GMP-Update Was gibt es Neues? Pharma-Kongress 2013: Treffpunkt der europäischen Pharma-Industrie

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1 Ausgabe 26, Januar/Februar 2013 Das Journal für GMP und Regulatory Affairs Leitartikel GMP-Update Was gibt es Neues? Konferenzberichte Pharma-Kongress 2013: Treffpunkt der europäischen Pharma-Industrie Neuer Kongress Aseptikon vereint Mikrobiologie-Konferenz mit weiteren Konferenzen und Fachausstellung Hintergrund Cloud Computing im regulierten GxP -Umfeld Teil II Humanplasma als Arzneimittel Teil I

2 Januar/Februar 2013 Inhalt Editorial Leitartikel GMP-Update Was gibt es Neues? Im zurückliegenden Jahr hat die Welt gespannt auf den vorhergesagten Untergang gewartet. Währenddessen hat sich aber auch in der GMP-Welt einiges getan. Und 2013 gilt es, diese neuen Anforderungen umzusetzen. Konferenzberichte Pharma-Kongress 2013: Treffpunkt der europäischen Pharma-Industrie Durch seine internationale Konferenzen ist der Pharma-Kongress längst auch schon in Europa etabliert. Und dieses Jahr werden weit über Teilnehmer, mehr als 90 Referenten und über 80 Aussteller die aktuellen Themen der Branche diskutieren. Neuer Kongress Aseptikon vereint Mikrobiologie-Konferenz mit weiteren Konferenzen und Fachausstellung Im vergangenen Jahr wurden die drei Konferenzen um die aseptische Herstellung, Mikrobiologie und den Reinraumunterhalt zum neuen Kongress-Event Aseptikon zusammen geführt. Schon an der Auftaktveranstaltung im vergangenen September nahmen 200 Teilnehmer und 30 Aussteller teil. Hintergrund Cloud Computing im regulierten GxP -Umfeld Teil II Der 2. Teil dieses Beitrags befasst sich mit der Bewältigung der Komplexität von Cloud-basierten Lösungen, regulatorischen und rechtlichen Auswirkungen sowie mit einem innovativen Ansatz für die IT-Infrastruktur-Compliance. Humanplasma als Arzneimittel Teil I Die Herstellung von Plasmaprodukten kann von verschiedenen Kontaminanten beeinflusst werden: produktbezogen durch biologische Verunreinigungen wie Viren und/oder Bakterien und daraus resultierend Pyrogene sowie prozessbezogen durch Proteine, Lösungsmittel, Detergenzien, Antikörper oder aus Chromatographieschritten stammenden Liganden. Was ist also dabei zu beachten? Impressum Herausgeber: CONCEPT HEIDELBERG GmbH Rischerstraße Heidelberg HRB Mannheim Nr Oliver Schmidt Geschäftsführer: Redaktionsleitung: Oliver Schmidt, Wolfgang Heimes Redaktion: Mitarbeiter dieser Ausgabe: Grafikkonzept & Umsetzung: Druck: Dr. Gerhard Becker, Dr. Günter Brendelberger, Dr. Robert Eicher, Dr. Andreas Mangel, Sven Pommeranz, Oliver Schmidt, Wolfgang Schmitt, Axel H. Schroeder. Wolfgang Schmitt, Dr. Robert Eicher, Dr. Andreas Mangel, Dr. Marcel Goverde, Yves Samson, Dr. Manuela Leitner. Wolfgang Heimes KNOPF DRUCK MEDIA GmbH Mannheimer Straße Edingen-Neckarhausen Kontakt: info@concept-heidelberg.de Nachdruck von Text- und Bildmaterial, auch auszugsweise, nur mit ausdrücklicher Genehmigung der Redaktion. Große Unsicherheiten bei der Written Confirmation Die am 1. Juli 2011 veröffentlichte Direktive 2011/62/EU zur Abwehr von Arzneimittelfälschungen stellt in Artikel 46b strenge Regeln für den Import von Wirkstoffen in die EU auf. So muss jeder Lieferung aus Ländern außerhalb der EU ab dem 2. Juli 2013 eine GMP-Konformitätsbescheinigung ( Written Confirmation ) beigefügt sein. Ohne Vorliegen dieser Written Confirmation darf ein Wirkstoff von einem Land außerhalb der EU nur dann verwendet werden, wenn das betreffende Land auf einer Liste der sogenannten Drittländer steht. Damit ein Land auf diese Liste kommt, bewertet die EU-Kommission, ob die