ISSN Jahrgang November 4/2012

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1 ISSN Jahrgang November 4/ ZUR SACHE Harmonisierte Prüferausbildung in Europa nötig und machbar? BERICHTE + ANALYSEN + MEINUNGEN Pflicht zur Veröffentlichung der Ergebnisse klinischer Prüfungen gemäß 42b AMG Gesetzestext unklar formuliert und aus - legungsbedürftig ARZNEIMITTELSICHERHEIT UAW-Meldungen durch Patienten: Erfahrungen aus der Praxis, Ergebnisse einer Umfrage, Auswirkungen auf die Pharmakovigilanz in Deutschland

2 ARZNEIMITTELPRÜFUNG Gefragt sind qualitätssichernde Maßnahmen, Verträge und Kontrollen GCP-Anforderungen an den Umgang mit Prüfpräparaten in der Prüfstelle Forderungen nach sachgerechter Handhabung und Lagerung von Studienmedikation in klinischen Prüfstellen finden sich vor allem in der Note for Guidance on Good Clinical Practice [1]. Doch sind Prüfpräparate immer wieder Opfer falscher Behandlungen in der Prüfstelle, wenn Personal nicht ausreichend geschult, Geräte und Lagerbereiche nicht genügend qualifiziert und alarmiert und keine bzw. unzureichende vertragliche Regelungen zur Handhabung der Prüfpräparate zwischen Sponsor und Prüfarzt vereinbart sind. Dr. Claudio Lorck, Temmler Werke GmbH, München [Foto: Zurijeta] Die Herstellung, Handhabung und Lagerung von Arzneimitteln (dazu zählen auch Prüfpräparate) sind durch das Arzneimittelgesetz (AMG) sowie Verordnungen wie die Arzneimittelund Wirkstoffherstellungsverordnung (AMWHV) und die Verordnung über die Anwendung der Guten Klinischen Praxis (GCP-V) geregelt und haben unter GMP-Bedingungen (GMP Gute Herstellungspraxis) zu erfolgen (Abbildung 1). Aufgrund der Erlaubnispflicht für die Herstellung und Lagerung von Arzneimitteln sowie die regelmäßige behördliche Überwachung ist sichergestellt, dass GMP-Regeln etabliert und beachtet werden und z.b. ein entsprechendes Qualitätssicherungssystem existiert. Auch der Transport von Arzneimitteln vom Hersteller zum klinischen erfolgt auf der Grundlage existierender Verordnungen und Richtlinien in der Regel GMP- bzw. GDPkonform (GDP Gute Distributionspraxis). So werden die Qualität des transportierten Arzneimittels und sein Schutz vor qualitätsrelevanten Einflüssen wie z.b. Temperatur oder Licht durch geeignete Maßnahmen sichergestellt. Zudem gibt es eine Reihe von Transportunternehmen, die sich auf den Transport von Prüfpräparaten spezialisiert haben, und entsprechend qualifizierte und validierte Transportsysteme bereitstellen können. Nach Auslieferung an die Prüfstelle gehen die Prüfpräparate formal in die Verantwortung des dortigen Prüfers über. In aller Deutlichkeit finden sich Forderungen nach GMP-gerechter Handhabung und Lagerung, die sowohl an den Sponsor als auch an den Prüfer adressiert sind, nur in der bereits genannten Note for Guidance on Good Clinical Practice [1]. Dort heißt es: 2.12 Investigational products should be manufactured, handled, and stored in accordance with applicable good manufacturing practice (GMP). They should be used in accordance with the approved protocol The sponsor should ensure that written procedures include instructions that the investigator/institution should follow for the handling and storage of investigational product(s) for the trial and documentation thereof. The procedures should address adequate and safe receipt, handling, storage, dispensing, retrieval of unused product from subjects, and return of unused investigational product(s) [ ]. Die Einhaltung der unter 2.12 und [1] genannten Bedingungen durch den Prüfer in der Prüfstelle ist vom Sponsor sicherzustellen, was z.b. durch entsprechende Verträge zwischen Sponsor und Prüfer geregelt werden kann. Die Erfahrung zeigt aber insbesondere in Prüfstellen in Zentren ohne Apotheke, dass Vorschriften fehlen, Ausrüstungsgegenstände und Messinstrumente nicht oder unzureichend qualifiziert bzw. kalibriert sind und dem Personal der Prüfstelle zuweilen Fehler und Un - achtsam keiten bei der Lagerung und Handhabung der Prüfmedikation unterlaufen. Insofern ist die Qualitäts - sicherung wichtig. 222 pharmazeutische medizin 2012 Jahrgang 14 Heft 4 November

