCHO, H2O2 (g) H2O2(g) im Isolator H2O2 (g) EtO; H2O2 (g) für Ophthalmic --- Plasmasterilisation --- (Entwicklung) --- (Entwicklung) --- E-Beam-Sterilisation Tubs mit Nest- Systemen X 6 PA-PH/EPP Robert Bosch GmbH All rights reserved, also regarding any disposal, exploitation, reproduction, editing, distribution, as well as in the event of applications for industrial property rights.

7 Struktur Einführung H 2 -Dampf für Isolatoren Plasmasterilisation Elektronenstrahl-Sterilisation Zusammenfassung 7

8 H 2 -Dampf - Einführung Eine langsame Verdampfung von zb. 35% igem H 2 trennt beide Komponenten des Lösungssystems bei der Verdampfung ( Destillation ). Die Kondensation an kalten Oberflächen trennt ein gasförmiges Gemisch wiederum ( Konzentrationsveränderung ). In komplexen Geometrien ist Sterilisation eine Herausforderung, da homogene Inaktivierung erwartet wird. Dies ist aber gerade bei Dampf/Flüssig-Gemischen schwierig. H wirkt daher nur biodekontaminierend, - nicht sterilisierend obwohl 6 log Inaktivierung erreicht werden kann. 8

9 H 2 -Dampf - Einführung Eine langsame Verdampfung von zb. 35% igem H 2 trennt beide Komponenten des Lösungssystems bei der Verdampfung ( Destillation ). Die Kondensation an kalten Oberflächen trennt ein gasförmiges Gemisch wiederum ( Konzentrationsveränderung ). In komplexen Geometrien ist Sterilisation eine Herausforderung, da homogene Inaktivierung erwartet wird. Dies ist aber gerade bei Dampf/Flüssig-Gemischen schwierig. H wirkt daher nur biodekontaminierend, - nicht sterilisierend obwohl 6 log Inaktivierung erreicht werden kann. 9

10 H 2 -Dampf - Einführung Vorbereitung (Phase I) - Trocknen der Isolatoratmosphäre - Vorbereitung des Verdampfers Konditionierung (Phase II) - Injektion von H 2 mit einer hohen Verdampfungsrate, um eine hohe Gas-Konzentration zu erzielen. Biodekontamination (Phase III) Idealisierter Prozessablauf - Injektion mit geringerer Rate, um zersetztes Peroxid zu ersetzen und die Konzentration zu halten. Spülen (Phase IV) - Entfernung von H 2 aus dem Injektionssystem - Entfernung von H 2 von allen Isolatoroberflächen und Filtern. H 2 -Konz. I+ II III IV Prozessverlauf 10

11 H 2 -Dampf - Materialstudie Ziele der Materialstudie: Untersuchung des Einflusses von Konstruktionsmaterialien und oberflächen auf die Inaktivierung von Bakteriensporen (Geob. stearothermophilus) Bestimmung der D-Werte Bestimmung der Randwinkel Bestimmung der Rauigkeit Selektion von Materialien und Oberflächen für das Konstruktionshandbuch. Standard deviation and D-value [min] Material Average material D-value for set 1 to 3 Average standard control D-value 11

12 H 2 -Dampf - Feuchtestudie Basis dieser Untersuchungen war ein open-loop Biodek.system (SafeVAP von Bosch), welches getrocknete Frischluft von außen nutzt, um den Dampf in den Isolator zu transportieren (Eindüsung über den HEPA-Filtern). Trockene! Luft Abluft getrennte Verdampfer Verteilerrohr Um die Feuchte und die H 2 Konzentration unabhängig von einander zu variieren, wurde eine Trennung der Verdampfungsstrecke implementiert. Isolator 35% flüss. H 2 Waage Wasser 12

13 H 2 -Dampf - Feuchtestudie Standardzyklen für einen Feuchtelevel (HL ppm Wasser) mit 3 verschiedenen H 2 Konzentrationen (400, 600, 800 ppm) : Hydrogen peroxide concentration [ppm] Preparation Conditioning Bio-decontamination Aeration water 800 ppm 600 ppm 400 ppm 00:15 00:30 00:44 Bio-decontamination cycle [hh:mm] Water concentration [ppm] 13 Gemessen mit NIR-Spektrometer

14 H 2 -Dampf - Feuchtestudie Diese Graphen zeigen die Beziehung zwischen D-Wert und Feuchte bei gleichen H 2 Konzentrationen (400 und 600 ppm): 20,0 5,0 D-value [min] 15,0 10,0 5,0 0,0 400 ppm H 2 HL 1 HL 2 HL 3 HL D-value [min] 4,0 3,0 2,0 1,0 0,0 600 ppm H 2 HL 1 HL 2 HL 3 HL Water concentration [ppm] Water concentration [ppm] 14

15 H 2 -Dampf - Feuchtestudie Diese Graphen zeigen die Beziehung zwischen D-Wert und Feuchte bei jeweils gleicher H 2 -Konzentration (800 ppm): 5,0 D-value [min] 4,0 3,0 2,0 1,0 0,0 800 ppm H 2 HL 1 HL 2 HL 3 HL Water concentration [ppm] 15

