Myelodysplastische Syndrome Biologie & Krankheitsverlauf Therapieoptionen

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1 Myelodysplastische Syndrome Biologie & Krankheitsverlauf Therapieoptionen Michael Pfeilstöcker III. Medizinische Abteilung Hämatologisch-Onkologisches Zentrum LBI f. Leukämieforschung u. HämatologieH Hanusch Krankenhaus Wien Themen Biologie - Krankheitsverlauf Was ist? Wer ist von betroffen? Was verursacht? Wie entsteht? Welche Symptome kennzeichnen? Wie wird die Diagnose gestellt? Welche Untersuchungen sind notwendig? 1 2 Themen Was ist? Wer wird von betroffen? Was verursacht? Wie entsteht? Welche Symptome kennzeichnen? Wie wird die Diagnose gestellt? Welche Untersuchungen sind notwendig? heterogene Gruppe erworbener Erkrankungen der Blutbildung 3 4 heterogene Gruppe erworbener Erkrankungen der Blutbildung was haben sie gemeinsam? jeder Patient hat seine eigene spezifische Erkrankung 5 6 1

2 Dysplasiezeichen Rote Zellreihe: was haben sie gemeinsam? typische Dysplasiezeichen in der Morphologie spezifische genetische Veränderungen 7 8 Dysplasiezeichen Dysplasiezeichen Rote Zellreihe: Rote Zellreihe - Ringsideroblasten: 9 10 Dysplasiezeichen Dysplasiezeichen Weisse Zellreihe: Weisse Zellreihe - Pseudopelger:

3 Dysplasiezeichen Dysplasiezeichen Weisse Zellreihe - Blasten: Blutplättchenbildung: ttchenbildung: Die Folgen : verminderte Zellzahlen im Blut (Zytopenien) Reifungs- und Funktionsdefekte der Blutzellen Risiko der Entwicklung einer akuten Leukämie FAB Klassifikation Bennett et al 1982 refraktäre Anämie refraktäre Anämie mit Ringsideroblasten refraktäre Anämie mit Blastenüberschu berschuß RAEB in Transformation zur akuten Leukämie chronisch myelomonozytäre Leukämie Kriterien: Blasten, Ringsideroblasten, monozytäre Anteile RA RARS RAEB RAEBt CMMOL WHO Klassifikation 1999: (Harris et al) Berücksichtigt Zytogenetik und Dysplasie in mehreren Zelllinien Refraktäre Zytopenie mit "multilineage" Dysplasie (RCMD) Refraktäre Anämie mit Blastenüberschuß RAEB Untergruppen 5-9% Blasten RAEB-I 10-20% Blasten RAEB-II 5q- Syndrom WHO Klassifikation 2008: (Swerdlow et al) Refraktäre Zytopenie mit unilineage" Dysplasie (RCUD) Untergruppen RA, RN, RT unklassifiziert wird definiert Gruppe /MPN

4 AA PNH Hypoplast. AML CMML, acml + Fibrose MPD nach Verhoef et al. Ann Hematol. (1995) Themen Was ist? Wer wird von betroffen? Was verursacht? Wie entsteht? Welche Symptome kennzeichnen? Wie wird die Diagnose gestellt? Welche Untersuchungen sind notwendig? eine Erkrankung des höheren h heren Alters Mittleres Alter ca. 70 Jahre 80% der Patienten > 60 Jahre 3-6 / / Jahr Gesamtbevölkerung / / Jahr Bevölkerung >70a Themen Was ist? Wer wird von betroffen? Was verursacht? Wie entsteht? Welche Symptome kennzeichnen? Wie wird die Diagnose gestellt? Welche Untersuchungen sind notwendig? Genetische Prädisposition Entgiftungsgene. Veränderungen in Genen, die Blutbildung steuern. Umweltfaktoren (Benzol, Nikotinabusus) Zytostatika- bzw. Strahlenexposition Primäres res - ohne bekannte Vorerkrankung Sekundäres - nach Chemo/Strahlentherapie Themen Was ist? Wer wird von betroffen? Was verursacht? Wie entsteht? Welche Symptome kennzeichnen? Wie wird die Diagnose gestellt? Welche Untersuchungen sind notwendig?

