Die Entwicklung zielgerichteter Therapien im Blick

Transkript

1 Kongressnachlese ESMO Weltkongress Gastrointestinale Tumoren Die Entwicklung zielgerichteter Therapien im Blick Der 13. Weltkongress zu gastrointestinalen Tumoren stand in diesem Jahr unter der Leitung von Mario Dicato, MD vom Luxembourg Medical Center und Eric Van Cutsem, MD, PhD, vom Universitätskrankenhaus Gasthuisber, Leuven, Belgien. Der Kongress thematisiert die Malignitäten aller Teile des Gastrointestinaltrakts sowie Aspekte, die im Zusammenhang mit der Betreuung von Patienten mit GI-Tumoren stehen, inklusive Screening, Diagnose und den neuesten Behandlungsoptionen für häufige und seltene Tumore, betonen Dicato und Van Cutsem in ihrem Geleitwort zum Kongress. Mehr als 3400 Teilnehmer aus 107 Nationen trafen sich zu diesem Weltkongress. Ihnen bot sich die Gelegenheit, sich in einer hohen Zahl von Sitzungen, geleitet von 64 internationalen Experten über die gesamte Themenbreite der GI-Tumoren einen aktuellen Überblick zu verschaffen. Rund 450 Abstracts zum aktuellen Forschungsstand wurden zur Publikation akzeptiert (Annals of Oncology 2011; 22: Supplement 5). Aflibercept bei mcrc Patienten mit einem metastasiertem Kolorektalkarzinom (mcrc) profitieren in der Zweitlinientherapie von Aflibercept in Kombination mit FOLFIRI. Dieses Ergebnis präsentierte Van Cutsem erstmals in Barcelona (38). In der multi-nationalen Phase-III-Studie EFC10262-VE- LOUR erhielten die Patienten nach Versagen einer Oxaliplatin-basierten Therapie zunächst Irinotecan/5-FU (FOLFIRI) und wurden dann randomisiert 1:1 auf Aflibercept (n = 614) oder Placebo (n = 612), gegliedert nach ±Bevacizumab. Aflibercept ist ein lösliches Fusionsprotein der extrazellulären Domäne von VEGFR-1 und VEGFR-2. Es bindet sich an VEGF-alpha und -beta sowie PIGF mit hoher Affinität und einer Halbwertszeit von 17 Tagen. Auf diese Weise imitiert es die Aktivität von Bevacizumab. Primärer Endpunkt der VELOUR-Studie war das Gesamtüberleben (OS). Das Medianes OS unter Aflibercept betrug 13,50 Monate vs. 12,06 Monate für Placebo (p = 0,0032). Der sekundäre Endpunkt progressionsfreies Überleben (PFS) betrug 6,90 vs. 4,67 Monate (p = 0,00007) zu Gunsten von Aflibercept, das Gesamtansprechen 19,8% vs. 11,1% (p = 0,0001). HCC-Therapie heute und Ansätze für die Zukunft Ziel jeder Therapie des HCC sei es, das Überleben zu verlängern, gab Jordi Bruix, Universität Barcelona, zu Beginn seines Vortrags zu bedenken. Hierbei gilt es sich zu fragen, ob es eine Standardbehandlung gibt, ob sich geeignete Patienten identifizieren lassen und ob es World Congress on Gastrointestinal Cancer absolute Kontraindikationen gibt. Aufschluss dazu gibt die klinische Forschung, wobei die Evidenz großer randomisierter placebo-kontrollierter Studien am größten ist und über kleinere Fallzahlen hin zu Fallkontrollstudien, Kohortenbeschreibungen bis zur persönlichen Meinung hin geringer wird. So bietet die Leitlinie des National Comprehensive Cancer Network, NCCN zum HCC einen Therapiealgorithmus an (1). Bruix diskutierte die Einstufung und die Behandlungsstrategie ( Abb. 1). So ist zum Beispiel eine chirurgische Resektion die beste Option ohne Vorliegen einer Zirrhose. Die Mortalität liegt unter 1 3%. Für BCLC B Patienten ist die Transarterielle Chemoembolisation, TACE, indiziert bei einem auf die Leber begrenzten HCC ohne vaskuläre Invasion und extrahepatischer Ausdehnung. Zweitlinienoption ist Sorafenib (Nexavar ), so Bruix. Neue Substanzen zur Behandlung Leberkrebs ist die sechsthäufigste Krebserkrankung weltweit, mahnte Prof. Anrew X. Zhu, MD, PhD, Harvard Medical School. Die erste Substanz, die eine Verbesserung im Gesamtüberleben in einer Phase-III-Studie zeigen konnte, war Sorafenib (SHARP = Sorafenib HCC Assessment Randomized Protocol) (2), wobei die Patientenselektion wichtig für ein frühes wirksames Signal ist, so Zhu. Der Hauptnutzen manifestierte sich jedoch eher in einer Krankheitsstabilisierung anstelle eines Ansprechens. Ungelöste Fragen der SHARP-Studie sind: Welche Mechanismen liegen der Wirksamkeit von Sorafenib zu Grunde, die den klinischen Vorteil verursachen? Können Patienten mit Child B Zirrhose von Sorafenib profitieren? Resistenzmechanismen? Bringt Sorafenib einen Vorteil in der adjuvanten Therapie (nach Resektion, TACE usw)? Ist eine verbesserte Ansprechrate noch relevant für ein HCC? Zu den potenziellen Strategien für Neuentwicklungen der HCC-Therapie zählen für Zhu Die Entwicklung weiterer molekularer Zielsubstanzen. Die Kombination von Zielsubstanzen mit Chemotherapieregimen (z.b. Doxorubicin, Capecitabine, S1, GEMOX, FOLFOX). Schattauer 2011 Onkologische Welt 5/2011