GMP-Überwachung in dem betreffenden Land als gleichwertig zum System in der EU angesehen werden kann. Bisher hat es nur die Schweiz in diese Liste geschafft. Alle anderen Länder sollen Written Confirmations ausstellen. Nur, die Hauptexporteure sind in Asien beheimatet und von dort beziehen die Arzneimittelhersteller den wesentlichen Teil ihrer Wirkstoffe. Die wichtigsten Länder, China und Indien, haben keine flächendeckende GMP- Überwachung. Daher wurden viele Betriebe bisher nicht inspiziert. Solche Betriebe, die inspiziert wurden, wurden aber nicht nach ICH Q7 (GMP für Wirkstoffe) oder WHO GMP überwacht, sondern meist nach lokalem GMP-Standard. Das wiederum reicht nicht aus, um eine Written Confirmation auszustellen. Ein Teufelskreis. Es bestehen große Befürchtungen, dass ab dem 2. Juli 2013 Lieferengpässe für Arzneimittel entstehen können, wenn bestimmte Wirkstoffe nicht mehr in die EU importiert werden. Industrieverbände und Behörde diskutieren derzeit über Lösungen. Die Zeit wird knapp. Unter können Sie die weiteren Entwicklungen verfolgen. Auch in dem GMP Newsletter, den Sie auf der GMP Navigator Seite beantragen können, berichten wir. Weitere interessante GMP-Themen behandeln wir in diesem GMP Journal. Viel Spaß beim Lesen. Oliver Schmidt

3 8 Neuer Kongress Aseptikon vereint Mikrobiologie-Konferenz mit weiteren Konferenzen und Fachausstellung Dr. Marcel Goverde, MGP Consulting* Mit der Mikrobiologie-Konferenz wurden 2009 erstmals mikrobiologische Fragestellungen und aktuelle Entwicklungen im pharmazeutischen Bereich umfassend behandelt. Im vergangenen Jahr wurden dieser Konferenz nun zwei weitere Konferenzen sowie eine Fachausstellung zur Seite gestellt und damit ein neuer Kongress ins Leben gerufen: die Aseptikon. Die Auftaktveranstaltung rund um die Themenbereiche aseptische Herstellung, Mikrobiologie und Reinraumunterhalt nahmen gleich 200 Teilnehmer sowie knapp 30 Aussteller wahr. Wie die aktuellen regulatorischen Anforderungen an die pharmazeutische Mikrobiologie und die entsprechende Umsetzung in der Praxis aussehen, erfuhren Teilnehmer der Mikrobiologie-Konferenz. Daneben ging es außerdem um die neuesten Entwicklungen im Bereich der Taxonomie und Identifizierung sowie um Erfahrungen mit bewährten und neuen Methoden und Optimierungsmöglichkeiten im Umgang mit Abweichungen, Desinfektion und Datenmanagement. Die Japanische Pharmakopöe (JP), so Barbara Gerten von Merck Millipore, weise in ihrer aktuellen Ausgabe 16 gegenüber der Vorgängerversion 15 doch einige Veränderungen auf, aber auch gewisse Eigenheiten bezüglich der mikrobiologischen Kapitel. Beispielsweise müssten die bei der Prüfung der wachstumsfördernden Eigenschaften von R2A eingesetzten Mikroorganismen zuvor drei Tage in sterilem Wasser gehalten werden. Das europäische Arzneibuch (Ph. Eur.) und ein neues Konzept zum Einsatz von Bioindikatoren beschrieb dagegen Dr. Klaus Haberer, Geschäftsführer bei Compliance Advice and Services in Microbiology. Da das derzeitige Bioindikatoren-Kapitel zumindest teilweise Vorgaben hat, welche nicht erreicht werden können, wird das Kapitel überarbeitet. Der erste Entwurf wurde bereits im Pharmeuropa publiziert und intensiv diskutiert. Auch das Kapitel Alternative Methoden der Mikrobiologischen Qualitätskontrolle ist zur Zeit in der Revision. Das EDQM hatte eine Umfrage bei den Behörden und den Anwendern gestartet. Man wollte wissen, wer mit dem Kapitel arbeitet, was gut und was verbesserungswürdig ist. Mit diesem Input hat das Expertenteam nun eine überarbeitete Version mit aktualisierter Beschreibung der Methoden, angepassten Validierungsanforderungen und mehr