16 H 2 -Dampf - Feuchtestudie Um zur (Mikro)kondensation quantitative Messungen durchzuführen, wurde eine Taupunktsensor implementiert, der den Einfluss der Kondensatbeladung (in µg/mm²) auf einer kapazitiven Microstruktur registriert. Microcondensation [µg/mm 2 ] 6,0 5,0 4,0 3,0 2,0 1,0 0,0 Humidity level 1 Humidity level 2 Humidity level 3 Humidity level ppm H2O2 600 ppm H2O2 800 ppm H2O2 16

17 H 2 -Dampf - Feuchtestudie Leichte Nebelbildung unterstützt die Inaktivierung, aber starke Kondensation bringt keine weitere Verbesserung (+ belastet die Filter). Microcondensation [µg/mm 2 ] 6,0 5,0 4,0 3,0 2,0 1,0 0,0 Niedrige D-Werte 0,0 2,0 4,0 6,0 8,0 10,0 12,0 14,0 D-value [min] 400 ppm H2O2, HL1 400 ppm H2O2, HL2 400 ppm H2O2, HL3 400 ppm H2O2, HL4 600 ppm H2O2, HL1 600 ppm H2O2, HL2 600 ppm H2O2, HL3 600 ppm H2O2, HL4 800 ppm H2O2, HL1 800 ppm H2O2, HL2 800 ppm H2O2, HL3 800 ppm H2O2, HL4 sichtbare Kondensation kaum sichtbar 17

18 H 2 -Dampf - Spaltstudie Die Spalthöhe und das Spaltmaterial kann durch Wechsel der Einsätze verändert werden. Turbulenzarme Verdrängungsströmung streicht vertikal an den Öffnungen vorbei. FFU H 2 / Luft Tisch UDAF Inserts Öffnungen Isolator Spaltmodell 18

19 H 2 -Dampf - Spaltstudie 30 mm Tiefe 60 mm Tiefe zusammengesetzt PTFE Inserts 19

20 H 2 -Dampf - Spaltstudie Inaktivierung als Funktion der Spalthöhe und Zykluslänge (800 ppm, HL1) Surviving CFUs [log] 1,00E+08 1,00E+07 1,00E+06 1,00E+05 1,00E+04 1,00E+03 1,00E+02 1,00E+01 1,00E Gap height [mm] T3, 1min Biodek T3, 15min Biodek T3, 30min Biodek T3, 60min Biodek T3, 90min Biodek Positive control 20

21 H 2 -Dampf - Spaltstudie Inaktivierung als Funktion der Spalttiefe und -höhe (800 ppm, HL1) 1,00E+08 Surviving CFUs [log] 1,00E+07 1,00E+06 1,00E+05 1,00E+04 1,00E+03 1,00E+02 1,00E+01 1,00E Gap height [mm] 30 mm 60 mm 21

22 H 2 -Dampf - Spaltstudie Inaktivierung als Funktion der Zyklusdauer und Feuchte cfu 1,00E+08 Spalthöhe 9 mm (Tiefe 30 mm und 60 mm) 1,00E+07 1,00E+06 1,00E+05 1,00E+04 1,00E+03 1,00E+02 1,00E+01 1,00E ppm HL 2 400ppm HL 1 400ppm HL 4 800ppm HL 2 400ppm HL 1 400ppm HL Time/min 60 mm 30 mm 22

23 H 2 -Dampf - Potentiale Adsorptionsmodell Eine Lösungsmittelmonolage auf den Keimen ist notwendig, um die Adsorption des Wasserstoffperoxidgases an den Keim zu vermitteln. Idealerweise ist das Lösungsmittel Wasser, das auch gleich die Biochemie/den H 2 -Metabolismus des Keims in Gang setzt. H 2 Wasser Keime Oberfläche 23

24 H 2 -Dampf - Potentiale Aufgaben Benefits: Nachweis des Adsorptionsmodell einschl. Kinetik in einem Laboraufbau unter sehr genau kontrollierten Bedingungen Trennung der Prozesse Befeuchtung / H 2 -Begasung Technische Konzepte einschließlich Hygienic Design Weniger H 2 -Verbrauch Kürzere Zykluszeit (Steigerung der Maschinenverfügbarkeit) Geringere korrosive Belastung von Materialien Effizientere Inaktivierung in Hohlräumen 24

25 Struktur Einführung H 2 -Dampf für Isolatoren Plasmasterilisation Elektronenstrahl-Sterilisation Zusammenfassung 25

26 Plasmasterilisation - Einführung Auf der Suche nach Alternativen zur Hitzesterilisation von Glas-Packmitteln und zur Sterilisation von Kunststoff-Packmitteln wurden UV-, Elektronenstrahl-, H2O2- und Plasma-Sterilisationsprozesse verglichen und die Plasma-Sterilisation ausgewählt. Im Rahmen eines Entwicklungsprojektes wurde der Plasmaprozess optimiert, ein Prototyp gebaut und der Wirkmechanismus des Plasmas sowohl in empirischen Versuchsreihen als auch in grundlegenden mikrobiologischen Untersuchungen aufgeklärt. Die Beteiligung an 2 öffentlich geförderten Verbundforschungsprojekte haben wertvolle Impulse gebracht. 2 Doktorarbeiten haben sich zum einen der Prozesssteuerung, zum anderen der Aufklärung des Wirkmechanismus angenommen. 26