2 204 Kongressnachlese Abb. 1 BCLC Stadien und Behandlungs-Strategie (nach: AASLD guidelines 2005 & 2010, WGO guidelines 2010, Llovet JM et al. Semin Liver Dis 1999; 19: , Bruix J, Llovet JM. Lancet 2009; 373: ; Abkürzungen: BCLC = Barcelona Clinic Liver Cancer, PS = Performance Status) Die Kombination von molekularen Zielsubstanzen die unterschiedliche Signalübertragungswege hemmen oder die unterschiedlichen Stellen innerhalb eines Weges der Hepatokarzinogenese blockieren. Angriffspunkt VEGF(R) Eine Strategie dem HCC zu begegnen könnte die Antiangiogenese sein, da das HCC ein vaskulärer Tumor ist. Beim HCC werden erhöhte Spiegel an vascular endothelial growth factor (VEGF), beobachtet ebenso eine höhere Dichte Tab. 1 Auf VEGFR zielende Substanze beim HCC von Mikrogefäßen und erhöhte VEGFR-Expression. Letztere ist mit einem geringeren Überleben des HCC assoziiert (3). Eine ganze Reihe von Substanzen können in den VEGFR-Signalweg eingreifen ( Tab. 1). In einer Phase-III- Studie (4), deren Daten auf dem diesjährigen ASCO präsentiert wurden, ergab sich für Sunitinib (Sutent ) (37,5 mg tgl., 529 Patienten) vs. Sorafenib (400 mg bid, 544 Patienten) ein signifikant längeres Gesamtüberleben von knapp 2 Monaten. Das progressionsfreie Überleben und die Zeiten bis zur Progression waren nicht signifikant verschieden ( Tab. 2). Substanz/Ziel VEGFR1 VEGFR2 VEGFR3 PDGFR-beta c-kit FLT-3 Sorafenib Sunitinib Cediranib Vatalanib Panzopanib Vandetanib + Brivanib ABT TSU Andere RAF RET EGFR FGFR FGFR Brivanib, in Phase-II-Studien bei fortgeschrittenem HCC an 55 Patienten in der Erstlinie und 41 Patienten in der Zweitlinientherapie ergab ein Gesamtüberleben von etwa 10 Monaten (5, 6). Linifanib, in Phase II bei 44 Patienten mit fortgeschrittenem HCC Child-Pugh A und Child-Pugh B, resultierte ebenfalls in einem Gesamtüberleben von knapp 10 Monaten (7). Ramucirumab, ein rekombinater monoklonaler humaner Antikörper, der an die extrazelluläre Domäne von VEGFR-2 bindet, erhielten in einer Phase II-Studie 42 Patienten mit fortgeschrittenem HCC Child A/B. Das Gesamtüberleben betrug 12 Monate (8). Wichtig für die weitere Entwicklung der VEGF(R) Inhibitoren nach Sorafenib sei, folgerte Zhu aus den Ergebnissen der Phase II Studien, eine bessere Wirksamkeit, dass sich die Substanzen in ihren Wirkprofilen unterscheiden und nicht überlappen sowie bessere Sicherheitsprofile aufweisen. Angriffspunkt EGFR Zirka 60 80% der HCCs sind EGFR-positiv. Beim HCC werden EGF, TGF-alpha und der Heparin Binding Epidermal Growth Factor exprimiert. Eine Deregulation von EGFR-Signalen ist assoziiert mit Tumorproliferation, erläuterte Zhu. In Phase-II-Studien konnte das Gesamt-

3 206 Kongressnachlese Tab. 2 Sunitinib beim fortgeschrittenen HCC Dosierung und Stichprobengöße 37,5 mg 2 on / 2 off (N = 34) Zhu et al. JCO mg 4 on / 2 off (N = 37) Faivre et al. Lancet Oncol ,5 mg kontinuierlich (N = 45) Koeberle D et al. Oncologist 2010 Objektives Ansprechen, n (%) 1 (2,9) 1 (2,7) 1 (2,2) Krankheits Kontroll Rate 52% 38% 42% Gesamtüberleben (Monate) 9,8 8,0 9,3 Zeit bis zur Progression (Monate) 4,1 2,8 Progressionsfreies Überleben (Monate) 3,9 3,7 2,8 Tab. 3 Auf EGFR zielende Substanzen in Phase II Studien beim HCC Jahr Anzahl Patienten Ansprechrate (%) Median Progressionsfreies Überleben (PFS) (Monate) Erlotinib (1) ,2 13,0 Erlotinib (1) ,1 6,3 Lapatinib (3) ,3 6,2 Lapatinib (4) ,3 6,2 Cetuximab (6) ,9 12,6 Cetuximab (6) ,4 9,6 GEMOX + Cetuximab (7) ,7 9,5 Median Gesamtüberleben (OS) (Monate) GEMOX = Gemcitabin + Oxaliplatin 1. Philip Pa et al. J Clin Oncol 2005; 2. Thomas MB et al J Clin Oncol 2005; 3. Ramanathan RK et al. Cancer Chemother Pharmacol 2009; 4. Bekall-Saab T et al. Clin Cancer Res 2009; 5. Gruenwald V et al. J Clin Oncol 2007; 25(22S): Abstract 4598; 6. Zhu AX et al. Cancer 2007; 7. Asucios A et al Cancer 2008 nem HCC an 22 Patienten verlängerte das Gesamtüberleben um 8,4 Monate (9). HGF/c-Met Die Rationale für dieses Ziel ist die Dysregulation, die beim HCC auftritt. Wird die Expression von c-met eingedämmt, so ist das HCC-Wachstum in HCC-Zellen und im Tumor-Modell gehemmt, erläuterte Zhu. Erste klinische Erfahrungen gibt es zu ARQ197, einem selektiven, nicht-atp-kompetetiven