3 FRAGENKATALOG ZUR QUALITÄTSSICHERUNG QS-System Gibt es einen QS-Beauftragten, der auch die GMP-relevanten Aspekte in der Prüfstelle abdeckt? Gibt es standardisierte Prozesse zur Handhabung und Lagerung von Prüfmedikation/Dokumentation/Schulung? Wareneingang der Prüfmedikation in der Prüfstelle Wer ist über die Anlieferung informiert? Wer nimmt die Prüfmedikation entgegen (Empfangs personal, Studienassistentin, Apotheke); wird sie zwischengelagert und wenn ja, wo? Gibt es Vorschriften, was mit der Prüfmedikation beim Wareneingang zu tun ist? Lagerung der Prüfmedikation in der Prüfstelle bzw. in der Apotheke der Prüfstelle Wie wird die Prüfmedikation erfasst? Gibt es Bestandslisten, die Wareneingang und Entnahme dokumentieren? Wird die Prüfmedikation aus- oder umgepackt? Welche Lagerbereiche gibt es (getrennt für Prüfmedikation und retournierte Medikation)? Lagerraum: Wurde ein Temperatur- Mapping durchgeführt? Temperaturaufzeichnung: Sind Mess - instrumente kalibriert, wird die Tem - peratur kontinuierlich aufgezeichnet, sind die Temperaturgrenzen alarmiert? Rekonstitution/Herstellung in der Prüfstelle bzw. in der Apotheke der Prüfstelle Wie wird dokumentiert? Gibt es Hygienevorschriften? Wie erfolgt die Reinigung von Ausrüstung und Räumlichkeiten; Wie wird dies dokumentiert? Werden Waagen regelmäßig kalibriert? Gibt es ein Logbuch für Ausrüs - tungsgegenstände (z.b. Waagen) Gibt es detaillierte Vorschriften für die Rekonstitution/Herstellung? Übergabe am Studienzentrum an Station/Prüfstelle Was wird dokumentiert (z.b. Anforderung, Empfangs - bestätigung)? Gibt es Hinweise zur Lagerung und Anwendung? Werden AssistentInnen der klinischen Prüfung im Umgang mit der Prüfmedikation geschult? Wo und wie wird die Prüfmedikation bis zur Applikation zwischen - gelagert? Qualitätssicherung in der Prüfstelle Die Auswahl der Prüfstellen sollte deshalb auch unter Berücksichtigung vorhandener Systeme und Maßnahmen zur Qualitätssicherung (QS) der Lagerung und Handhabung der Prüfpräparate erfolgen und durch entsprechend detaillierte Verträge flankiert werden. Ein Fragenkatalog, thematisch gegliedert siehe im Kasten oben kann dabei wertvolle Dienste sowohl für die Auswahl eines s als auch für die Vertragsgestaltung leisten. Umgang mit Abweichungen Eine wichtige Bewährungsprobe für Qualitätssicherungssysteme ist der Umgang mit Abweichungen. Dazu sollten schon im Vorfeld einer klinischen Prüfung die folgenden Erhöhung der Qualität bei Reduzierung der Kosten: Ist das möglich? Die neue FDA Guidance for Industry* sagt ja, durch: Well-designed and articulated protocol Design of a monitoring plan usually a mix of centralized and on-site monitoring practices Risk based on-site monitoring and greater use of centralized monitoring *Oversight of Clinical Investigations - A Risk-Based Approach to Monitoring, FDA 8/24/2011 idv hat die Erfahrung und auch die Mittel: Protokoll: 40 Jahre Erfahrung in Entwurf und in Re-Analyse klinischer Studien Monitoring Plan: Mehr als 800 durchgeführte Studien, davon zahlreiche weltweit Zentrales Monitoring: Erfahrungen mit kosteneffizientem Monitoring mittels state-of-the-art Software (ISCCS ), welche (fast) alles kann: von kontinuierlicher Prüfung der Zentrumsqualität bis Online Validierung von Kriterien Kontakte: Dr. Volker W. Rahlfs, C.Stat. (RSS/UK), Zertifikat Biometrie in der Medizin GMDS Dipl. Math. Helmuth Zimmermann, Zertifikat Biometrie in der Medizin GMDS Johannes C. Vester, Senior Consultant Clinical Research & Biometry idv Datenanalyse und Versuchsplanung Konrad-Zuse-Bogen Krailling Fon: +49 (0) Fax: +49 (0) info@idvgauting.de Internet: ww.idvgauting.com ANZEIGE November Heft 4 Jahrgang 14 pharmazeutische medizin