27 Plasmasterilisation - Einführung _ Ar free electron _ Ar h _ Ar + Ar + Ar + Ar + Ar Ar Ar Ar Ar Ar Avalanche effect 27

28 Plasmasterilisation - Einführung Der Wirkmechanismus besteht aus einer Kombination von Inaktivierungsmechanismen aufgrund UV-Strahlung (DNA-Schädigung) und Mechanismen durch direkten Kontakt mit oxidativen Spezies, die auf die Hüllenproteine wirken. Es wurden Referenzkeime gefunden, die eine besondere Stabilität gegen die Plasmaeinwirkung aufweisen (A.niger, D.radiodurans). 28

29 Plasmasterilisation - Einführung Ring outside Stripes inside Lab source (Array for 30 Vials 10R) 29

30 Plasmasterilisation - Anforderung Die technische Umsetzung zur Sterilisation von Primärpackmitteln erfordert aber einen Vakuum-Batchprozess, der eine sehr aufwendige Einzelhandhabung im aseptischen Bereich erfordert. Anforderungen der Pharmaindustrie verlangen zudem eine Entpyrogenisierung, die über den Oxidationsprozess realisiert werden konnte dies aber unter Inkaufnahme veränderter Packmitteleigenschaften. 30

31 Plasmasterilisation - Potentiale Alternative inline-fähige Sterilisationstechniken für Packmittel, insbesondere auch für Kunststoffpackmittel, hätten interessante Perspektiven nicht nur in der Pharmaindustrie. 31

32 Struktur Einführung H 2 -Dampf für Isolatoren Plasmasterilisation Elektronenstrahl-Sterilisation Zusammenfassung 32

33 Elektronenstrahlsterilisation-Einführung Eine neue Packmittelform erleichtert Pharmazeuten die Abfüllung steriler Produkte in Fertigspritzen indem diese vorsterilisiert und vereinzelt in einem Nest angeliefert werden. Das Nest ist in einer Schale ( Tub ) platziert, die mit Tyvek verschlossen und wiederum in einem Folienbeutel mit Tyvek-Streifen verpackt ist. Diese Kombiverpackung wird vorsterilisiert ex-works vom Packmittelhersteller ausgeliefert. Pharmazeuten misstrauen dem Sterilstatus im Beutel, verlassen sich aber auf die Sterilität der Packmittel in der Schale. Deshalb wird die Schalenaussenseite nach Entfernung des Beutels vor Überführung in den aseptischen Abfüllraum oft resterilisiert. 33

34 Elektronenstrahlsterilisation-Einführung Als eine inline-fähige Hochleistungssterilisationstechnik wurde die Elektronenstrahlsterilisation 2005 erstmals für diesen Zweck eingesetzt. Vorteile: Ausbringung bis 7 Tubs/min Sterilisation (> 6 log) Leicht validierbar (Dosimetrie) Nachteile: Röntgenstrahlung Ozonerzeugung Limitierte Emitterstandzeit 34

35 Elektronenstrahlsterilisation-Anforderung Da die Wirkmechanismen der Elektronenstrahlsterilisation bekannt sind, wurden die Entwicklungsaktivitäten auf die Prozessverbesserung und die Anlagenentwicklung fokussiert. Die Herausforderung liegt hier in einer homogenen, allseitigen Sterilisation des Tubs ohne lokaler Überdosierung. Hinzu kommt die Prozessführung einschl. verlässlicher online-messung. Und auch das Anlagendesign (Gewicht, Abmessungen, robuster Transport, Ozonhandhabung, stabiles Emitter-Design) benötigt viel Aufmerksamkeit. 35

36 Elektronenstrahlsterilisation - Potentiale Elektronenstrahlsterilisation ist auch für den Lebensmittelbereich interessant: Foliensterilisation in Aseptikmaschinen Rieselfähige Nahrungsmittel z.b. Gewürze Nichtchemische Saatgut-Beizung Aussendesinfektion von Eiern 36

37 Struktur Einführung H 2 -Dampf für Isolatoren Plasmasterilisation Elektronenstrahl-Sterilisation Zusammenfassung 37

38 Zusammenfassung Die Pharmaindustrie hat für Desinfektions- und Sterilisationsverfahren etwas andere Anforderungen als die Ernährungsindustrie. Die Prozesse und Technologien sind aber oft sehr ähnlich. Folgende Potentiale für Kooperationen wurden aufgezeigt: Aufklärung des Wirkmodells für Biodekontamination mit dampfförmigem Wasserstoffperoxid ( Adsorptionsmodell ). Studie zu inline-fähigen Sterilisationsmethoden für Packmittel und Verpackungen. Neue Anwendungen für Elektronenstrahlsterilisation insbesondere Niedrigspannungsanwendungen bei 3D-Objekten. 38

39 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit! Fragen? FEI Kooperationsforum in Bonn, 27.April