Die Charakterisierung subcorticaler Projektionen des visuellen Systems in der Ratte (Rattus norvegicus).

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1 Die Charakterisierung subcorticaler Projektionen des visuellen Systems in der Ratte (Rattus norvegicus). (The characterization of subcortical projections in the visual system of the rat (Rattus norvegicus)). Dissertation zur Erlangung des Grades eines Doktors der Naturwissenschaften der Fakultät für Biologie und Biotechnologie an der Internationalen Graduiertenschule Biowissenschaften der Ruhr-Universität Bochum angefertigt am Lehrstuhl für Allgemeine Zoologie und Neurobiologie vorgelegt von Gesche Born aus Landstuhl / Pfalz Bochum, im August 2007

2 ABKUERZUNGSVERZEICHNIS 1 1. EINLEITUNG Strukturen und Stationen des subcorticalen visuellen Systems Lokalisation, Anatomie und Funktion des dorsalen Corpus geniculatum laterale Anatomie Afferenzen und Efferenzen Funktionelle Einbindung des dcgl Lokalisation, Anatomie und Funktion des Colliculus superior Anatomie Afferenzen und Efferenzen Funktionelle Einbindung des CS Lokalisation, Anatomie und Funktion des Praetectums Anatomie Afferenzen und Efferenzen Funktionelle Einbindung des Praetectums 17 Augenfolgebewegungen während des OKN und OKNN: 17 Modulation des thalamo-corticalen Informationsflusses während Sakkaden: Lokalisation, Anatomie und Funktion des ventralen Corpus geniculatum Anatomie Afferenzen und Efferenzen Funktionelle Einbindung des vcgl Prä- und postnatale Entwicklung des visuellen Systems Funktion von GABA als Neurotransmitter und GABA Rezeptoren GABA-Rezeptoren GABA und GABA-Rezeptoren innerhalb des subcorticalen visuellen Systems Funktion von Glutamat als Neurotransmitter und glutamaterge Rezeptoren Glutamat-Rezeptoren Glutamat und Glutamat-Rezeptoren innerhalb des subcorticalen visuellen Systems Einführung in das Netzwerk subcorticaler Strukturen des visuellen Systems 31

3 1.10 Zentrale Fragestellung der Arbeit MATERIAL UND METHODEN Material Versuchstiere Lösungen Pharmakologie Farbstoffe für retrograden Transport Methoden Präparation Injektionen für den retrograden Transport in vitro Die Patch-Clamp Methode Ableit- und Reizareale Messprotokolle und Datenanalyse Histochemie (DAB Färbung) In vivo Doppelmarkierungen Operation Fixationsperfusion Aufarbeitung markierter Schnitte ERGEBNISSE Elektrophysiologie PTG- Projektion zum dcgl Reziproke Verbindung zwischen dem vcgl und dem Praetectum Postnatale Entwicklung der subcorticalen Projektionen und physiologische Parameter der Zielzellen In vitro Markierungen Biocytin als retrograder Farbstoff Retrograder Transport mit Dextranaminen In vivo Markierungen DISKUSSION Elektrophysiologie 97

4 4.1.1 Nachweis und Charakterisierung von Projektionen im Hirnschnitt Vergleich der vier untersuchten Projektionen Morphologie der Zielzellen der untersuchten Verbindungen Postnatale Entwicklung der Projektionen und Vergleich der physiologischen Parameter des vcgl, des dcgl und des Praetectums Anatomie Biocytin Injektionen zum Nachweis der Projektionen im Hirnschnitt Doppelmarkierungen unter Verwendung von Dextranaminen (in vitro) Doppelmarkierungen mit Fluoreszenzfarbstoffen (in vivo) Funktionelle Bedeutung der vier Projektionen für das subcorticale visuelle System Fazit ZUSAMMENFASSUNG SUMMARY LITERATUR DANKSAGUNG CURRICULUM VITAE 118

5 Abkürzungsverzeichnis Abkürzungsverzeichnis ABC Avidin-Biotin Komplex ACSF Artifizielle cerebrospinale Flüssigkeit A. dest. Destilliertes Wasser AMPA α-amino-3-hydroxy-5methyl-4-sioxazolpropionsäure AP Aktionspotential AOS Akzessorisches optisches System CACA Cis-4-aminocrotonsäure Cb Cerebellum CGP [[[(3,4-Dichlorophenyl)methyl]amino]propyl]diethoxy methyl Phosphorsäure CNQX 6-Cyano-7-Nitroquinoxalin-2,3-Dion CoCl 2 Cobaltchlorid CS Colliculus superior DAB 3,3 -Diaminobenzidin-Tetrahydrochlorid dcgl dorsales Corpus geniculatum laterale DMSO Dimethylsulfoxid Ed. West. Nucleus Edinger-Westphal EGTA Ethylenglycol-bis-(2-Amnioethylether) EPSC Exzitatorischer postsynaptischer Strom (c (engl.) = current) EPSP Exzitatorisches postsynaptisches Potential GABA γ-aminobuttersäure GAD Glutamat-Decarboxylase GHT Geniculo-hypothalamischer Trakt H 2 O 2 Wasserstoffperoxid HRP Merrettichperoxidase (horseradish peroxidase) IGL Intergeniculate leaflet IPSC Inhibitorischer postsynaptischer Strom (c (engl.) = current) IPSP Inhibitorisches postsynaptisches Potential IV-Kurve Strom-Spannungskurve LP Nucleus lateralis posterior thalami NIfsp Nucleus interstitialis fasciculi superiores, posteriore Fasern NMDA N-Methyl-D-Aspartat NO Stickoxid NOT Nucleus des optischen Traktes NPAd Nucleus praetectalis anterior pars dorsalis - 1 -

6 Abkürzungsverzeichnis NPAv NPM NPO NPP NPb NRT NSc NTD NTL NTM mglur OC OI OKN OKNN PBS PGN PRT PTG PTT QX-314 Ret. SAP SGI SGP SGS SO Str. SZ TPMPA vcgl ZI ZNS Nucleus praetectalis anterior pars ventralis Nucleus praetectalis medialis Nucleus praetectalis olivaris Nucleus praetectalis posterior Nucleus parabigeminalis Nucleus reticularis thalami Nucleus suprachiasmaticus Nucleus terminalis dorsalis Nucleus terminalis lateralis Nucleus terminalis medialis metabotroper Glutamat-Rezeptor Occipitaler Cortex Oliva inferior Optokinetischer Nystagmus Optokinetischer Nachnystagmus Phosphat gepufferte, physiologische Kochsalzlösung Nucleus perigeniculatis Praetectum Praetecto-geniculär Praetecto-tectal Lidocain N-Ethylbromid retinal Stratum album profundum Stratum griseum intermediale Stratum griseum profundum Stratum griseum superficiale Stratum opticum Stratum Stratum zonale (1,2,5,6-Tetrahydropyridin-4-yl)Methylphosphorsäure ventrales Corpus geniculatum laterale Zona incerta Zentrales Nervensystem - 2 -