5 Genetische Gifte, Umwelt, Strahlen/Chemotherapie Genetische Gifte, Umwelt Strahlen/Chemotherapie Chromosomen Mutationen, Epigenetik veränderungen DNA Schäden Hypermethylierung, Histondeacetylierung Stammzellschädigung Zytogenetik: Zytogenetik: Zytogenetik: Liste (Auszug) von bei Pat. veränderten Genen Bcl-2 Überexpression Apoptose CSF1R Mutationen Zytokinrezeptor Tyrosinkinase FLT3 Mutationen (ITD) Rezeptortyrosinkinase KIT Überexpression SCF Rezeptor MDR1 Expression Multidrugresistance gene MDM2 Überexpression p53 Suppressor MPL inadequate Expr. TPO Rezeptor GCSFR Punktmutationen Zytokinrezeptor NF1 Mutationen/Verlust hemmt ras Ras Mutat./Überexpr. versch Signaltransduktionswege Telomerase erhöhte Aktivität Telomerstabilität p53 Mutationen Zellzyklus 29 Nach Olney u. LeBeau Cytogenetics and Molecular Biology of

6 good risk poor risk genes Ueda M. et al., Br J Haematol Nachweis der Methylierung von Genen 32 Genetische Toxizität, Noxen Umwelt, Strahlen/Chemotherapie Genetische Toxizität, Noxen Umwelt, Strahlen/Chemotherapie Chromosomen Mutationen, Epigenetik veränderungen DNA Schäden Hypermethylierung, Histondeacetylierung Chromosomen Mutationen, Epigenetik veränderungen DNA Schäden Hypermethylierung, Histondeacetylierung Zellwachstums Apoptose Zytokin Signaltrans Angio Immun regulation netzwerk duktion genese system Stammzellschädigung Zellwachstums Apoptose Zytokin Signaltrans Angio Immun regulation netzwerk duktion genese system Stammzellschädigung Zytopenien 33 Akute Leukämie 34 Genetische Toxizität, Noxen Umwelt, Strahlen/Chemotherapie Genetische Toxizität, Noxen Umwelt, Strahlen/Chemotherapie Chromosomen Mutationen, Epigenetik veränderungen DNA Schäden Hypermethylierung, Histondeacetylierung Chromosomen Mutationen, Epigenetik veränderungen DNA Schäden Hypermethylierung, Histondeacetylierung Zellwachstums Apoptose Zytokin Signaltrans Angio Immun regulation netzwerk duktion genese system Stammzellschädigung Zellwachstums Apoptose Zytokin Signaltrans Angio Immun regulation netzwerk duktion genese system Stammzellschädigung Zytopenien Zytopenien Akute Leukämie 35 Akute Leukämie 36 6

7 Genetische Toxizität, Noxen Umwelt, Strahlen/Chemotherapie Chromosomen Mutationen, Epigenetik veränderungen DNA Schäden Hypermethylierung, Histondeacetylierung Zellwachstums Apoptose Zytokin Signaltrans Angio Immun regulation netzwerk duktion genese system Stammzellschädigung Zytopenien Themen Was ist? Wer wird von betroffen? Was verursacht? Wie entsteht? Welche Symptome kennzeichnen? Wie wird die Diagnose gestellt? Welche Untersuchungen sind notwendig? Akute Leukämie Symptome der Anämie Hauptsymptom ist die eingeschränkte nkte körperliche k Leistungsfähigkeit ZENTRALNERVENSYSTEM allgemeine Müdigkeit, M Schwäche, che, Leistungsabfall Schwindelgefühl hl Kopfschmerzen, Konzentrationsstörungen rungen Depression MAGEN/DARMSTÖRUNGEN RUNGEN Appetitverlust, Übelkeit Durchfall und Verstopfung HERZ/KREISLAUFSYSTEM beschleunigter Herzschlag, Herzklopfen Atemnot bei Belastung GENITALSYSTEM Libidoverlust, Ausbleiben der Periode HAUT/ BLUTGEFÄSSE Blässe von Haut und Schleimhäuten Niedrige Hauttemperatur FATIGUE bezeichnet extreme Müdigkeit M und Energiemangel, die durch Schlaf nicht behebbar sind. Themen Was ist? Wer wird von betroffen? Was verursacht? Wie entsteht? Welche Symptome kennzeichnen? Wie wird die Diagnose gestellt? Welche Untersuchungen sind notwendig? Diagnose: Klinik: Krankengeschichte: Patient berichtet über Anämiesymptomatik, Blutungsneigung, Infektneigung Schmerzen Körperliche Untersuchung: Anämiezeichen, Blutungszeichen, Hinweise auf Infektionen Vergrösserung von Leber oder Milz (möglich, nicht obligat) Unspezifisch!! 41 Diagnose: Labor: Blutbild: Anämie (hyperchrom( hyperchrom,makrozytär - Anisozytose), meist Thrombozytopenie, Leukozytopenie, Chemie: Harnsäure, LDH (eher gering erhöht), ht), BSG (erhöht) ht) B12,Folsäure, Eisen, Ferritin (Speichereisen) Spezielle Blutuntersuchungen: zur Differentialdiagnose und zur Therapieplanung 42 7