Anwendungsbeispielen ausgearbeitet. Die Revision sollte schon bald im Pharmeuropa publiziert werden. Wie regulatorische Anforderungen in der Praxis umgesetzt werden können, wurde durch Beispiele deutlicher wie z.b. der Endotoxinschnelltest, den Dr. Elena Stangeew von Charles River vorstellte. Da der Test nur eine Schnellversion der compendial Methode sei und keine Alternative zu diesem, unterliegt er keiner vollständigen Validierung. Größte Herausforderung sei jedoch die archivierte Standardkurve, welche aber anscheinend von den Behörden akzeptiert wird. Zu Chancen und Risiken beim Einsatz von mikrobiologischen Schnellmethoden referierte Dr. Frank Panofen. Auch er zeigte auf, dass der Einsatz des Milliflex Quantum zur Bioburdentestung eigentlich nur eine schnellere Version des compendial Tests ist. Dennoch wurde das System intensiv von Merck Millipore validiert, wodurch es auch in anderen Bereichen eingesetzt werden kann. Beim präsentierten Beispiel zeigt sich einmal mehr, dass man nicht immer von einem Return of Investment ausgehen sollte, denn eine Alternativmethode ist nicht unbedingt billiger oder schneller, sondern sie kann beispielsweise genauere Resultate liefern oder die Auswertung automatisieren. Den Abschluss des Themenblockes Schnellmethoden machte Dr. Ulrich Herber. Er präsentierte eine vielversprechende und günstige Methode zur Identifikation gefundener Isolate mittels Massenspektrometrie: die MALDI-TOF. Es zeichnet sich hier eine sehr robuste Methode ab (im Vergleich zur Sequenzierung wurden nur 2% falscher Re- GMP Journal Ausgabe 26, Januar/Februar 2013

4 9 sultate gefunden), welche ein sehr attraktives Preis/Leistung-Verhältnis hat. Dr. Hans-Jürgen Busse vom Veterinärmedizinischen Institut der Universität Wien entführte seine Zuhörer in die faszinierende Welt der Bakteriennomenklatur. Beispielsweise erfuhren sie, dass sich aus der ursprünglichen Pseudomonas rrna Homologie-Gruppe unterdessen mehr als ein halbes Dutzend verschiedener Gattungen ergeben hat (z.b. Burkholderia, Ralstonia, Stenotrophomonas, Sphingomonas, Methylobacterium, Brevundimonas, Aminobacter). Das gleiche dürfte in naher Zukunft auch der Gattung Arthrobacter widerfahren. Des Weiteren erfuhren sie, dass Shigella dysenteriae nun definitiv eine Escherichia coli- Stamm ist. Den Abschluss des ersten Konferenz-Tages machte Dr. Michael Ruffing von Boehringer Ingelheim Pharma. Er tauchte in die Welt der Virusdetektion und -sicherheit ein. Währendem umhüllte Bakterien (also Sporen) sehr stabil seien, sei dies bei den Viren gerade umgekehrt; dort wären die unbehüllten Viren gegenüber Umwelteinflüssen oder Desinfektionsmittel sehr stabil. Der Nachweis von Viren ist demnach nicht zu unterschätzen, und Viren-entfernende Schritte sollten daher sehr genau genommen werden. Desinfektionsmittelkonzentration, ph und Temperatur, so Dr. Ruffing weiter, spielten eine entscheidende Rolle bei der Wirksamkeit der Mittel. Selbst während des Social Event am 1. Abend des Kongresses wurde weiter intensiv über die mikrobiologischen Probleme diskutiert und es zeigte sich einmal mehr, dass die Teilnehmer doch allesamt sehr ähnlichen Herausforderungen gegenüber stehen. Um die Erfahrungen und Herausforderungen der harmonisierten Methoden zur Prüfung nicht-steriler Darreichungsformen ging es Dr. Marcel Goverde. Die Vorteile der harmonisierten Methoden überwiegen sicherlich, dennoch gibt es gewisse Herausforderungen, bei denen die Kreativität der Anwender gefordert ist. So müsste man im Rahmen des Eignungstests für den selektiven Nachweis von Salmonellen dreimal hintereinander 18 Stunden inkubieren. Wenn man dies