7 Einleitung 1. Einleitung Licht wird von den Photorezeptoren in der Retina absorbiert, über verschiedene dort lokalisierte Zelltypen, die synaptisch miteinander verknüpft sind, verarbeitet und in elektrische Signale umgewandelt. Diese treten in Form von Aktionspotentialen an der Papilla nervi optici (dem sogenannten Blinden Fleck ) über die Ganglienzellaxone aus der Retina aus. Die Ganglienzellaxone bilden den Nervus opticus und am Chiasma opticum, der Sehnervenkreuzung, kreuzen die Fasern der nasalen Retinahälfte auf die jeweils contralaterale Seite. Nun als Tractus opticus bezeichnet, erreichen die Nervenfasern zunächst subcorticale Strukturen, die an verschiedenen Prozessen über okulo-motorische Reflexe bis hin zur gezielten Wahrnehmung einer gesehenen Szene beteiligt sind. Als direkte Ziele sind hier vor allem der Colliculus superior, das Praetectum, das akzessorische optische System und das ventrale und dorsale Corpus geniculatum laterale zu nennen (Abb. 1.1). Letzteres stellt zugleich die wichtigste Schaltstation für visuelle Informationen auf dem Weg zum visuellen Cortex dar. Innerhalb der subcorticalen Strukturen, die funktionell dem visuellen System zuzuordnen sind, gibt es ein dichtes Netzwerk von Abb. 1.1: Topographie der Sehbahn des Primaten mit den wichtigsten subcorticalen Stationen (Ansicht von ventral). Modifiziert nach Purves et al., Querverbindungen, das zur Feinabstimmung und Modulation der wahrgenommenen Reize und der mit ihr einhergehenden Verarbeitung beiträgt. Verschiedene Augenbewegungsarten, wie zum Beispiel Sakkaden, Vergenzbewegungen, optokinetische Antworten sowie der vestibulo-okuläre Reflex, die bewusst oder unbewusst ausgeführt werden, können über oben genannte Strukturen moduliert und gesteuert - 3 -

8 Einleitung werden. Hierbei übernimmt die Interaktion von hemmenden und erregenden Prozessen eine maßgebliche Funktion. 1.1 Strukturen und Stationen des subcorticalen visuellen Systems Im Allgemeinen können innerhalb des visuellen Systems fünf Bahnsysteme unterschieden werden, die nach ihren Projektionszielen benannt werden: das retinogeniculo-corticale System, das retino-tectale System, das retino-praetectale System, das retino-(geniculo)-hypothalamische System und das akzessorische-optische System (AOS). Die ersten vier dieser Bahnsysteme, beziehungsweise deren Zielstrukturen sollen einleitend im Hinblick auf ihre Anatomie, Lokalisation und Funktionen erläutert werden. Das akzessorische optische System, bestehend aus den vier Kerngebieten Nucleus terminalis medialis (NTM), Nucleus terminalis lateralis (NTL), Nucleus terminalis dorsalis (NTD) und dem Nucleus interstitialis fasciculi superiores, posteriore Fasern (NIfsp) ist über Verschaltungen mit dem Praetectum unter anderen maßgeblich an der Kontrolle von Augenfolgebewegungen während des optokinetischen Nystagmus (OKN) beteiligt (Simpson et al., 1988). Auf eine detaillierte Beschreibung weiterer Funktionen des AOS soll in dieser Arbeit verzichtet werden. Im Hinblick auf die Verarbeitung visuell wahrgenommener Szenen ist weiterhin zu beachten, dass Säuger, die ein laterales Gesichtsfeld haben (z.b. Maus, Ratte), gesondert von solchen mit einem binokularen (frontalen) Gesichtsfeld (z.b. Katze, Primat) zu betrachten sind. Allgemein gilt, dass Säuger mit einem binokularen Gesichtsfeld im Gegensatz zu solchen mit lateraler Augenstellung eine starke Überschneidung des wahrgenommenen Bildes beider Augen nachweisen. Dies hat im Hinblick auf die Sehnervenkreuzung zur Folge, dass bei Nagern Afferenzen, die aus der Retina stammen überwiegend zur contralateralen Seite projizieren. Der ipsilaterale retinale Eingang wird nach Jeffery (1984) in Haubenratten auf nur 3% und für albinote Tiere als noch geringer geschätzt (1,5%; Lund, 1965; Dreher et al., 1985)

9 Einleitung 1.2 Lokalisation, Anatomie und Funktion des dorsalen Corpus geniculatum laterale Das dem Diencephalon zugehörige dorsale Corpus geniculatum laterale (dcgl) liegt im dorsolateralen Thalamus und wird auch als seitlicher Kniehöcker bezeichnet. Angrenzend liegt das Corpus geniculatum mediale (medialer Kniehöcker), das als Relaisstation der Hörbahn fungiert sowie das Pulvinar. Nach ventral schließt das Intergeniculate leaflet (IGL) und das ventrale Corpus geniculatum laterale (vcgl), das zum ventralen Thalamus gehört, an das dcgl. Die Lokalisation des dcgl ist in Abb. 1.8 dargestellt Anatomie Im Aufbau soll das dcgl für die Spezies Ratte, Katze und Primat getrennt erläutert werden. Da sich eine unmittelbare Korrelation zwischen Schichtung und retinalem Eingang ergibt, soll an dieser Stelle bereits diese Afferenz des dcgl näher beschrieben werden. Auf eine detaillierte Darstellung der retinalen Projektion zum dcgl soll im anschließenden Kapitel dann verzichtet werden. Das dcgl der Ratte erhält überwiegend Eingang aus der contralateralen Retina. Eine Unterteilung in mehrere Schichten, wie es bei der Katze oder dem Primaten möglich ist, entfällt hier. Es können lediglich zwei Schichten differenziert werden, die als Kern ( inner core ) und als Schale ( outer shell ) bezeichnet werden (Reese, 1988). Der Kern erhält retinotope Eingänge von der contralateralen, nasalen und von der ipsilateralen, temporalen Gesichtshälfte. Die Schale hingegen erhält ausschließlich retinotope Projektionen von der contralateralen Gesichtshälfte. Weiterhin können innerhalb des dcgl zwei Klassen von Zellen unterschieden werden; thalamo-corticale Projektionsneurone, die auch als Klasse A Neurone und lokale, GABAerge Interneurone, die auch als Klasse B Neurone bezeichnet werden (Ratte: Burke und Sefton, 1966; Grossmann et al., 1973; Sumitomo et al., 1976). Letztere stellen nur einen Anteil von circa 20-25% der Zellen des dcgl und haben einen Somadurchmesser von ca. 10 µm sowie einen Dendritenbaum, der dorso-ventral verläuft (Ratte: Gabott et al., 1985; 1988; Katze: Pape und Mc- Cormick, 1995). Im Gegensatz hierzu stehen die thalamo-corticalen Projektionsneurone mit einem Somadurchmesser von µm und einem radial um das - 5 -