8 Differentialdiagnose: Neoplasien,, Knochenmark - Karzinose maligne Lymphome / Haarzellleukämie mie, Immunthrombozytopenie, AIDS Infektanämie, Tbc B12, Folsäuremangel, nutritiv toxisch (Alkohol, Blei) Hepathopathie, Hypothyreose, Hypersplenie Paroxysmale nächtliche n Hämoglobinurie Aplastische Anämie (bes. bei hypozellulären Formen) Fanconi Anämie, kongenitale Dyserythropoiese toxische KM Schädigung (Antirheumatika) Diagnose: Knochenmarkpunktion: Zytologie, Morphologie, Zytochemie (Eisenfärbung!), Zytogenetik,, Molekularbiologie, Histologie digung (Antirheumatika) Verlauf der Erkrankungen Niedrig Risko Hoch Risiko Abschätzung : Prognosefaktoren Wichtig für Therapieplanung Therapieziele Therapiemethode Mögliche Prognosefaktoren bei Klinik: Alter, Geschlecht, vorangegangene Therapie Transfusionsbedürftigkeit rftigkeit Knochenmarksmorphologie (Dysplasien, Blastzellanteil,, Zellularität, t, Fibrose,ALIPs) Klassifikationen (FAB/WHO) Zellzahlen (Zytopenien), Eosinophile, Basophile Blutchemie (LDH, ) Zytogenetik (Aberrationen, klonale Evolution) Immunologie (FACS, CD34, CD33, CD13, FAS/Apo) Molekularbiologie (verschiedenste Paramter Genexpressionsprofile, Proteomics) IPSS (International prognostic scoring system) Punkte KM Blasten (%) Karyotyp Anzahl Zytopenien Hb<10, ANC<1500, PLT< In vitro Kulturverhalten (CFUs) <5 Gut Normal, -y, 5q-, 20q- 0/ Mittel andere 2/ Schlecht Komplex, chr Risikogruppen: low 0 Greenberg et al 1997 int int high Punkte 8

9 Gesamtüberleben nach IPSS cum.survival 1,0,8,6,4,2 0,0 IP S S Deutsch österreichische Prognosegruppe (n=890) IPSS - caveats: nur unbehandelte Patienten keine Aussage bezüglich Therapieansprechen nur für f r primäre re Fortschritte? W-PSS (WHO Typ, Zytogenetik, Transfusionsbedarf) Cazzola 2005 IPSS BM-Path Bennett 2003 IPSS-LDH Germing 2005 Individualisierter IPSS nach Alter/Geschlecht Nösslinger 2006 (abstr) Differenzierte Zytogenetik Haase 2006 (abstr) Prognosefaktoren versus prädiktive Faktoren! months Germing U. et al.; Leukemia , Eine kurze Verschnaufpause. Therapie: wen wann wie behandeln???.fragen zu Biologie und Diagnostik?? Überlegungen vor Therapieentscheidung Therapieziele: Klassifikationen - Subtyp Prognosefaktoren Prognosescores, spontaner Verlauf Prädiktive Faktoren Sagen Therapieerfolg voraus Einfluss der Pathophysiologie Patientenfaktoren Co-Morbidität, Soziale Faktoren, Alter Verbesserung der Blutbildung bei Niedrigrisiko Verlängerung des Überlebens: bei Hochrisiko Verhinderung des Übergangs in AML

