Moderne Pharmakotherapie bei supraventrikulären und ventrikulären Herzrhythmusstörungen

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1 Internist : DOI /s Online publiziert: 21. September 2006 Springer Medizin Verlag 2006 Schwerpunktherausgeber B. E. Strauer, Düsseldorf D. Steven B. Lutomsky T. Rostock S. Willems Klinik für Kardiologie/Angiologie, Universitäres Herzzentrum, Hamburg Moderne Pharmakotherapie bei supraventrikulären und ventrikulären Herzrhythmusstörungen Ein Update zur konventionellen Therapie Supraventrikuläre Tachykardien Vorhofflimmern Vorhofflimmern gehört zu den häufigsten Herzrhythmusstörungen. Etwa 1,5% aller 60-Jährigen sind von Vorhofflimmern betroffen. Mit zunehmendem Alter nimmt die Häufigkeit von Vorhofflimmern weiter zu, sodass in der Gruppe der 80-Jährigen ca. 9% daran leiden. Vorhofflimmern ist mit einer erheblichen Morbidität und Mortalität vergesellschaftet. Etwa 10% aller Akuthospitalisierungen sind auf Vorhofflimmern zurückzuführen. Damit steht diese Herzrhythmusstörung bezüglich der epidemiologischen und soziökonomischen Bedeutung an erster Stelle [17]. Akuttherapie medikamentöse Kardioversion Die Erfolgsrate einer medikamentösen Konversion ist geringer als bei elektrischer Kardioversion und nur in den ersten 7 Tagen nach Auftreten des Vorhofflimmerns erfolgversprechend. Im Zeitraum danach nähern sich die Erfolgsraten deren der Spontankonversion an, die bei 17% liegt [12]. Grundsätzlich sollte bei dem Versuch der medikamentösen Kardioversion immer auch die Möglichkeit der Monitorüberwachung und der Defibrillation vorhanden sein. Bezüglich der thrombembolischen Komplikationen bestehen dieselben Risiken wie bei einer elektrischen Kardioversion. Daher sollte gemäß den aktuell gültigen Leitlinien auch eine medikamentöse Konversion bei länger als 48 h anhaltendem Vorhofflimmern oder Vorhofflimmern unbekannter Dauer nur nach mindestens 3-wöchiger effektiver Antikoagulation mit einem INR zwischen 2 und 3 oder dem Ausschluss intrakavitärer Thromben mittels transösophagealer Echokardiographie erfolgen [15b]. > Eine medikamentöse Konversion ist nur in den ersten 7 Tagen nach Auftreten des Vorhofflimmerns erfolgversprechend Folgende hier repräsentativ dargestellte Medikamente sind grundsätzlich für die medikamentöse Konversion geeignet, wobei gemäß der aktuellen Leitlinien die primäre Gabe von Flecainid oder Propafenon als Monotherapie empfohlen wird [15b]. Flecainid und Propafenon. In der Gruppe der Klasse-Ic-Antiarrhythmika sind die größten Erfolgsaussichten in der Konversion in den ersten 48 h nach Auftreten der Arrhythmie zu sehen. Danach nähern sich die Konversionsraten denen der Spontankonversion an [12]. Gerade unter ambulanten Bedingungen ist die orale Applikation zu bevorzugen, da diese ebenso effektiv ist, wie eine intravenöse Verabreichung. Oral sollten zur Konversion mg Flecainid appliziert werden, bei Propafenon mg [4, 7]. Höhere Dosierungen sollten nur unter engmaschiger Rhythmuskontrolle im Rahmen stationärer Behandlungen gegeben werden. Aufgrund der Erfahrungen der CAST- Studie (Cardiac Arrhythmia Suppression Trial; [13]), sollten heute gemäß der aktuellen Leitlinien Klasse-I-Antiarrhythmika nicht mehr zur Dauertherapie bei Patienten mit struktureller Herzerkrankung, wie z. B. einer koronaren Herzerkrankung, dilatativer Kardiomyopathie und linksventrikulärer Hypertrophie (linksventrikuläre Hinterwand >14 mm) verabreicht werden [15b]. Beim Pill-in-the-Pocket-Konzept kann bei Patienten mit intermittierendem Vorhofflimmern und Ausschluss einer strukturellen Herzerkrankung beim akuten Auftreten von Vorhofflimmern bedarfsorientiert Flecainid oral eingenommen werden (Einzeldosis mg). Hierdurch wird die Dauer der Vorhofflimmerepisoden signifikant reduziert [1]. Dieses Therapieprinzip gilt als sicher, allerdings sollte die erstmalige Anwendung unter EKG-Kontrolle erfolgen. Bei bis zu 10% der Patienten muss bei der Rhythmisierung mit der Regularisierung des Vorhofflimmerns und Übergang in Vorhofflattern mit der Möglichkeit einer 1:1 atrioventrikulären Überleitung gerechnet werden. Grundsätzlich kann das Risiko dieser Komplikation durch die Der Internist