4 ARZNEIMITTELPRÜFUNG vier Punkte abgefragt bzw. im Vertrag geregelt werden: Gibt es Vorschriften zum Umgang mit Abweichungen? Wie werden Abweichungen erkannt (z.b. Lagerung)? Wie werden Abweichungen dokumentiert? Wer und wann wird bei Abweichungen informiert? Treten im Verlauf einer klinischen Prüfung Abweichungen auf, werden im günstigsten Fall der Sponsor und/ oder die freigebende Sachkundige Person (Qualified Person) zeitnah über die Abweichung informiert. Zur Beurteilung, welche Auswirkung die Abweichung auf die Qualität des betroffenen Prüfpräparats hat, ist ein intaktes QS- System essenziell. Es erleichtert die Beantwortung der folgenden Fragen und stellt dazu entsprechende Dokumente zur Verfügung. Nachfolgend ist dies am Beispiel einer Abweichung der Lagertemperatur durchgespielt: Wurde das Prüfpräparat seit dem Wareneingang bis zum Zeitpunkt der Abweichung permanent unter den geforderten Bedingungen gelagert bzw. gehandhabt? Wird die Lagertemperatur kontinuierlich aufgezeichnet und kann ein entsprechender Ausdruck zur Verfügung gestellt werden? Herstellung Lagerung beim Hersteller Transport vom Hersteller zum Übergabe an GMP AMG, AMWHV, GCP-VO GDP AMWHV, Direktive 94/C 63/03 GDP Lagerung in Station (Zubereitung?) Übergabe an Station im Lagerung im (Apotheke) Wareneingang im Abbildung 1: Lieferkette von Prüfpräparaten und relevante Regularien GCP oder besser applicable GMP nach ICH E6 R1 (2.12)? 15,0 12,5 10,0 7,5 5,0 2,5 0,0-2,5-5,0-7,5-10, :48:00 14:48:00 14:48:00 14:48:00 14:48:00 Abbildung 2: Ausdruck einer Kühlschrank-Temperaturaufzeichnung über drei Monate [beide Grafiken: Lorck 2012] 224 pharmazeutische medizin 2012 Jahrgang 14 Heft 4 November

5 Ist der Lagerbereich (z.b. Kühlschrank) qualifiziert und der Temperaturfühler kalibriert? Die lückenlose Aufzeichnung mit qualifizierten und kalibrierten Systemen ist Voraussetzung, damit der Sponsor bzw. die zuständige sachkundige Person die Abweichung als isoliertes Ereignis einstufen und ihre Auswirkung auf die Qualität unter Zuhilfenahme weiterer Faktoren (z.b. Stabilitätsdaten) beurteilen kann. Beispiele für unzureichende QS- Systeme sind z.b. über Wochen unbemerkte Temperatur-Abweichungen (Abbildung 2), die manuelle Temperatur-Aufzeichnung nur an Werktagen (nicht aber am Wochenende) oder als besondere Anekdote der Versuch, die aufgetretene Temperaturabweichung eines Kühlschranks mit der Begründung zu relativieren, dass die ebenfalls im Kühlschrank gelagerte Milch noch nicht sauer geworden war. Einer weiteren Verwendung unsachgemäß behandelter Studienmedikation kann die sachkundige Person in der Regel nicht zustimmen. Das führt nicht nur zu einer Verzögerung der Patientenversorgung mangels verfügbarer Studienmedikation und zu erhöhten Arzneimittelkosten aufgrund Nachbelieferung, sondern auch zu unangenehmen Fragen seitens der GCP-Inspektoren und im ungünstigen Fall sogar dazu, dass die Auswertbarkeit der Daten aus der betroffenen Prüfstelle infrage gestellt wird. Fazit Prüfstellen und Sponsoren sind gut beraten, durch geeignete qualitäts sichernde Maßnahmen eine GMP-gerechte Handhabung und Lagerung der Prüfmedikation in der Prüfstelle sicherzustellen, die Maßnahmen in Verträgen schriftlich zu regeln und die Einhaltung der Regeln zu überprüfen. Die Literaturliste kann in der Redaktion angefordert werden unter: AUTOR Dr. Claudio Lorck, Chemiker und Pharmazeut mit Abschluss Dr. rer. biol. hum., ist seit 1989 in verschiedenen Funktionen und Pharmaunternehmen tätig. Gegenwärtig ist er Leiter Klinische Prüfpräparate und Qualified Person bei der Temmler Werke GmbH. Kontakt ANZEIGE The essence of full service Activating our synergies to cover your needs Clinical Trials Observational Studies Medical Imaging Medical Devices MEDIDATA GmbH is an independent, privately owned contract research organization (CRO) that has been providing end-to-end services for phase II to phase IV clinical trials and for observational studies for more than 25 years. Since 1995, we have also excelled in trials with medical devices, and in trials involving medical imaging, including all responsibilities of an Imaging Core Lab (ICL). MEDIDATA GmbH combines experience with the quality, dedication, and flexibility of a midsized organization. So, for almost any trial you can think of, we provide the expertise you need for turning data into results. MEDIDATA GmbH Max-Stromeyer-Str. 166 D Konstanz Germany info@medidata.de