10 Einleitung Soma orientierten Dendritenbaum (Ratte: Brauer und Schober, 1973; Kriebel, 1975). Auch bei Katzen wird das gesehene Bild retinotop aus jeder Retinahälfte zum dcgl weitergeleitet. Das heißt, das dcgl spiegelt eine genaue Karte des contralateralen Gesichtsfeldes wider (Sanderson, 1971). Im Aufbau können drei Schichten, beginnend von dorsal nach ventral unterschieden werden: A, A1 und C. Die A-Laminae erhalten sowohl contra- als auch ipsilateralen retinalen Eingang, die C-Laminae werden weiterhin in eine magnozelluläre und vier parvozelluläre Schichten unterteilt (Uhlrich und Cucchiaro, 1992). Drei Zellklassen kommen im dcgl der Katze vor: X-, Y- und W-Zellen, benannt nach dem jeweiligen Ganglienzelltyp der Retina, der auf sie projiziert. Sie werden unter anderem anhand der Eigenschaften ihrer rezeptiven Felder klassifiziert (Katze: Friedlander et al., 1981; Wilson et al., 1984). In den A-Laminae kommen X-und Y-Zellen vor, die magnozelluläre C-Schicht enthält Y-Zellen, die parvozellulären Schichten W- Zellen. 90% aller retinalen Axone terminieren im dcgl, welches im Primaten, der ein frontales Gesichtsfeld besitzt, in sechs Schichten (eins bis sechs, von ventral nach dorsal) untergliedert werden kann. Diese werden weiterhin in ein magno- (Schicht eins und zwei) und ein parvozelluläres System (Schicht drei bis sechs) unterteilt. Bevor die visuellen Informationen weiter zum visuellen Cortex verschaltet werden, trennen die Schichten des dcgls die Informationen nach ipsi- (Schicht zwei, drei und fünf) und contralateralem Eingang ((Schicht eins, vier und sechs) Wurtz und Kandel, 1995) Afferenzen und Efferenzen Neben den bereits erwähnten, überwiegend aus dem contralateralen Auge stammenden retinalen Eingängen, die einen Teil der in das dcgl terminierenden Afferenzen darstellen (Ratte: Lashley und Frank, 1934; Nauta und Van Straaten, 1947), erhält das dcgl der Ratte corticale und subcorticale Afferenzen sowie afferenten Eingang aus dem Hirnstamm, zum Beispiel aus der Formatio reticularis (Abb. 1.2). Der größte Anteil der Afferenzen, die in das dcgl projizieren ist corticalen Ursprungs und besitzt glutamaterge Eigenschaften (Ratte: Baughman und Gilbert, 1981; Garey et al., 1991). Axone des occipitalen Cortex (OC) der Areale 17,

11 Einleitung und 18a haben ihren Ursprung jeweils in der Schicht VI und projizieren auf thalamo-corticale Projektionszellen im dcgl (Ratte: Mason und Groos, 1981; Sefton et al., 1981). Subcorticale Afferenzen, die in das dcgl projizieren, stammen unter anderem aus Kerngebieten, die ebenfalls dem subcorticalen visuellen System zuzuordnen sind. Die überwiegend ipsilateral verlaufende tecto-geniculäre Projektion hat ihren Ursprung vor allem in Zellen der superfiziellen Schichten des Colliculus superior (Katze: Altman und Carpenter, 1961; Harting und Van Lieshout, 1991). Auch die praetectogeniculäre Projektion (PTG-Projektion) verläuft Abb. 1.2: Schematische Darstellung der wichtigsten Afferenzen und Efferenzen des dcgl, Doppelpfeile symbolisieren reziproke Verbindungen. CS: Colliculus superior, dcgl: dorsales Corpus geniculatum laterale, PRT: Praetectum, NPb: Nucleus parabigeminalis, NRT: Nucleus reticularis thalami. mehrheitlich ipsilateral, bis auf einen geringen Anteil, der von Zellen des contralateralen Nucleus des optischen Traktes ausgeht. Ursprungskerne bei dieser Projektion sind vor allem der Nucleus des optischen Traktes (NOT), der Nucleus praetectalis posterior (NPP) und der Nucleus praetectalis olivaris (NPO) (Katze: Graybiel und Berson, 1980; Cucchiaro et al., 1993, 1991a; Ratte: Pasquier und Villa, 1982). Weitere Afferenzen stammen aus dem Nucleus parabigeminalis (NPb) (Katze: Graybiel, 1978; Harting und Van Lieshout, 1991) sowie aus dem Nucleus perigeniculatis, wobei der letztere einen wesentlichen Anteil an GA- BAergen Efferenzen bildet, die im dcgl terminieren (Soltesz und Crunelli, 1992). Die größten Anteile der Efferenzen (Abb. 1.2), die das dcgl aussendet, ziehen vor allem in den ipsilateralen occipitalen Cortex ((Area 17, 18 und 18a) (Ratte: Matthews, 1973; Peters und Feldmann, 1976)), wobei Fasern dieser geniculocorticalen Projektion im Primaten in die Schichten eins, drei, vier und sechs projizieren. Weiterhin ist das dcgl reziprok mit dem Nucleus reticularis thalami (NRT) verschaltet, wobei die Zellen dieses Kerngebietes zurück auf topographisch zugehörige Zellen des dcgl projizieren (Ratte: Hale et al., 1982)

12 Einleitung Funktionelle Einbindung des dcgl Das dcgl stellt eine der wichtigsten Schaltstationen des visuellen Systems dar. Hier werden visuelle Informationen, vermittelt durch retinale Ganglienzellaxone des magno- oder parvozellulären Systems, auf dem Weg zum visuellen Cortex moduliert. Das magno- und parvozelluläre System verarbeiten unterschiedliche visuelle Eindrücke und leiten sie separat in verschiedene Schichten des visuellen Cortex weiter: Das magnozelluläre System fungiert dabei vorwiegend zur Bewegungs-, Orts- und Geschwindigkeitsanalyse ( wo befindet sich ein Objekt?), während das parvozelluläre System der Verarbeitung von Größe, Form, Textur und Farben dient ( was ist es für ein Objekt?). Die Analyse der visuellen Eindrücke geschieht hierbei über eine Verschaltung von wenigen retinalen Ganglienzellen auf ein Neuron des dcgl, wobei die rezeptiven Felder der retinalen Ganglienzellen und der Neurone des dcgl ähnlich aufgebaut sind. Sie sind konzentrisch mit einem On- oder Off-Zentrum. Eine weitere Modifizierung visueller Eindrücke im dcgl geschieht über hemmende, GABAerge Afferenzen, die zum Teil aus dem Mittelhirn stammen (Katze: Hubel und Wiesel, 1961; Norton und Godwin, 1992; Ratte: Hale et al., 1982). Hierbei wird auf lokale Interneurone oder direkt auf die thalamo-corticalen Projektionsneurone projiziert. 1.3 Lokalisation, Anatomie und Funktion des Colliculus superior Im Säuger bildet der Colliculus superior (CS) zusammen mit dem Colliculus inferior (CI), der zugleich die caudale Grenze des Colliculus superior bildet, das Mittelhirndach (Tectum). Diese auch als Vierhügelplatte (Corpora quadrigemina) bezeichnete Region bildet die dorsale Grenze des Mittelhirns. Nach rostral wird der CS von dem anliegenden Praetectum und dem daran anschließenden Thalamus abgegrenzt Anatomie Bestehend aus alternierenden faser- und zellreichen Schichten ist der CS homolog dem optischen Tectum von Vögeln, Fischen und Amphibien (Gaither und Stein, 1979). Die sieben Schichten des CS im Säuger werden in drei (dorsale) - 8 -

13 Einleitung superfizielle (Harting et al., 1973) und vier (ventrale) multi-modale (oder motorische) Schichten (Edwards, 1980) unterteilt. Abb. 1.3 stellt am Beispiel eines Frontalschnittes aus der Ratte die Lage der einzelnen Schichten zueinander dar. Die superfiziellen Schichten dienen vorwiegend der Verarbeitung visueller Eingänge. Die am weitesten dorsal gelegene, sehr schmale Schicht ist das Stratum zonale (SZ), das durch ein geringes Zellvorkommen (hauptsächlich Marginalzellen mit einer Somagröße von nur 5-8 µm) gekennzeichnet ist. Ventral daran gelegen befindet sich das Stratum griseum superficiale (SGS), das sehr zellreich ist und in dem fünf verschiedene Zelltypen ihrer Dendritenmorphologie nach klassifiziert werden können (Ratte: nach Langer und Lund, 1974). Zellen mit den größten Somata sind Wide-field - und Horizontalzellen (Somagröße bis zu 30 µm). Die etwas kleineren Narrow-field - und piriformen Zellen weisen eine Somagröße von µm auf. Die kleinste Zellpopulation wird von den Stellate -Zellen gestellt, deren Somagröße nur 10 µm erreicht. Studien an der Katze und am Affen konnten weiterhin zeigen, dass Narrow-field - und Wide-field -Neuronen Eigenschaften von glutamatergen Projektionsneuronen zugeschrieben werden können, während Horizontal-, piriform- und Stellate -Zellen Charakteristika GABAerger Interneuro- Abb. 1.3: Fronatalschnitt aus dem Rattenhirn zur Demonstration der Lokalisation und Differenzierung der einzelnen Schichten des CS. Links schematisch, rechts aus einer Nissl-Färbung. Modifiziert nach Paxinos und Watson (2005), Bregma -6,12 mm. SAP: Str. album profundum, SGI: Str. griseum intermediale, SGP: Str. griseum profundum, SGS: Str. griseum superficiale, SO: Str. opticum, SN: Substantia nigra, SZ: Stratum zonale