10 Genetische Toxizität, Noxen Umwelt, Strahlen/Chemotherapie Chromosomen Mutationen, Epigenetik veränderungen DNA Schäden Hypermethylierung, Histondeacetylierung Zellwachstums Apoptose Zytokin Signaltrans Angio Immun regulation netzwerk duktion genese system Stammzellschädigung Zytopenien Therapiemöglichkeiten Supportive Therapie (unterstützende Therapie) Aggressive zytoreduktive Therapie Behandlung und Linderung der Symptome und Folgen der Zytopenien Versuch durch Chemotherapie oder Knochenmarkstransplantation die erkrankten Zellen zu zerstören, Platz schaffen für gesunde Blutbildung Verbesserung der Blutbildung im Knochenmark Versuch einer kausalen Therapie Akute Leukämie Therapiemöglichkeiten (1) Behandlung der Anämie Supportive Therapie (unterstützende Therapie) Behandlung und Linderung der Symptome und Folgen der Zytopenien Regelmässige Gabe von Erythrozytenkonzentraten Richtwert ist Hb 8 mg/dl Persönliches Beschwerdebild Andere Erkrankungen Gabe von Erythropoetin Erythropoetin ist ein Wachstumsfaktor für rote Blutzellen (im Organismus von der Niere produziert) Erythrozytensubstitution Plus Rasche Wirkung Immer Wirksam Minus an das Krankenhaus gebunden (zeitaufwändig) beschränkte Wirkungsdauer Gefahr der Eisenüberladung Durch Transfusion entsteht Eisenüberladung Gabe von Eisenchelatoren Medikamente die helfen, das überschüssige Eisen aus dem Körper zu eliminieren Medikamente Deferoxamin (Desferal ) als Infusion (vorzugsweise Dauerinfusion) Deferasirox (Exjade ) zum Schlucken

11 Therapie mit Erythropoetin Therapie mit Erythropoetin Erythropoetin alpha oder beta (Erypo, Neorecormon ) bis zu 10,000 U/d; (+/- G-CSF 300 µg/d) Darbepoetin alpha (Aranesp ) bis 300 µg 1 mal pro Woche Erythropoetin alpha oder beta (Erypo, Neorecormon ) bis zu 10,000 U/d; (+/- G-CSF 300 µg/die) Darbepoetin alpha (Aranesp ) bis 300 µg 1 mal pro Woche Therapie mit Erythropoetin Epo prädiktive Faktoren Supportive Therapie: Thrombozytopenie Bei Blutungsneigung Gabe von Thrombozytenkonzentraten Serum Epo Punkte <500 U/l U/l 1 Transfusionen Punkte < 2U/mo 0 2 U/mo 1 Score Response 0 74 % 1 23 % 2 7 % Bei fehlendem Ansprechen nach 6-12 Wochen ENDE der Therapie! Medikamente mit ähnlicher Wirkung wie Erythropoietin auf Erythrozyten für Thrombozytopenie in Erprobung Romiplostim (Nplate) Eltrombopag (Revolade) Supportive Therapie: Leukopenie Supportive Therapie: Leukopenie Bei Fieber und Infekten Granulozyten bekämpfen Bakterien, die in den Körper gelangen antibiotische Therapie Gabe von G-CSF (Wachstumsfaktor für weiße Blutzellen)

12 Therapiemöglichkeiten (2) Aggressive zytoreduktive Therapie Aggressive zytoreduktive Therapie Versuch durch Chemotherapie oder Knochenmarkstransplantation die erkrankten Zellen zu zerstören, Platz schaffen für gesunde Blutbildung Allogene Stammzelltransplantation: dauerhafte immunologische Kontrolle der Erkrankung Chemotherapie wie bei akuter Leukämie für Hochrisikopatienten? Erlaubt das (biologische) Alter und der AZ des Patienten eine aggressive Therapie? Ist die Therapie angesichts des Verlaufes sinnvoll? Stammzelltransplantation (allogen) Derzeit einzige Chance auf Heilung Hohe therapiebezogenene Mortalität Mit reduzierter Intensität? Rückfallrisiko? Palliative Therapie mit Chemotherapie bei Leukozytose Therapiemöglichkeiten (3) Es gibt Krankheitsphasen (vor allem bei CMML) in denen die weissen Blutzellen ansteigen Reduktion der Zellen mit Hydroxyurea (Litalir) oder niedrig (oder mittelhoch) dosierter Chemotherapie Verbesserung der Blutbildung im Knochenmark Versuch einer kausalen Therapie Immunmodulatorische Therapie Immunmodulatorische Therapie Thalidomid, Lenalidomid Epigenetische Therapien Azanukleoside: 5-Azacytidin Histondeacetylasehemmer Thalidomid: Hemmt das Gefäßwachstum Blutbildverbesserung bei 30-50% der Patienten Genauer Wirkungsmechanismus beim unbekannt ABER NEBENWIRKUNGEN! (Müdigkeit, Verstopfung, Taubheitsgefühl an Händen und Füßen, Venenverschlüsse)