Inhibitor für MET Tyrosinkinase und Cabozantinib, einem dualen MET/VEGFR-Inhibitor (10, 11). Perspektive Kombinationstherapie Wird eine Doxorubicin-Therapie um Sorafenib ergänzt so konnte dies in einer Phase-II-Studie die Zeit bis zum Progress signifikant verlängern (Median 6,4 vs. 2,8 Monate, p = 0,02) ebenso wie das Gesamtüberleben (Median 13,7 Monate vs. 6,5 Monate, p = 0,006) (12). Eine Phase- II-Studie zu Bevacizumab (Avastin ) mit Erlotinib (Tarceva ) an 40 Patienten ergab für das progressionsfreie Überleben zu Woche 16 eine Rate von 62,5% und ein medianes Gesamtüberleben von 15,7 Monaten (13). Wird Everolimus mit Sorafenib kombiniert bei fortgeschrittenem HCC so lag bei 30 Patienten die Zeit bis zum Progress in einer Phase-I-Studie bei etwa 3,5 Monaten (14). Eine weitere Phase-I-Studie (17 Patienten, fortgeschrittenes HCC) kombinierte Sorafenib mit Bevacizumab (15). Zusätzlich sind weitere Zielsubstanzen/Therapieregimen in der Phase-III- Entwicklung ( Kasten 1). Fazit überleben mittels EGFR-Zielsubstanzen zwischen 6 und 13 Monaten im Median verlängert werden ( Tab. 3). mtor Ein Schlüssel in der Wachstumsfaktor-Signalkaskade ist mtor (mammalian Target of Rapamycin), eine intrazelluläre Serin/Thronin-Kinase. Eine Aktivierung von mtor fördert Zellwachstum und -proliferation, Angiogenese und den Metabolismus von Krebszellen durch die vermehrte Nährstoffaufnahme und -verwertung durch die Krebszelle. Eine Phase-I/II-Studie zu Everolimus (Afinitor ) bei fortgeschritte- Substanzen und Therapieregimen in Phase III-Entwicklung Erstline Sorafenib/Erlotinib Sorafenib/Doxorubicin Sunitinib Brivanib Linifanib (ABT-869) Zweitline Brivanib everolimus Rimacirumab Sorafenib ist die erste und einzige systemische Wirksubstanz, die zur Behandlung des HCC anerkannt ist. Die Angiogenese ist wichtig in der Hepatokarzinogenese und verschiedene antiangiogene Substanzen sind in der Entwicklung. Erste Evidenzen für eine Antitumoraktivität konnten gezeigt werden für Sunitinib, Bevacizumab und Linifanib (ABT 869). Andere neue Substanzen, die zum Ziel haben EGFR, c-met/hgf, IGF/IGFR, MEK und mtor befinden sich in unterschiedlichen Entwicklungsphasen zur Therapie des fortgeschrittenen HCC. Wenn man die der Hepatokarzinogenese zu Grunde liegenden Mechanismen besser ver-

4 Kongressnachlese 207 stehen wird, dann sollte sich auch der Einsatz zielgerichteter Substanzen verbessern lassen. Die Identifikation von relevanten Surrogatmarkern und die molekulare Klassifikation von Tumoren sind wichtig, um das Ansprechen vorhersagen zu können. Ein vernünftiges Studiendesign für Kombinationstherapien verspricht das Ergebnis für HCC-Patienten zu verbessern. Gastrointestinale Stromatumoren (GIST) Neues nach Imatinib Das aufblasbare Kolon ist ein 2,4 m hohes begehbares Modell des Menschlichen Kolons, welches unter anderem die verschiedenen Stadien des Kolorektalkarzinomns modellhaft darstellt. Digestive Cancers Consultancy und Europacolon haben dieses Modell gemeinsam entwickelt (Foto: P. Henning). Ein Problem der Therapie mit Imatinib (Glivec ) ist die Resistenz, erklärte Prof. John R. Zalcberg, Peter MacCallum Cancer Centre, Melbourne, Australien: 14% aller GIST-Patienten zeigen eine primäre Resistenz, das heißt eine frühe Tumorprogression innerhalb von 6 Monaten nach Beginn der Imatinib-Therapie. 50% aller GIST-Patienten entwickeln einen Tumorprogress innerhalb von zwei Jahren nach Beginn einer Imatinib-Therapie, was eine sekundäre Resitenz bedeutet (16, 17). Die primäre Resistenz tritt häufiger bei den Genotypen KIT-Exon-9-Mutation, PDGFRA- D842V-Mutation und nicht detektierbaren Mutationen (WT KIT/PDGFRA-Genotyp) auf. Die sekundäre Resistenz ist häufig mit dem Auftreten neuer Kinasemutationen assoziiert, erklärte Zalcberg. Ursachen für eine GIST-Progession liegen in mangelnder Compliance, Therapiepausen oder -Abbrüchen, patientenspezifischen pharmakokinetischen Faktoren, die eine subtherapeutische Wirkstoffkonzentration verursachen und in Mutationen, so Zalcberg (18, 19). Bei einer sekundären Resistenz sollte die Progression bestätigt werden, da eine wirkungsvolle Therapie nicht geändert werden sollte. Wichtig ist es auch, zunächst die Compliance des Patienten zu hinterfragen. Eine Möglichkeit ist eine Dosis-Eskalation von Imatinib. oder den TKI zu wechseln (Sunitinib oder andere TKIs). Bei Chirurgie/Ablation von lokalisierter oder fokaler Pankreatikoduodenektomie (PD) soll mit dem TKI