14 Einleitung ne aufweisen (Katze: Mize, 1988; Affe: Mize et al., 1991). An das SGS grenzt das Stratum opticum (SO), eine zellarme Schicht, die stark von hier terminierenden retinalen und corticalen Afferenzen geprägt ist (Katze: Harting et al., 1992, Affe: Lui et al., 1995). Die multi-modalen Schichten sollen hier nicht detaillierter erläutert werden, da sie vorwiegend der Verarbeitung und Integration auditorischer, somatosensorischer und nociceptiver Eingänge dienen und keine direkten visuellen Afferenzen erhalten (Katze: Berson und McIlwain, 1982; Mize, 1983a, b). Von dorsal nach ventral werden sie als Stratum griseum intermediale (SGI), Stratum album intermediale (SAI), Stratum griseum profundum (SGP) und als Stratum album profundum (SAP) bezeichnet Afferenzen und Efferenzen Die afferenten Eingänge, die in die superfiziellen Schichten des CS projizieren (Abb. 1.4), sollen im Folgenden am Beispiel verschiedener Säuger erläutert werden, um gegebenenfalls auf Übereinstimmungen oder Unterschiede aufmerksam zu machen. Glutamaterge, retinale Afferenzen, die aus der contralateralen Retina stammen, projizieren überwiegend auf Zellen des SGS, aber auch in geringem Maße in das SO (Katze: Graybiel, 1975; Affe: Pollack und Hickey, 1979; Ratte: Lund et al., 1980; Eichhörnchen: Cusick und Kaas, 1982; Petry et al., 1989; Major et al., 2003). Fasern, die von ipsilateral in den CS ziehen, terminieren ebenfalls im SO und in dorsalen Bereichen des SGS (May, 2006). Eine weitere glutamaterge Afferenz, die in das SGS und teilweise in das SGI projiziert, stammt aus der cortico-tectalen Projektion, die in Ratten überwiegend in Area 17 und auch in Area 18a ihren Ursprung hat (letztere projiziert weiterhin in die multi-modalen Schichten des CS; Harvey und Worthington, 1990). Am Beispiel der Katze und des Affen konnte gezeigt werden, dass zusätzlich auch Area 19 retinotope Eingänge auf SGS und SO Neurone generiert, insbesondere im Affen stellen hierbei partiell auch SGI Neurone Projektionsziele dar (Tigges und Tigges, 1981; Harting et al., 1992; Lui et al., 1995). Die cortico-tectalen Axone stammen von Pyramidenzellen der Schicht V des visuellen Cortex (Ratte: Sefton et al., 1981; Thong und Dreher, 1986, 1987; Schofield et al., 1987; Hallmann et al., 1988). Retino-corticale als auch direkte retinale Afferenzen terminieren zu

15 Einleitung mindest teilweise auf die gleichen Neuronen des CS und führen hier zur Verrechnung von direkten und bereits im dcgl modulierten retinalen Informationen (Binns, 1999). Zwei weitere Afferenzen, die in die superfiziellen Schichten des CS terminieren, stammen aus Strukturen, die ebenfalls funktionell dem subcorticalen visuellen System zuzuordnen sind: das ventrale CGL (vcgl) und das Praetectum (May, 2006). Projektionsziele für die topographische geniculo-tectale Verbindung sind hier Zellen des überwiegend ipsilateralen SGS (Spitzhörnchen: Conley und Friederich-Ecsy, 1993a, b; Katze: Nakamura und Itoh, 2004). Zellen des vcgl, die in den CS projizieren, sind NADPH Diaphorase positiv. Für diese Verbindung wird eine Funktion in der Induktion NO abhängiger Plastizität innerhalb des CS diskutiert (Gabott und Bacon, 1994). Weiterhin projizieren Zellen des vcgl, die geringen retinalen Eingang erhalten, auch in das SO und in das multi-modale SGI (Katze: Edwards et al., 1974; Nakamura und Itoh, 2004; Spitzhörnchen: Conley und Friederich-Ecsy, 1993a, b). GABAerge, praetectale Afferenzen, die ebenfalls dominierend in das ipsilaterale SGS projizieren, haben in den meisten Säugetierklassen ihren Ursprung im NOT und im NPP (Katze: Edwards et al., 1979; Baldauf et al., 2003; Spitzhörnchen: Weber und Harting, 1980; Kaninchen: Holstege und Collewijn, 1982). In Ratten projiziert weiterhin auch der NPO in den CS, genauer in das SGI (Taylor et al., 1986). Die praetecto-tectale Verbindung ist in der Katze (Baldauf et al., 2003) und in der Ratte (Born und Schmidt, 2004) als GABAerg beschrieben. Im SGS der Ratte und Katze erhalten überwiegend Wide-field - und Narrow-field - Zellen inhibitorischen Eingang aus dem Praetectum (Katze: Baldauf et al., 2003; Ratte: Born und Schmidt, 2004). Weitere, zum Teil GABAerge Afferenzen, die in den CS projizieren, terminieren zumeist in die multi-modalen Schichten des CS. Aufgrund dessen sollen hier nur einige dieser Hirnregionen aufgelistet werden, aber ihrer Funktion nach nicht im Detail beschrieben werden: der Nucleus interpositus posterior (cerebello-tectale Projektion: Faull und Carman, 1978; Roldan und Reinoso-Suarez, 1981; Uchida et al., 1983; Wharton, 1983; Gonzalo-Ruiz et al., 1990), die Substantia nigra pars reticulata (SN) (Araki und McGeer, 1984; Hikosaka und Wurtz, 1985a, b; Ficalora und Mize, 1989;) die Zona incerta (ZI) (Araki und McGeer, 1984; Ficalora und Mize, 1989), der contralaterale CS und der CI (Appell und Behan, 1990)