tut, ist eine Nachtschicht garantiert. Da scheint die Messung von Partikeln schon einfacher. Dies zeigte Dieter Kemenji vom EU Regional Marketing bei Merck Millipore in seinem Kurzvortrag. Dabei sind die Zahlen, wie viele Partikel wir mit normaler Kleidung sogar im Ruhezustand abgeben, immer wieder beeindruckend: Partikel pro Minute. Er präsentierte noch Informationen bezüglich der Probenahmestellen, welche gemäss der neuen Version der ISO in Zukunft nicht mehr mittels einer Formel berechnet wird, sondern in einer Tabelle vorgegeben sein wird. Ein äusserst interessanter Vortrag von Dr. Bettina Lauer, Vetter Pharma-Fertigung, konzentrierte sich auf das Konzept der Eigenisolate (häufig auch als Hauskeime oder Betriebskeime bezeichnet). Sie zeigte wunderbar, wie schwierig es als CMO sein kann, es allen Kunden recht zu machen. Obwohl es keine richtigen Regularien zu diesem Thema gibt, ist der Einsatz von Hausisolaten gefordert, und vermehrt findet man auch Warning Letters der FDA zu diesem Thema. Die beiden folgenden Präsentationen informierten über die Umsetzung eines papierlosen Qualitätskontrol-Labors. André Grothe von Rentschler Biotechnologie zeigte beispielsweise, wie man das käufliche papierlose System MODA in seinen Prozess integrieren kann. Dabei entstehe am Schluss nicht nur deutlich weniger Papier, sondern man könne bei einem solchen Projekt auch gleich LEAN- Tools anwenden. So konnte die Firma Rentschler von 31 Prozessschritten ganze 14 weglassen, was zu einer Zeitersparnis von 34% führte. Interessant dabei war, dass es auch Schritte gab, welche unter dem neuen System deutlich länger dauerten als zuvor. Den umgekehrten Weg ist ROCHE Penzberg mit ihrem selbst entwickelten Tool UNILAB gegangen. Dr. Sven Deutschmann zeigte auf, wie Schritt für Schritt ein System etabliert wurde, das genau auf ihren eigenen Prozess passt. Dabei gab es natürlich viele Hürden und Hindernisse zu überwinden, die der Mikrobiologe ohne die Hilfe des IT- Fachmannes nicht hätte lösen können. Besonders auffällig ist die Individualität des entwickelten Systems, was aber nur mit entsprechendem Aufwand bewerkstelligt werden konnte. Beeindruckend war die Zusammenfassung der Präsentation in Form eines Kurzvideos wie das System funktioniert die Zukunft unserer SOPs? In zwei Kurzvorträgen wurde auf das Thema Desinfektionsmittel eingegangen. Jörg Mesenich von Basan und Frau Anastasija Schlicht von der L+S AG präsentierten, was man bei der Auswahl und der Validierung der Mittel zu beachten hat. Es zeigte sich einmal mehr, dass die Auswahl des Desinfektionsmittels und vor allem auch die korrekte Handhabe wichtig für den Erfolg der Desinfektion sind. Im Rahmen von Validierungsstudien zur Oberflächendesinfektion auf Haus-internen Oberflächen mit Eigenisolaten zeigte Frau Schlicht sehr eindrücklich, was alles für Probleme und Wissenslücken auftreten bzw. auftreten können. Den Abschluss der Konferenz machte Dr. Dr. Friedrich von Rheinbaben, der das Auditorium in die Wissenswelt der Virendesinfektion führte. Hatte man früher die Anforderung an ein Produkt von bakterizid, fungizid, tuberculozid, viruzid, so sei die Liste und das Wissen heute unendlich viel länger beziehungsweise größer. * Über den Autor: Dr. Marcel Goverde ist Gründer und Geschäftsführer der MGP Consulting mit Schwerpunkt auf Beratung, Schulung und Projektmanagement im pharmazeutischen GMP-Umfeld und im Besonderen in Mikrobiologie, Hygiene und Lean Six Sigma. Veranstaltungshinweis Aseptikon /17. Oktober 2013, Dorint Kongresshotel Mannheim GMP Journal Ausgabe 26, Januar/Februar 2013

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