im Anschluss weiterbehandelt werden. Nilotinib bei GIST Nilotinib (Tasigna ) ist hochselektiv für KIT und PDGFR-Rezeptor-Kinase und erreicht 7- bis 10-fach höhere intrazelluläre Konzentrationen als Imatinib in GIST-Zell-Linien. Für Nilotinib allein oder in Kombination mit Imatinib konnte eine Aktivität in Patienten mit fortgeschrittenen Imatinib-resistenten GIST gezeigt werden und ergab einen klinischen Vorteil für intensiv vorbehandelte GIST-Patienten. In der Drittlinien-Studie ergab sich kein signifikanter Unterschied im Progressionsfreien Überleben und im Gesamtüberleben für Nilotinib im Vergleich zu den Kontrollarmen (20). Eine Erstlinientherapie-Studie mit nicht-resezierbaren/metastatischen nicht vorbehandelten GIST-Patienten Nilotinib 400 mg/bid vs. Imatinib 400 mg/d (ENESTg1) ist vorzeitig abgebrochen worden, da sich kein Vorteil zu Gunsten von Nilotinib abzeichnete (21). Regorafenib Regorafenib, ein oraler TKI, zeigt eine inhibitorische Aktivität gegen mehrere Kinasen (inkl. KIT, PDGFR, FGFR, VEGFR2, 3, TIE-2 und B-RAF). Die Substanz resultiert in mindestens 2 bioaktiven Metaboliten mit langer Halbwertszeit (etwa 24 Stunden). Ein akademischer investigator-initiated Trial an 34 Patienten mit Regorafenib bei GIST nach Versagen von Imatinib und Sunitinib wurde dieses Jahr auf dem ASCO präsentiert und ergab einen klinischen Vorteil bei 73% der Patienten (95% CI: 55%-87%) mit einem progressionsfreien Überleben von 10 Monaten (22). Sorafenib Sorafenib blockiert die RAF-Kinase, eine kritische Komponente des RAF/MEK/ERK-Signalwegs, der Zellteilung und -proliferation kontrolliert; außerdem die VEGFR-2/PDGFR-beta- Signalkaskade und auf diesem Wege die Tumor angiogenese hemmt. Sorafenib wird in einer Phase-II-Studie an metatsasierten GIST- Patienten untersucht, bei denen es unter Imatinib und Sunitinib zu Therapieversagen kam. Dasatinib Strukturell verwandt mit Imatinib ist das Dasatinib (Sprycel ). Es ist aktiv gegen c-kit, ABL, SRC und PDGFR. Es verfügt über eine höhere Affinität zu c-kit als Imatinib. In vitro ist Dasatinib aktiv gegen Loop-Mutationen wie D816V, D816Y und gegen PDGFR 842V. Die FDA hat Dasatinib freigegeben für die Imatinib-resistente CML im Juni Valatanib Der oraler TKI Valatanib (VEGFR 1 3, PDGFRalpha und -beta, KIT) ergab für Imatinib-resistente GIST in Phase II (26 Patienten) einen klinischen Benefit von 67% bei einer progressionsfreien Zeit von im Median 8,5 Monaten, erklärte Zalcberg. Schattauer 2011 Onkologische Welt 5/2011

5 208 Kongressnachlese Tab. 4 WHO-Kategorien der Neuroendokrinen Neoplasien (nach: [23]) Kategorie Gemische adeno-neuroendokrine Karzinome, MANEC Hyperplastische & präneoplastische Läsionen *abhängig vom Stadium; **G3 per definitionem Verhalten Funktionelle Aktivität Charakteristik Neuroendokriner Tumor, NET G1 (WHO 1) benigne - geringgradig maligne* variabel Tumorzellen zeigen einen neuroendokrinen Neuroendokriner Tumor, NET G2 (WHO 2) benigne - geringgradig maligne* variabel Phänotyp Neuroendokrines Karzinom, NEC** (WHO 3) (klein- oder großzelliger Typ) hochgradig maligne fehlend/variabel Ausgeglichene Menge an neuroendokrinen und exokrinen Tumorzellen Tumor-ähnliche Läsionen Genotyporientierter Einsatz von Sunitinib optimiert GIST-Therapie Bei Progress unter Imatinib oder Imatinib-Unverträglichkeit ist Sunitinib die einzige zugelassene und etablierte Therapieoption bei GIST, betonte Dr. Marcus Schlemmer, Klinikum der Universität München-Großhadern, auf einer Presseveranstaltung von Pfizer Oncology. Bei der Behandlung mit Sunitinib empfahl Schlemmer ein gezieltes Vorgehen auf der Basis der Mutationsanalyse: Ist die Art der primären und sekundären Exon-Mutationen bekannt, kann sehr spezifisch behandelt werden. Ein Therapieansprechen ist dann wahrscheinlich ein enormer Fortschritt in der GIST-Therapie. Am häufigsten mit rund 60% ist die Exon-11-Mutation des KIT-Rezeptors, gefolgt von der Exon-9-Mutation (ca. 10%), während andere KIT-Mutationen wie die der Exons 13 oder 17 selten vorkommen (34, 35). Bei etwa 19% liegt ein Wildtyp-KIT ohne nachweisbare Mutation vor. Viele Patienten, die unter Imatinib progredient werden, haben eine zusätzliche Exon- Mutation erworben. Es ließ sich aber zeigen, betonte Schlemmer, dass Patienten mit allen wesentlichen Primärmutationen von einer Zweitlinientherapie mit Sunitinib einen klinischen Nutzen haben (36). Laut Schlemmer erhalten Patienten mit Exon-9-Mutation als Erstlinie-Therapie