16 Einleitung Ipsilaterale Efferenzen der superfiziellen Schichten des CS terminieren in drei Kerngebiete des subcorticalen visuellen Systems (Abb. 1.4). Das dcgl erhält über die tecto-geniculäre Projektion vor allem Eingang aus dem dorsalen Teil des SGS. In der Katze kann eine solche Differenzierung nicht beobachtet werden, hier projizieren auch ventrale Teile des SGS zum dcgl, im Gegensatz zur Ratte und dem Erdhörnchen, bei denen eine Unterscheidung innerhalb des SGS beobachtet werden kann (Katze: Kawamura et al., 1980; Harrel et al., 1982; Ratte: Sugita et al., 1983; Erdhörnchen: Lugo-Garcia und Kicliter, 1987; Affe: Wilson et al., 1995). In der Ratte und im Spitzhörnchen sind vor allem Narrow-field -Zellen die praetecto-geniculären Projektionszellen, in anderen Säugetierklassen projizieren jedoch auch Horizontalzellen und weitere multipolare Neurone des SGS in das dcgl (Spitzhörnchen: Albano et al., 1979; Katze: Harrell et al., 1982; Ratte: Sugita et al., 1983; Harting und Van Lieshout, 1991; Affe: Wilson et al., 1995). Auch das vcgl, eine homologe Struktur zum pregeniculären Nucleus des Affen, erhält Efferenzen aus dem CS. Die Projektionen aus dem SGS terminieren hier vor allem in die Areale des vcgl, die ebenfalls Eingang vom optischen Trakt erhalten (Katze: Graham, 1977; Affe: Harting et al., 1980; Ratte: Taylor et al., 1986). Für Ratten und Spitzhörnchen wird weiterhin diskutiert, dass Terminale Abb. 1.4: Schematische Darstellung der wichtigsten Afferenzen und Efferenzen der superfiziellen Schichten des CS. Doppelpfeile symbolisieren reziproke Verbindungen. CS (SGI): Colliculus superior, Stratum griseum intermediale, dcgl: dorsales Corpus geniculatum laterale, IGL: Intergeniculate leaflet, LP: Nucleus lateralis posterior thalami, PRT: Paetectum, vcgl: ventrales Corpus geniculatum laterale

17 Einleitung aus dem SGS, die im dcgl enden, auch Axonkollaterale in das vcgl weitersenden (Ratte: Taylor und Liebermann, 1987; Spitzhörnchen: Diamond et al., 1991). Eine weitere Struktur, die Efferenzen aus dem unteren, ventral liegenden Teil des SGS erhält, ist der Nucleus lateralis posterior thalami (LP) (Katze: Kawamura et al., 1980; Caldwell und Mize, 1981; Affe: Huerta und Harting, 1983). In der Ratte wird diese Projektion ausschließlich von Zellen des SO gebildet (Sugita et al., 1983). Weiterhin gibt es innerhalb des CS interlaminare, glutamaterge Verbindungen, die von den superfiziellen Schichten visuelle Informationen in die multi-modalen Schichten senden (Mooney et al., 1984, 1988). Dabei erhält als erste Schicht vor allem das SGI Eingang vom SGS über das SO (Katze: Behan und Appell, 1992; Spitzhörnchen: Hall und Lee, 1993, 1997; Lee und Hall, 1995; Ratte: Lee et al., 2007) Funktionelle Einbindung des CS Die Hauptfunktion des CS beim Säuger besteht in der Initiierung gerichteter Augen-, Kopf- und Körperbewegungen als Folge eines wahrgenommenen visuellen Stimulus. Hierbei kommt es zur Generierung von Sakkaden, welche unbewusst oder bewusst ausgeführte, sprungartige Augenbewegungen sind, die der Stabilisierung der retinalen Abbildung dienen (Katze: Sprague und Meikle, 1965). In Nagern konnte gezeigt werden, dass der CS primär Funktionen für Fragen wie: Woher kommt etwas und nicht Was ist es? übernimmt (Schneider, 1969) und somit vorwiegend der räumlichen Lokalisation eines visuellen Stimulus dient. Weiterhin moduliert der CS Funktionen wie die Orientierung zu visuellen Reizen hin (Goodale et al., 1978; Sahibzada et al., 1986;) und gerichtete Augen- und Mundbewegungen zur Beobachtung von Nahrung oder zur Verteidigung (Ratte: Redgrave et al., 1996). Auch die gerichteten Bewegungen von Gliedmaßen zu visuell erfassten Zielen gehören dazu (Katze: Iwamoto, 1990; Affe: Werner et al., 1997). Andererseits fungiert der CS auch um gerichtete Bewegungen von Ohren und Vibrissen zu initiieren (May, 2006). Im Hinblick auf die Efferenzen des CS konnte gezeigt werden, dass verschiedene Zellpopulationen und Projektionen bestimmen, ob es zur Hinwendung oder Abwendung von einem visuell erfassten Ziel kommt (Ratte: Dean und Redgrave, 1986; Sahibzada et al., 1986; Westby et al., 1990)

18 Einleitung 1.4 Lokalisation, Anatomie und Funktion des Praetectums Eine weitere Struktur des Mittelhirns ist das Praetectum, das zugleich die rostromediale Spitze des Mittelhirns bildet. Nach lateral grenzt der extrageniculäre visuelle Thalamus, genauer der Nucleus lateralis posterior thalami, an das Praetectum an (Abb. 1.8). Die caudale Abgrenzung des Praetectums übernimmt der CS. Nach ventral schließt der Nucleus der posterioren Kommissur an das Praetectum an, eine Struktur, die ebenfalls dem Mittelhirn zugeordnet wird Anatomie Das Praetectum ist ein anatomisch heterogener Komplex, der aus fünf verschiedenen, zum Teil schwer voneinander zu trennenden Nuclei besteht (Simpson et al., 1988; Gamlin, 2005). Die hier aufgeführte Unterteilung der einzelnen Nuclei des Praetectums nach Rose (1942) kann für alle Säugetierklassen angewendet werden (Abb. 1.8). Nucleus des optischen Traktes (NOT) Nucleus praetectalis anterior (NPA), der weiterhin unterteilt wird in einen NPA pars dorsalis (NPAd) und einen NPA pars ventralis (NPAv) Nucleus praetectalis posterior (NPP) Nucleus praetectalis olivaris (NPO) Nucleus praetectalis medialis (NPM) Im Folgenden soll das Praetectum als ein Komplex, der dem subcorticalen visuellen System angehört, beschrieben werden. Hierbei wird jedoch zur Beschreibung der Afferenzen und Efferenzen sowie im Hinblick auf die Funktionen, zwischen den einzelnen Nuclei differenziert. Neurone des Praetectums können anhand ihrer Dendritenmorphologie nicht differenziert oder klassifiziert werden (Katze: Schmidt et al., 1996; Ratte: Prochnow und Schmidt, 2004; Prochnow, 2006). Dennoch konnten verschiedene Zellklassen innerhalb dieses Kerngebietes anhand ihrer physiologischen Eigenschaften und ihrer Reaktionen auf visuelle Stimuli sowie nach ihren Projektionszielen anhand von in vivo Messungen charakterisiert werden (Collewijn, 1975; Hoffmann und Schoppmann, 1981; Schmidt und Hoffmann, 1992; Schmidt et al., 1995; Schmidt, 1996). Diese sollen bei der Aufzählung der efferenten Ziele des Praetectums im Folgenden beschrieben werden