13 Immunmodulatorische Therapie Lenalidomid (Revlimid ) Bei Patienten mit 5q- (Veränderung der Zytogenetik) gutes Ansprechen Keine Nebenwirkungen wie Thalidomid ABER Verminderung der Thombozyten und Leukozyten Mögliche Erfolge: Normalisierung des Blutbilds Transfusionsunabhängigkeit Zytogenetische Remission Immunmodulatorische Therapie Thalidomid, Lenalidomid Epigenetische Therapien Azanukleoside: 5-Azacytidin Histondeacetylasehemmer Gleicher Genotyp, unterschiedlicher Phänotyp Gleicher Genotyp, unterschiedlicher Phänotyp Genom gleich, unterschiedliches Epigenom Genom gleich, unterschiedliches Epigenom Gleicher Genotyp, unterschiedlicher Phänotyp Me Me Me DNA Genom ähnlich, unterschiedliches Epigenom

14 Demethylierende Substanzen 5-Azacitidin (Vidaza) Kann unter die Haut gespritzt werden Ansprechen zumeist erst nach 3-6 Zyklen Verbesserung der Blutbildung Überlebensvorteil Decitabine muss in die Vene gespritzt werden, keine Zulassung, können vorübergehend wie Chemotherapie zu einer Verminderung von Leukozyten, Thrombozyten und Erythrozyten führen 79 HDAC Inhibitoren Valproinsäure Gegen Epilepsie wirksam Auch bei geprüft wirksam aber Nebenwirkungen Neue Substanzen in Entwicklung Vorinostat (bei Lymphomen in Verwendung) Viele weitere Kombinationen 80 Neue Substanzen - Zukunft Biologische Klassifikation biologische Prognoseparameter Identifikation von Patienten, die von spezifischer Therapie profitieren Die Pipelines sind voll!!! Therapieziele: nicht nur symptomatische Therapie sondern: Krankheitsprozess auf Stammzellniveau erfassen, AML Übergang verhindern/ nachhaltig zu verzögern Überleben verlängern Algorithmus zur Therapie des Niedrig-Risiko (IPSS Low-grade und Intermediate I) Anämie, Granulopenie, Thrombopenie Algorithmus zur Therapie des Hochrisiko- (IPSS Intermediate II und High grade) Intensive Therapie möglich Supportive Therapie inklusive der Eisenchelation 1 Ja Nein Del(5q) isoliert oder mit anderen Aberration EPO < und /oder niedriger Transfusionsbedarf EPO > und /oder hoher Transfusionsbedarf Spender ø Spender Lenalidomid ESA ± G-CSF ATG/CSA Valproinsäure Hypoplast. HLA-DR15 5 Klin. Studie Azanukleosid 6 Induktionschemotherapie ± Konsolidierung mit HSCT (Allogen myeloablativ oder RIC) AML-ähnliche Induktionstherapie und Konsolidierung oder Azanukleosid Azanukleosid oder Klin. Studie oder RIC-HSCT oder BSC R.Stauder et al Wien Klin Wochenschr 2008, 120: R.Stauder et al Wien Klin Wochenschr 2008, 120:

15 Algorithmus zur Therapie des Hochrisiko- (IPSS Intermediate II und High grade) Spender Induktionschemotherapie ± Konsolidierung mit HSCT (Allogen myeloablativ oder RIC) Ja Intensive Therapie möglich ø Spender AML-ähnliche Induktionstherapie und Konsolidierung oder Azanukleosid Nein Azanukleosid oder Klin. Studie oder RIC-HSCT oder BSC R.Stauder et al Wien Klin Wochenschr 2008, 120: Überlegungen vor Therapieentscheidung Klassifikationen - Subtyp Prognosefaktoren Prädiktive Faktoren Patientenfaktoren Therapieziele Wünsche des Patienten Eine gemeinsame Entscheidung!!