Imatinib in doppelter Standarddosierung (800 mg). Für alle anderen Mutationen gilt: Bei GIST-Patienten mit einer Progression unter 400 mg Imatinib sollte die Dosis auf 2 x 400 mg/tag erhöht werden. Es sollte erwogen werden Patienten mit gutem Performance score frühzeitig mit Sunitinib zu behandeln, da gerade diese Patienten besonders von Sunitinib profitieren (37). Zudem weist Sunitinib im Vergleich zu 800 mg Imatinib ein akzeptables Toxizitätsprofil auf, wie Schlemmer anführte. Neuroendokrine Neoplasien Klassifikation der Neuroendokrinen Neoplasien Zwar sind die Neuroendokrinen Neoplasien selten, jedoch steiget ihre Inzidenz, so Guido Rindi, Universita Cattolica del Sacro Cuore Policlinico A. Gemelli, Rom, Italien. Die Klassifikation der Neoplasien reflektiert das Wissen um die Tumorbiologie in verschiedene Entitäten und um die Lage des Tumors ( Tab. 4) Die WHO 2010 Klassifikation führte ein Grading nach Anzahl der Mitosen im HPF von 2 mm 2 (High Power Field = Gesichtsfeld gößter Auflösung ) und ein TNM-Staging ein (23). Die Therapie hängt grundsätzlich vom Typ der Neoplasie und der Klassifizierung ab. Everolimus bei pnet Abb. 2 Das progressionsfreies Überleben unter Everolimus ist unabhängig von den CgA-Ausgangswerten und im Vergleich zu Placebo mindestens doppelt so lang (nach: [28]). Etwa 65% der pankreatischen neuroendokrinen Tumoren (pnet) werden erst in einem fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert (24), darauf verwies Frau Prof. Marianne Pavel, Charité Berlin. Die meisten pnet sezernieren Chromogranin A (CgA), einen Biomarker für allgemeine Tumorlast. Falls das CgA nicht erhöht

6 Kongressnachlese 209 ist, so ist die Neuron-spezifische Enolase (NSE) ein nützlicher Biomarker (25). In der RADIANT-3-Studie konnte für den oralen mtor-inhibitor Everolimus ein statistisch und klinisch signifikant verbessertes progressionsfreies Überleben (PFS) von 6,4 Monaten gezeigt werden: Das mediane PFS betrug 11,0 Monate unter Everolimus vs. 4,6 Monate unter Placebo (Hazard ratio: 0,35; 95% CI, 0,27-0,45; p<0,001) (26). Everolimus bewirkt eine schnelle und anhaltende Abnahme des CgA- und NSE-Gehalts (27), die signifikant größer sind als unter Placebo: Bereits nach dem ersten Zyklus von Everolimus 10 mg reduziert sich das CgA (Ausgangswert = 1) signifikant auf 0,57-fach (95% CI, 0,45-0,73; p<0,0001). Auch das NSE reduzierte sich unter Everolimus 10 mg (0,50 nach dem 1. Zyklus, 95% CI, 0,32-0,80, p<0,0001) (28, 29). Die Grundwerte von Cga und NSE liefern eine Prognose für das progressionsfreie Überleben. Der Vorteil von Everolimus konnte für Patienten mit und ohne erhöhte Ausgangswerte für CgA und NSE gezeigt werden (26, 28). Everolimus verbessert signifikant das progressionsfreie Überleben bei Patienten mit progressiven, fortgeschrittenen pnet, unabhängig davon, ob die Biomarker CgA ( Abb. 2) und NSE anfangs erhöht sind oder nicht, so das Ergebnis der von Pavel in Barcelona vorgestellten Studie (28). Die FDA hat im Mai 2011 Everolimus zur Behandlung von progressivem, nicht resektierbarem, lokal fortgeschrittenem oder metastatiertem pnet freigegeben, so die Expertin. Sunitinib bei pnet Sunitinib (Sutent ) ist in der Erstlinientherapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms (mrcc) etabliert (30). Ebenfalls verankert ist der orale Multikinaseinhibitor in der Behandlung von gastrointestinalen Stromatumoren (GIST), nachdem eine Therapie mit Imatinib versagt hat oder von den Patienten nicht vertragen wurde (31). In der GIST-Therapie kommt es darauf an, Sunitinib gezielt auf der Basis einer Mutationsanalyse einzusetzen, sagte Dr. Marcus Schlemmer auf einer Presseveranstaltung von Pfizer Oncology. Wenn die Erstlinien-Therapie mit Imatinib versagt hat, biete sich bei GIST-Patienten mit Mutation des Exons 11 im KIT-Rezeptor eine Umstellung auf Sunitinib an, erläuterte der Oberarzt am Klinikum Großhadern der Universität München. Außer in Abb. 3 Das progressionsfreies Überleben unter Sunitinib bei pnet ist im Vergleich zu Placebo mehr als verdoppelt. (Nach: [32]) den etablierten Indikationen mrcc und GIST kristallisiert sich Sunitinib auch in der Behandlung gut differenzierter fortgeschrittener pankreatischer neuroendokriner Tumoren (pnet) mit Krankheitsprogression bei Erwachsenen als wichtige Therapieoption heraus, ergänzte Dr. Ulrich-Frank Pape, Oberarzt am Virchow-Klinikum der Charité. Die Erfahrungen mit Sunitinib in der Erstlinien-Therapie