19 Einleitung Afferenzen und Efferenzen Afferenzen, die zum Praetectum projizieren, können in drei Klassen eingeteilt werden: solche mit retinalem, corticalem oder subcorticalem Ursprung (Abb. 1.5). Retinale Afferenzen terminieren vor allem in drei Kerne des Praetectums; hauptsächlich in den NOT, den NPO und in den NPP. Der NPO erhält jedoch weniger direkte visuelle Eingänge. Die retino-praetectale Projektion ist bilateral, verläuft bei Nagetieren im Gegensatz zu anderen Säugern jedoch überwiegend contralateral (Ratte: Nauta und Van Straaten, 1947; Scalia, 1972; Katze: Kanaseki und Sprague, 1974; Affe: Hutchins und Weber, 1985). Für den NPM und den NPA sind terminierende retinale Afferenzen weiterhin auch in der Katze und im Affen beschrieben (Weber und Hutchins, 1982; Hutchins, 1991). Über die retino-praetectalen Afferenzen hinaus erhält das Praetectum (insbesondere der NOT und der NPO) weiterhin eine Vielzahl von Eingängen, die aus verschiedenen Arealen stammen und zumindest teilweise reziprok sind (Abb. 1.5 und 1.6) (zusammengefasst in Gamlin, 2005). Aus dem ipsilateralen Cortex stammende Afferenzen haben ihren Ursprung unter anderen in der Area 17/V1; 18/V2, 19/V3, V4, V5/MT und der lateralen intraparietalen Region (Affe: Benevento, et al., 1977; Ilg und Hoffmann, 1993; Lui et al., 1995; Distler und Hoffmann, 2001; Katze: Updyke, 1977; Asanuma et al., 1985). Afferenter Eingang aus dem ventralen Thalamus stammt vor allem aus dem ipsilateralen vcgl (dieses ist dem pregeniculären Nucleus des Primaten homolog) und dem IGL; diese Verbindungen sind als reziprok beschrieben (Katze: Edwards et al., 1974; Graybiel, 1974; Affe: Mustari et al., 1994; Harting, 1997; Ratte: Moore et al., Abb 1.5: Schema zur Darstellung wichtiger Afferenzen die in das Praetectum projizieren. AOS: akzessorisches optisches System, CS: Colliculus superior, dcgl: dorsales Corpus geniculatum laterale, IGL: Intergeniculate leaflet, NPP: Nucleus praetectalis posterior, NPO: Nucleus praetectalis olivaris, NOT: Nucleus des optischen Traktes, vcgl: ventrales Corpus geniculatum laterale

20 Einleitung 2000; Gamlin, 2005). Eine weitere reziproke Verbindung besteht zur im Subthalamus gelegenen ZI (Katze: May et al., 1997; Hamster: Morin und Blanchard, 1998). Aus dem Mittelhirn erhält das Praetectum ebenfalls vor allem ipsilateralen Eingang vom CS, insbesondere vom SGS, aber auch vom SO und SGI, diese Verbindung ist GABAerg und als reziprok beschrieben (Katze: May et al., 1997; Baldauf et al., 2003; Born und Schmidt, 2004)). Kerne des AOS sind reziprok mit dem Praetectum verbunden und die Projektionen als GABAerg beschrieben; hier sind zu nennen der NTM, der an das Praetectum angrenzende NTD, der NTL und der NIfsp (Affe: Benevento et al., 1977; Harting et al., 1980; Blanks et al., 1995; Katze: Graham, 1977; Ratte und Kaninchen: Giolli et al., 1984; 1988; Ratte: Taylor et al., 1986; Van der Togt und Schmidt, 1994; Schmidt et al., 1998). Letztendlich besteht auch eine reziproke Verbindung zwischen dem contra- und dem ipsilateralen Praetectum, insbesondere zwischen dem NOT und dem NPO (Affe: Benevento et al., 1977; Büttner-Ennever et al., 1996; Spitzhörnchen: Weber und Harting, 1980; Blanks et al., 1982; Ratte: Klooster, 1995a, b). Über die bereits erwähnten reziproken Verbindungen mit Strukturen des Thalamus und des Mittelhirns hinaus, sendet das Praetectum aufsteigende und absteigende Efferenzen zu verschiedenen Arealen (Abb. 1.6) (Gamlin, 2005). Im NPP und NOT reagieren Jerk-Neurone auf schnell bewegte, großflächige visuelle Stimuli und projizieren aufsteigend zumindest teilweise in das Pulvinar (Katze: Graybiel und Berson, 1980; Ballas und Hoffmann, 1985; Schweigart und Hoffmann, 1992; Sudkamp und Schmidt, 1995). Eine weitere aufsteigende, GABAerge Projektion terminiert im dcgl und hat ihren Ur- Abb 1.6: Schematische Darstellung wichtiger Efferenzen des Praetecums. AOS: akzessorisches optisches System, CS: Colliculus superior, dcgl: dorsales Corpus geniculatum laterale, Ed. West.: Nucleus Edinger-Westphal, IGL: Intergeniculate leaflet, OI: Olivia inferior, LP: Nucleus lateralis posterior thalami, NOT: Nucleus des optischen Traktes, NPO: Nucleus praetectalis olivaris, NPP: Nucleus praetectalis posterior, PRT: Praetectum, ZI: Zona incerta

21 Einleitung sprung in praetectalen Neuronen des NOT, des NPP und des NPO. Diese reagieren bevorzugt auf schnelle Reizbewegungen und werden auch als saccade - Neurone bezeichnet (Katze: Graybiel und Berson, 1980; Cucchiaro et al., 1991a; Fischer et al., 1998). Absteigende Projektionen, die von sogenannten retinal-slip -Neuronen des Praetectums ausgehen, erreichen die Olivia inferior (OI) und den Nucleus praepositus hypoglossi (NPH) (Katze: Hoffmann et al., 1976; Magnin et al., 1989). Retinal-slip -Neurone reagieren auf eine gleichförmige Verschiebung des retinalen Bildes. Eine weitere absteigende Projektion erreicht den Nucleus Edinger- Westphal und hat ihren Ursprung in den tonic-on -Neuronen des Praetectums. Diese Neurone reagieren mit einer tonischen Entladerate auf eine zunehmende Lichtintensität des retinalen Bildes (Affe: Graybiel, 1974; Katze: Benevento et al., 1977; Itoh, 1977; Distler und Hoffmann, 1989) Funktionelle Einbindung des Praetectums Das Praetectum kann als funktionelles integratives Kerngebiet angesehen werden, das auf subcorticaler Ebene an verschiedenen Prozessen beteiligt ist, die der Modulation visueller Informationen und der Initiierung von verschiedenen Augenbewegungen dienen. Wesentliche Funktionen des Praetectums sind hierbei unter anderen: die Ansteuerung des parasympathischen Pupillenreflexes, das Auslösen langsamer Augenfolgebewegungen während des optokinetischen Nystagmus (OKN) und des optokinetischen Nachnystagmus (OKNN), die Modulation des thalamo-corticalen Informationsflusses während der Ausführung sakkadischer Augenbewegungen, Augenfolgebewegungen während des OKN und OKNN: Als optokinetischen Nystagmus bezeichnet man ein Wechselspiel aus Augenfolgebewegungen und Sakkaden, die ausgeführt werden, um ein sich konstant bewegendes Bild stabil auf der Netzhaut abzubilden. Hierzu wird mit dem Auge ein

22 Einleitung Punkt fixiert, anschließend werden Folgebewegungen ausgeführt, um dann das Auge mit einer Sakkade in entgegengesetzter Richtung auf einen neuen Fixationspunkt einzustellen, der wiederum verfolgt wird. Bei der Stabilisierung bewegter Bilder auf der Netzhaut spielen die retinal-slip - Neurone des Praetectums, insbesondere des NOT, die vor allem von richtungsselektiven Ganglienzellen der Retina innerviert werden, eine maßgebliche Rolle (Katze: Schoppmann und Hoffmann, 1979; Ballas und Hoffmann, 1985; Ratte: Cazin et al., 1980). Sie sind an der Generierung langsamer Augenfolgebewegungen während des horizontalen OKN und OKNN beteiligt und reagieren richtungsselektiv auf bewegte Bilder mit horizontaler Vorzugsrichtung (Kaninchen: Soodak und Simpson, 1988). Zusätzlich konnten Versuche, unter zu Hilfenahme elektrischer Reizung des optischen Traktes, diese Ergebnisse bestätigen (Affe: Schiff et al., 1988). Weiterhin wird für drei Kerne des AOS (dem NTM, dem NTD und dem NTL) zumindest eine modulatorische Funktion innerhalb der Generierung von langsamen Augenfolgebewegungen während des OKN postuliert (Ratte: Cazin et al., 1980; Natal und Britto, 1987; Kaninchen: Soodak und Simpson, 1988; Giolli et al., 2006). Modulation des thalamo-corticalen Informationsflusses während Sakkaden: Das dcgl fungiert als Schaltstation für retinale Eingänge, die zum visuellen Cortex weiter geleitet werden. Um eine optimale Informationsübertragung im Zusammenhang mit Augenbewegungen zu gewährleisten, wurde eine modulatorische Rolle subcorticaler Areale, die funktionell mit der Ausführung und Initiierung von Sakkaden korrelieren, angenommen (Katze: Fischer et al., 1996; 1998). Frühere, überwiegend anatomische Studien konnten eine GABAerge Verbindung vom Praetectum, insbesondere vom NOT und NPP ausgehend, zum dcgl Abb. 1.7: Funktionelles Schaltbild zur Regulation des thalamo-corticalen Informationsflusses. Pluszeichen stehen für glutamatergen, erregenden Eingang, Minuszeichen symbolisieren GABAerge Hemmung