von pnet sind noch begrenzt. Jedoch spräche die in der Phase-III-Zulassungsstudie im Vergleich zu Placebo gezeigte Verlängerung des progressionsfreien Überlebens (PFS) ( Abb. 3) sowie die ebenfalls erhobenen Daten zur Lebensqualität für den Einsatz des Medikaments in der komplexen pnet- Therapie, berichtete der Experte (32). Sunitinib hat im November 2010 in Europa und im Mai 2011 in den USA eine Zulassung in dieser Indikation erhalten. Seit der Zulassung zur Behandlung progredienter, kurativ nicht resezierbarer, gut differenzierter (G1/2) pnet steht uns in dieser komplexen Indikation seit langem wieder eine neue Therapieoption zur Verfügung, sagte Pape. Sunitinib, das mit Somatostatinanaloga zur Symptomkontrolle der unkontrollierten Hormonsekretion gut kombiniert werden könne, blockiere multiple Tyrosinkinasen, zu denen die VEGF-Rezeptoren, die PDGF-Rezeptoren alpha und beta, KIT, FLT-3, FGF-Rezeptor-1 und RET gehören ( Tab. 1). Daher hemmt Sunitinib das pnet-wachstum nicht nur durch direkte Antitumoreffekte, sondern zusätzlich über antiangiogenetische Mechanismen, wie Pape erklärte. Die Erfahrungen mit Sunitinib in der Erstlinien-Behandlung von pnet sind derzeit allerdings noch begrenzt. Sunitinib verlängert PFS bei pnet- Patienten um mehr als das Doppelte In der randomisierten Phase-III-Zulassungsstudie SUN wurden Patienten mit gut differenzierten G1-oder G2-Tumoren, die für eine kurative Operation nicht in Frage kamen und vor Studienbeginn eine progrediente Erkrankung hatten, bis zur Progression mit täglich 37,5 mg Sunitinib oder Placebo behandelt. Eine Zwischenanalyse ergab eine PFS-Verlängerung auf median 11,4 vs. 5,5 Monate (HR = 0,42, p<0,001), die durch eine zentrale Auswertung bestätigt wurde (12,6 vs. 5,8 Monate, HR = 0,315, p<0,0001). Das Mortalitätsrisiko war in der Sunitinib-Gruppe vermindert (HR = 0,41, p = 0,02). Ein Update im weiteren Verlauf ergab kein signifikant verbessertes Gesamtüberleben unter Sunitinib im Vergleich zu Placebo (30,5 vs. 24,4 Monate, HR = 0,737, p = 0,1926) (33). Pape führte die numerische, aber nicht-signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens (OS) in der aktuellen Auswertung auf den Cross-over-Effekt bei Patienten der Placebo- Gruppe zurück, deren Behandlung auf Grund von Progression bzw. nach dem vorzeitigen Studienabbruch (auf Empfehlung des Data Monitoring Committee nach Interimsanalyse) auf Sunitinib umgestellt worden war. Literatur 1. NCCN. Practice Guidelines in Oncology. Hepatocellular Cancer v Available at: 2. Llovet JM et al. Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma. N Engl J Med 2008; 359: Poon RT. Prognostic significance of serum vascular endothelial growth factor and endostatin in patients with hepatocellular carcinoma. Br J Surg 2004; 91: Schattauer 2011 Onkologische Welt 5/2011

7 210 Kongressnachlese 4. Cheng A. Phase III trial of sunitinib (Su) versus sorafenib (So) in advanced hepatocellular carcinoma (HCC). ASCO Meeting Abstracts 2011: Park J-W et al. Phase II, open-label study of brivanib as first-line therapy in patients with advanced hepatocellular carcinoma. Clin Cancer Res 2011; 17: Raoul JL et al. An open-label phase II study of firstand second-line treatment with brivanib in patients with hepatocellular carcinoma (HCC). ASCO Meeting abstracts 2009: Toh et al. A phase II study of ABT-869 in hepatocellular carcinoma (HCC): Interim analysis ASCO Meeting Abstract 2009: Zhu AX et al. A phase II study of ramucirumab as first-line monotherapy in patients (pts) with advanced hepatocellular carcinoma (HCC). ASCO Meeting Abstracts 2010: Zhu AX et al. Phase 1/2 study of everolimus in advanced hepatocellular carcinoma. Cancer 2011 Apr 27. doi: /cncr [Epub ahead of print] 10. Santoro A et al. Activity and safety of NGR-hTNF, a selective vascular-targeting agent, in previously treated patients with advanced hepatocellular carcinoma. Br J Cancer 2010; 103(6): Gordon MS et al. Activity of cabozantinib (XL184) in soft tissue and bone: Results of a phase II randomized discontinuation trial (RDT) in patients (pts) with advanced solid tumors. ASCO Meeting Abstracts 2011: Abou Alfa G et al. Doxorubicin plus sorafenib vs doxorubicin alone in patients with advanced hepatocellular carcinoma: a randomized trial. JAMA 2010; 304(19): Thomas MB et al. Phase II trial of the combination of bevacizumab and erlotinib in patients who have advanced hepatocellular carcinoma. J Clin Oncol 