23 Einleitung nachweisen (Katze: Graybiel und Berson, 1980; Kubota et al., 1987; Nabors und Mize, 1991; Cucchiaro et al., 1993, 1991a; Wahle et al., 1994). Weiterhin konnte eine Studie von Schmidt und Hoffmann (1992) an wachen Katzen zeigen, dass praetectale Neurone, die zum dcgl projizieren, bevorzugt auf schnell bewegte visuelle Stimuli reagieren und nicht richtungsselektiv sind. Im Rahmen der genannten Arbeit erschloss sich zudem, dass diese Neurone keine physiologischen Eigenschaften von retinal-slip -Neuronen aufweisen und somit nicht unbedingt im funktionellen Zusammenhang mit langsamen Augenfolgebewegungen während des OKN stehen (Katze: Hoffmann und Schoppmann, 1981; Simpson et al., 1988; Affe: Hoffmann und Distler, 1989). Weiterhin konnte eine Arbeit von Schmidt (1996) am Beispiel der Katze zeigen, dass praetectale Zellen, die zum dcgl projizieren, im Dunkeln wie im Hellen aktiv sind und zwar wenn immer das Tier sakkadische Augenbewegungen ausführte. Da die Zielzellen im dcgl überwiegend GABAerge Interneurone sind, die ihrerseits hemmend auf thalamo-corticale Projektionsneurone wirken (Katze: Cucchiaro et al., 1991a; 1993; Wahle et al., 1994; Fischer et al., 1998), konnte folgende funktionelle Hypothese aufgestellt werden: nach Ausführen einer Sakkade und der damit verbundenen Aktivierung praetectaler, GABAerger Zellen die in das dcgl projizieren, kommt es über die lokale Hemmung der Interneurone im dcgl zur Disinhibition der thalamo-corticalen Projektionsneurone (Abb. 1.7). Somit könnte die praetecto-geniculäre Projektion zur post-sakkadischen Faszilitierung beitragen und gewährleisten, dass es zur erneuten schnellen Übertragung von visuellen Informationen zum visuellen Cortex unmittelbar nach der Ausführung sakkadischer Augenbewegungen kommt (Katze: Fischer et al., 1998)

24 Einleitung 1.5 Lokalisation, Anatomie und Funktion des ventralen Corpus geniculatum Das vcgl ist eine weitere Struktur des Diencephalons. Es wird im Gegensatz zum dcgl eher dem ventralen Thalamus zugeordnet (Jones, 1985) und liegt ventral des dcgl (Abb. 1.8). Zwischen diesen beiden Kernen des geniculären Kerngebietes ist eine Struktur eingebettet, die als Intergeniculate leaflet (IGL) bezeichnet wird (Hickey und Spear, 1976). Nach medial schließt das mediale Corpus geniculatum und nach ventral die ebenfalls dem Thalamus zugehörige ZI an das vcgl an. Im Primaten ist der pregeniculäre Nucleus homolog dem vcgl anderer Säugetiere. Abb. 1.8: Frontalschnitt aus dem Rattenhirn zur Demonstration der Lokalisation und Differenzierung der einzelnen Nuclei des Praetectums, des vcgl und des dcgl. Links schematisch, rechts anhand eines Ausschnitts aus einer Nissl-Färbung. Modifiziert nach Paxinos und Watson (2005), Bregma -5,04 mm. dcgl: dorsales Corpus geniculatum laterale, IGL: Intergeniculate leaflet, LP: Nucleus lateralis posterior thalami, NPAd: Nucleus praetectalis anterior pars dorsalis, NPAv: Nucleus praetectalis anterior pars ventralis, NPM: Nucleus praetectalis medialis, NPO: Nucleus praetectalis olivaris, NOT: Nucleus des optischen Traktes, NTM: Nucleus terminalis medialis, SN: Substantia nigra, vcgl: ventrales Corpus geniculatum laterale Anatomie Nach einer Studie von Brauer et al. (1984) kann das vcgl der Ratte weiterhin in zwei Nuclei unterteilt werden: in einen lateralen (auch als magnozellulären Be

25 Einleitung reich bezeichnet) und einen medialen Nucleus, bestehend aus kleineren Zellen, welche von retinalen Axonen, die durch das vcgl kreuzen, unterteilt werden (Niimi et al., 1963). Innerhalb des vcgl und des IGL kommen in der Ratte fünf verschiedene Zellklassen vor, die anhand ihrer Dendritenmorphologie unterschieden werden können (nach Brauer et al., 1984): Klasse 1 Neurone (geniculo-tectale Relais-Neurone, Katze: Brauer und Schober, 1982), mit einem Somadurchmesser von 18 µm. Sie sind die einzige Zellklasse im vcgl die spine -reiche Dendriten besitzen und nur im lateralen vcgl sowie im IGL vorkommen. Klasse 2 Neurone, deren Dendriten spine -arm aber sehr lang sind und einen Somadurchmesser von über 20 µm aufweisen können. Sie werden auch als Riesenneurone bezeichnet und kommen im gesamten vcgl vor, nicht aber im IGL. Klasse 3 Neurone haben kleinere Somata (bis zu 15 µm) und einen über nahe Distanzen und multipolar verlaufenden Dendritenbaum. Diese Zellklasse ist im gesamten vcgl sowie im IGL nachweisbar. Klasse 4 Neurone sind morphologisch den Zellen der benachbarten Zona incerta ähnlich und liegen im medialen Nucleus des vcgl. Sie haben längliche Nuclei mit einer Somagröße von bis zu 20 µm. Ihre bipolar verlaufenden Dendriten sind wenig verzweigt, erstrecken sich aber bis zu 500 µm um den Nucleus. Klasse 5 Neurone bilden eine Klasse von Zellen, deren Größen stark variieren und die atypische Dendritenbäume aufweisen. Sie kommen im gesamten vcgl vor Afferenzen und Efferenzen Aufgrund der zum Teil reziprok verlaufenden Verbindungen des vcgl mit subcorticalen Strukturen sollen an dieser Stelle die Afferenzen und Efferenzen zusammengefasst werden (Abb. 1.9). Das vcgl, wie auch das IGL, insbesondere der magnozelluläre, laterale Bereich, erhält Afferenzen aus der contralateralen Retina (Ratte: Hickey and Spear, 1976) und ist im Gegensatz zum IGL retinotop organisiert (Ratte: Hale und Sefton, 1978; Nagata und Hayashi, 1984). Weiterhin sind ein Teil der Zellen des IGL und