2009; 27(6): Finn RS et al. Phase I study of everolimus in combination with sorafenib in patients with advanced hepatocellular carcinoma (HCC). ASCO Meeting Abstracts 2011: Hubbard et al. Phase I evaluation of sorafenib (SOR) and bevacizumab (BEV) as first-line therapy in hepatocellular cancer (HCC): North Central Cancer Treatment Group trial N0745. ASCO Meeting Abstracts 2011: Demetri GD et al. Efficacy and safety of imatinib mesylate in advanced gastrointestinal stromal tumors. N Engl J Med 2002; 347: Verweij J et al. Progression-free survival in gastrointestinal stromal tumours with high-dose imatinib: randomised trial.. Lancet 2004; 364: von Mehren M, Watson JV. Gastrointestinal stromal tumors. Hematol Oncol Clin North Am 2005; 19: Demetri GD et al. Imatinib plasma levels are correlated with clinical benefit in patients with unresectable/metastatic gastrointestinal stromal tumors. J Clin Oncol 2009; 27: Reichardt P et al. J Clin Oncol 2010; 28(suppl.): abstr. # Novartis. Pressemitteilung vom 11. April George S et al. A multicenter phase II study of regorafenib in patients (pts) with advanced gastrointestinal stromal tumor (GIST), after therapy with imatinib (IM) and sunitinib (SU). ASCO Meeting Abstracts 2011: Bosman FT et al. WHO classification of Tumours of the digestive system Yao JC et al. One hundred years after carcinoid : epidemiology of and prognostic factors for neuroendocrine tumors in 35,825 cases in the United States. J Clin Oncol 2008; 26: Lawrence B et al. The clinical relevance of chromogranin A as a biomarker for gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors. Endocrinol Metab Clin North Am 2011; 40: Yao JC et al. Everolimus for advanced pancreatic neuroendocrine tumors. N Engl J Med 2011; 364: Yao JC et al. Efficacy of RAD001 (everolimus) and octreotide LAR in advanced low- to intermediategrade neuroendocrine tumors: results of a phase II study. J Clin Oncol 2008; 26: Pavel M et al. Everolimus improves progression-free survival (PFS) regardless of baseline chromogranin A (CgA) and neuron-specific enolase (NSE) levels in patients with advanced pancreatic neuroendocrine tumors (pnet) (RADIANT-3). Annals of Oncology 2011; 22 (Suppl. 5): Abstract O de Vries E et al. Annual ASCO Meeting, Chicago, IL, 2011; Abstract 35A. 30. Motzer RJ, et al. Sunitinib versus interferon alfa in metastatic renal-cell carcinoma (mrcc): updated efficacy and safety results and further analysis of prognostic factors. Eur J Cancer. 2007; 5(4S): 301s, Abstract Demetri GD, et al. Efficacy and safety of sunitinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumour after failure of imatinib: a randomised controlled trial. Lancet. 2006; 368(9544): Raymond E, et al. Sunitinib malate for the treatment of pancreatic neuroendocrine tumors. N Engl J Med 2011, 364: Raymond E, et al. Updated overall survival (OS) and progression-free survival (PFS) by blinded independent central review (BICR) of sunitinib (SU) versus placebo (PBO) for patients (Pts) with advanced unresectable pancreatic neuroendocrine tumors (NET). ASCO Meeting Abstracts 2011: Heinrich MC. In vitro activity of novel KIT/ PDGFRA switch pocket kinase inhibitors against mutations associated with drug-resistant GI stromal tumors. ASCO Meeting Abstract 2010: Hornick JL, Fletcher CD. The role of KIT in the management of patients with gastrointestinal stromal tumors. Hum Pathol 2007; 38: Heinrich MC et al. Primary and secondary kinase genotypes correlate with the biological and clinical activity of sunitinib in imatinib-resistant gastrointestinal stromal tumor. J Clin Oncol 2008; 26: Reichardt P, et al. Detailed analysis of survival and safety with sunitinib in a worldwide treatment-use trial of patients with advanced GIST. J Clin Oncol. 2008; 26(15SI): 565s, Abstract Van Cutsem et al. Intravenous (IV) aflibercept versus placebo in combination with irinotecan/5-fu (FOLFIRI) for second-line treatment of metastatic colorectal cancer (mcrc): Results of a multinational phase III trial (EFC10262-VELOR). Annals of Oncology 2011; 22 (Suppl. 5): Abstract O Quellen: World Congress on Gastrointestinal Cancer, WCGC, Barcelona Juni Pressemitteilung der ESMO: Data on the VELOR trial. Pressegespräch Seltene Tumore zielgerichtet therapieren: Sunitinib bei pankreatischen NET (pnet) und GIST am 23. Juni 2011 anlässlich des 13th World Congress on Gastrointestinal Cancer (WCGIC 2011), Barcelona von Pfizer Oncology.