26 Einleitung des vcgl bewegungs- oder richtungsselektiv und stark miteinander vernetzt (Harrington, 1997). Zusätzlich erreichen die beiden Kerne des vcgl Afferenzen, die corticalen als auch subcorticalen Ursprungs sind. Das laterale, wie auch das mediale vcgl, erhalten hierbei Eingänge von Pyramidenzellen aus Schicht fünf des visuellen Cortex (Area 17, 18 und 18a) (Ratte: Takahashi, 1985; Sefton et al., 1981). Im Gegensatz zum dcgl ist jedoch keine Projektion vom IGL oder vcgl zum visuellen Cortex beschrieben. Reziproke Verbindungen bestehen weiterhin zwischen dem medialen vcgl und dem CS und dem Praetectum (Katze: Kawamura et al., 1978; Brauer und Schober, 1982) sowie zwischen dem medialen vcgl und der ZI (Ratte: Roger und Cadusseau, 1985). In der Katze konnte anhand einer elektrophysiologischen Studie gezeigt werden, dass Neurone des IGL und vcgl, die zum Praetectum und in den CS projizieren, zumindest teilweise dieselben sind (Hada et al., 1986). Dies bestätigte sich auch anhand der morphologischen Eigenschaften der Zellen des vcgl und IGL (Hada et al., 1985). Abb 1.9: Schematische Darstellung wichtiger Afferenzen und Efferenzen des vcgl. Doppelpfeile symbolisieren reziproke Verbindungen. AOS: akzessorisches optisches System, Cb: Cerebellum, CS: Colliculus superior, CGL: dorsales Corpus geniculatum laterale, NSc: Nucleus suprachiasmaticus, PRT: Praetectum ZI: Zona incerta. Im CS erhalten alle Schichten ipsilaterale Efferenzen aus dem vcgl (Katze und Ratte: Swanson et al., 1974; Ratte: Ribak et al., 1975), jedoch projizieren nur Zellen des SGS auch wieder zurück in das vcgl und IGL (Affe: Benevento et al., 1975; Spitzhörnchen: Conley und Friederich-Ecsy, 1993b). Für die GABAerge Verbindung vom Praetectum zum vcgl werden folgende Nuclei als Ursprungsareale beschrieben: der NPO, der NOT, der NPP und der NPA (Katze: Berman, 1977; Nakamura und Kawamura, 1988; Ratte: Cadusseau

27 Einleitung and Roger, 1991). Efferenzen, die GABAerg sind und aus dem vcgl und IGL stammen, projizieren dann wiederum zurück auf folgende Nuclei des Praetectums: den NPA, den NOT, den NPM und den NPP (Affe: Benevento et al., 1977; Katze: Nakamura und Kawamura, 1988; Ratte: Cadusseau und Roger, 1991). Eine weitere wichtige Efferenz des IGL und vcgl besteht zum ventralen Teil des hypothalamischen Nucleus suprachiasmaticus (NSc). Diese Verbindung wird auch als geniculo-hypothalamischer Trakt (GHT) bezeichnet (Katze und Ratte: Swanson et al., 1974) und ist zumindest in der Ratte für das IGL als reziprok beschrieben (Moore und Card, 1994). Weitere afferente und efferente Verbindungen bestehen vom und zum AOS, zur Pons und dem Cerebellum (Cb) und sollen hier nicht weiter aufgeführt werden (zusammengefasst in Harrington, 1997) Funktionelle Einbindung des vcgl Zellen des vcgl erhalten direkten Eingang von retinalen Ganglienzellen, so dass dieses Kerngebiet funktionell dem subcorticalen visuellen System zugeordnet werden kann. Aber auch eine modulatorische Rolle innerhalb der circadianen Rhythmik kann dem vcgl, als auch dem IGL zugeschrieben werden (Ratte: E- delstein und Amir, 1999). Über den geniculo-hypothalamischen Trakt modifizieren beide Strukturen lichtabhängige Antworten und den Tag-Nacht Rhythmus mittels ihrer Verbindung zum NSc. Hierbei kommt es zur Projektion auf die im NSc lokalisierten Schrittmacher-Zellen. Diese Verbindung wirkt modulatorisch über eine Zu- oder Abnahme der tonischen Entladerate auf unterschiedliche Lichtstimuli (Ratte: Harrington und Rusak, 1988; Rusak et al., 1997; Zhang und Rusak, 1989). Weiterhin sprechen die reziproken Verbindungen zwischen dem IGL und vcgl mit dem CS und dem Praetectum für eine modifizierende Funktion innerhalb von Prozessen wie dem Pupillenreflex, dem optokinetischen Nystagmus und der Generierung sakkadischer oder gerichteter Augenbewegungen (Ratte: Legg, 1975; Ratte und Hamster: Dean und Redgrave, 1984). Generell besteht eine erhöhte Aktivität des vcgl in frühen Phasen von Sakkaden, als auch in postsakkadischen Reaktionen. Hinsichtlich dieser Antwortmuster wird für das vcgl oder den pregeniculären Nucleus im Affen, eine Rolle als Relaisstation diskutiert, in der eine integrative Modulation von visuellen und okulo-motorischen In

28 Einleitung formationen zwischen dem Cortex und verschiedenen Hirnstamm-Regionen stattfindet (Affe: Livingston und Fedder, 2003). 1.6 Prä- und postnatale Entwicklung des visuellen Systems Ratten werden am 21. Tag nach der Befruchtung geboren und öffnen etwa zwei Wochen nach der Geburt (postnataler Tag 14) die Augen. Etwa eine Woche vor der Geburt (pränataler Tag 15 16) erreichen retinale Ganglienzellaxone das Chiasma opticum und stellen erste Verbindungen zu Strukturen des subcorticalen visuellen Systems sicher (Ratte: Witschi, 1962; Lund und Bunt, 1976). Im gleichen Zeitraum können im Thalamus erstmals einzelne Areale voneinander unterschieden werden und sind zum Teil bereits Zielstrukturen retinaler Ganglienzellaxone (vcgl und dcgl) (Raedler und Sievers, 1975; Brückner et al., 1976). Das dcgl und vcgl nehmen jedoch erst vier Tage vor der Geburt Proportionen an, die denen des adulten Alters ähnlich sind (Lund und Bunt, 1976). Die pränatale Entwicklung des visuellen Mittelhirns verläuft leicht verzögert. Retinale Axone erreichen das Praetectum und den CS erst am 17. und 18. pränatalen Tag. Weiterhin kann in der pränatalen Entwicklung von Ratten keine ipsilateral verlaufende retino-praetectale Verbindung nachgewiesen werden (Simpson et al., 1988). Auch eine Unterscheidung der einzelnen Nuclei des Praetectums innerhalb der fetalen Entwicklung entfällt, einen Tag vor der Geburt können erstmals verschiedene Axonterminale im Praetectum differenziert werden (Ratte: Bunt et al., 1983). Am 17. pränatalen Tag können im CS der Ratte erste Zellkontakte nachgewiesen werden, die mögliche Vorläufer für spätere Synapsen darstellen (Lund und Bunt, 1976). In diesem Entwicklungsstadium konnte auch die ipsilaterale Projektion vom CS zum dcgl anatomisch nachgewiesen werden (Bunt et al., 1983). In Mäusen konnte gezeigt werden, dass ipsilateral verlaufende retinale Afferenzen erst in den ersten drei postnatalen Tagen angelegt werden und in das dcgl und in den CS terminieren (Godement et al., 1984). Ein weiteres Beispiel für nach der Geburt angelegte und entwickelte Projektionen ist die Verbindung vom Cortex zum CS. Diese Afferenz wird erst in der postnatalen Entwicklung angelegt und erreicht zwischen der zweiten und dritten postnatalen Woche ihre vollständige Funktionalität, also erst nach dem Öffnen der Augen (Ratte: Thong und Dreher, 1986; Kasper et al., 1994)