8 212 Post- ASCO 2011 Fortgeschrittenes Rektumkarzinom Capecitabin als Strahlensensitizer in der Neoadjuvanz Neben 5-FU dürfte sich Capecitabin (Xeloda ) als weiterer Standard bei der neoadjuvanten sowie der adjuvanten Behandlung des fortgeschrittenen Rektumkarzinoms etablieren. Diese Ansicht vertrat Prof. Ralf-Dieter Hofheinz, Mannheim, bei einem Pressegespräch. Seine Einschätzung basiert auf den Daten einer Phase III-Studie, die auf dem ASCO 2011 vorgestellt wurde. Dabei zeigte sich nach seinen Worten kein signifikanter Unterschied beim Gesamtüberleben (OS), jedoch mit einem deutlichen Trend zur Überlegenheit des Capecitabin-basierten Regimes. In der Studie wurden 401 Patienten mit lokal fortgeschrittenem Rektumkarzinom adjuvant oder neoadjuvant mit einer Capecitabin- oder 5-FU-basierten Radiochemotherapie behandelt. Die Daten der randomisierten, stratifizierten und auf den Nachweis der Nicht-Unterlegenheit ausgelegten Studie umfassen einen Beobachtungszeitraum von fünf Jahren. Primärer Endpunkt war das Gesamtüberleben, als sekundäre Endpunkte waren das krankheitsfreie Überleben sowie das Sicherheitsprofil definiert. Neben der Nicht-Unterlegenheit beim OS gab es signifikante Vorteile der oralen Chemotherapie beim krankheitsfreien Überleben nach drei Jahren, ferner traten statistisch signifikant weniger Fernmetastasen auf. Außerdem erzielte Capecitabin bei weiteren klinischen Parametern wie etwa der Lymphknoten-Negativität, dem T-Downstaging und der Rate pathologisch-kompletter Remissionen tendenziell bessere Ergebnisse als 5-FU, so der Onkologe. Für ihn gilt damit als belegt, dass Capecitabin der herkömmlichen Behandlung mit 5-FU nicht unterlegen ist und darüber hinaus sogar Vorteile für den Patienten besitzt. Der Wirkstoff scheint nach Hofheinz unter anderem die Empfindlichkeit gegenüber einer Radiotherapie zu steigern: Wir können ihn praktisch als Strahlensensitizer nutzen. Pluspunkt auch beim Sicherheitsprofil Für Capecitabin spricht auch das günstige Sicherheitsprofil, wobei bei den Nebenwirkungen vor allem das Hand-Fuß-Syndrom (HFS) im Vordergrund stand. Das Auftreten der Hautreaktionen ist andererseits mit einem deutlich besseren 3-Jahres-krankheitsfreien Überleben und einem besseren 5-Jahres-Gesamtüberleben assoziiert. So ist die 5-Jahres-Überlebensrate mit 91,4% besonders hoch bei Patienten, die unter Capecitabin ein HFS entwickeln. Bei Patienten, die keine Hautreaktion zeigen, liegt sie dagegen bei 68% vs. 66,6% unter 5-FU. Wichtig aber ist nach Hofheinz, dass die Patienten bei Beginn der Therapie über die Möglichkeit einer solchen Nebenwirkung aufgeklärt werden und auch darüber, dass sie in einem solchen Fall direkt vorstellig werden sollten. Denn die Behandlungsintensität muss dann etwas zurückgenommen werden, damit das HFS abklingen kann. Zu Einbußen bei den Therapieerfolgschancen kommt es Studien zufolge dadurch nicht. Christine Vetter, Köln Literatur 1. Hofheinz A et al. Capecitabine (Cape) versus 5-fluorouracil (5-FU)-based (neo)adjuvant chemoradiotherapy (CRT) for locally advanced rectal cancer (LARC): Long-term results of a randomized, phase III trial. ASCO 2011, J Clin Oncol 29: 2011 (suppl; abstr 3504). Quelle: Pressegespräch Hohe Wirksamkeit bei mehr Lebensqualität: Xeloda in der Therapie des metastasierten Mammakarzinoms und gastrointestinaler Tumore am 6. Juli 2011, Frankfurt/Main. Veranstalter: Roche Pharma AG. Sport gegen Krebs nicht teuer und sehr wirksam Groß angelegte Studien haben gezeigt, dass Sport nicht nur vorbeugend wirkt, sondern auch die Prognose der Krebserkrankung verbessert. Weitere wissenschaftliche Studien des Klinikum rechts der Isar und des Rotkreuzklinikum München werden geplant. Randomisierte Interventionsstudie zur Implementierung einer Trainingstherapie für Prostata- und MammaCa-Patienten und Etablierung von Krebssportgruppen in München mit landesweiter Ausdehnung Insbesondere angelsächsische Studien, zeigen, dass Krebspatienten, die nach der Erkrankung körperlich aktiv sind, eine deutlich bessere Prognose haben (KolonCa: Verbesserung von 14-47%; MammaCa: bis zu 40%). Sport und körperliche Aktivität sind eine effektive Therapie, in aller Regel gut verträglich und im Grunde umsonst. Die Daten entstammen großen epidemiologischen Studien mit Teilnehmern. Es fehlen aber prospektiv randomisierte Studien, um den Zusammenhang zwischen körperlicher Aktivität, Sport und Prognoseverbesserung bei Tumorleiden zu erhärten. Das Klinikum rechts Isar und das Rotkreuzklinikum München bereiten jetzt dazu Studien vor. Eine randomisierte prospektive Multicenterstudie zur Intervention von körperlichem Training bei Patienten mit Darmkrebserkrankung Interventionsstudie zu Sport und Ernährung bei Patientinnen mit MammaCa oder genetischer Veranlagung Prof. Martin Halle, Direktor der Sportmedizin am Klinikum rechts der Isar, und Prof. Michael Schoenberg, Chefarzt der Chirurgie am Rotkreuzklinikum München, sind sich einig: Unser Ziel ist es, die Patienten aus dem Bermudadreieck Fernseher, Couch und Depression herauszulocken und ihnen durch Bewegungsprogramme die Möglichkeit zu geben, aktiv gegen ihre schwere Erkrankung zu kämpfen. red. Quelle: Pressemitteilung Klinikum rechts der Isar der Technischen Universität München