2 Kalziumantagonisten Verapamil Diltiazem Betablocker Metoprolol Bisoprolol Klasse Ill Antiarrhythmika Dosierungsempfehlung zur Frequenzkontrolle bei tachykardemvorhofflimmern 3 x mg/d p.o. 3 x 60 mg/d p.o mg/d p.o. 5 mg/d p.o. Kombination mit einem β-blocker vermieden werden [31]. Eine Untersuchung der Effektivität einer Kurzzeittherapie mit Flecainid nach Konversion im Vergleich zur klassischen Langzeitbehandlung wurde im Rahmen des Kompetenznetzes Vorhofflimmern initiiert [25].. Die Gabe von zur medikamentösen Konversion ist insbesondere bei älteren und strukturell herzkranken Patienten sinnvoll, da die negativ inotrope Wirkung gering ist und die proarrhythmischen Effekte (<1%) weit weniger ausgeprägt sind als bei den Klasse-I- Antiarrhythmika [21]. Des Weiteren wirkt sich beim Klasse-III-Antiarrhythmikum die frequenzkontrollierende Wirkung bis zum Zeitpunkt der Konversion positiv aus. Im Gegensatz zu den Klasse-I-Antiarrhythmika ist bei mit einem verzögerten Eintritt der Konversion zu rechnen (teilweise >8 h). Die initiale intravenöse Gabe sollte möglichst 1500 mg/ 24 h nicht unterschreiten, da subtherapeutische Dosierungen keine Überlegenheit gegenüber Digitalis und Placebo zeigten [42]. Bei akut dekompensierten Patienten oder Patienten mit reduzierter linksventrikulärer Funktion sollte eine rasche elektrische Kardioversion angestrebt werden. Ibutilide. Hierbei handelt es sich um ein neueres Klasse-III-Antiarrhythmikum, welches ausschließlich in den USA für die Behandlung von Vorhofflimmern und Vorhofflattern zugelassen ist. Die Erfolgsrate für die medikamentöse Kardioversion von Vorhofflattern liegt mit 65 80% oder 5-10 mg i.v. oder 0,3 mg/kg KG i.v. oder 5 mg i.v mg/d p.o. (langsame Aufsättigung) oder mg/d p.o. für 10 Tage, dann mg/d Abb. 1 9 Dosierungsempfehlungen bei Patienten mit tachykardem Vorhofflimmern deutlich höher als für Vorhofflimmern. Da dieses Medikament jedoch bei 1,7% der Patienten Proarrhythmien im Sinne der Torsade-de-Pointes-Tachykardien und bei 4,3% polymorphe ventrikuläre Tachykardien auslöst [35], darf die intravenöse Gabe nur unter ausreichenden Sicherheitsbedingungen mit der Möglichkeit zur Monitorüberwachung und sofortigen Defibrillation durchgeführt werden. Dofetilide. Zu diesem ebenfalls neuen Klasse-III-Antiarrhythmikum, das für den deutschen Markt bisher noch nicht zugelassen ist, liegt eine größere Studie mit herzinsuffizienten Patienten vor. Bei zusätzlichem, persistierendem Vorhofflimmern konnte eine deutlich höhere Konversionsrate als bei Placebo (59 vs. 35%) sowie eine geringe Rehospitalisierungsrate gezeigt werden. Insgesamt kam es in der DIAMOND-Studie (Danish Investigations of Arrhythmias and Mortality On Dofetilide) bei 3,3% der Patienten zu Torsade-de-Pointes-Tachykardien [39]. Aufgrund der renalen Elimination ist bei Patienten mit einer Niereninsuffizienz eine Dosisanpassung erforderlich. Des Weiteren steht eine Reihe von Medikamenten zur Verfügung, die entweder in ihrer Wirksamkeit Placebo nicht überlegen sind oder sogar gegenteilige Effekte aufweisen, aber dennoch relativ häufig Anwendung finden. β-blocker eignen sich ausgezeichnet zur Frequenzkontrolle, sind aber zur Konversion in den Sinusrhythmus nicht geeignet. Dies gilt insbesondere für das gleichzeitig über Klasse-III-Eigenschaften verfügende Sotalol, welches gerade bei hohen Frequenzen nur noch eingeschränkt in der Lage ist, das Aktionspotenzial zu verlängern und dadurch zur Terminierung des Vorhofflimmerns beizutragen ( reverse rate dependence ). In 2 Studien konnte eine Überlegenheit von Sotalol gegenüber Digitalis, aber eine Unterlegenheit gegenüber und Propafenon gezeigt werden [23, 39]. Auch für Kalziumantagonisten und Digitalis konnte keine Überlegenheit gegenüber Placebo gezeigt werden. Herzglykoside werden noch häufig zum Konversionsversuch eingesetzt, obgleich die parasympathomimetischen Effekte das Auftreten von Vorhofflimmern eher noch begünstigen. Ein Versuch der medikamentösen Kardioversion mit den vorgenannten Medikamenten sollte daher unterbleiben. Rhythmus- oder Frequenzkontrolle? In den letzten Jahren wurden verschiedene Therapieansätze des Vorhofflimmerns verglichen. Eine Vielzahl von Studien (AFFIRM, RACE, PIAF) hat sich dabei um Klärung bemüht, ob der Erhalt des Sinusrhythmus (Rhythmuskontrolle) im Vergleich zur Frequenzkontrolle einen signifikanten Vorteil erbringt [20, 44, 45]. In den bisherigen Untersuchungen konnte jedoch kein prognostischer Unterschied zwischen einer Rhythmisierungstherapie und reiner Frequenzkontrolle nachgewiesen werden. Lediglich in der PIAF- (Pharmacological Intervention in Atrial Fibrillation-)Studie fand sich bezüglich der körperlichen Belastbarkeit eine Überlegenheit bei den Patienten, die sich im Sinusrhythmus befanden [20]. Allerdings sind diese Ergebnisse nur auf oligosymptomatische oder ältere Patienten übertragbar, da bei symptomatischen Patienten häufig eine reine Frequenzkontrolle nicht ausreichend ist. Weiterhin ist zu beachten, dass moderne, nichtpharmakologische Verfahren (Katheterablation) hier keine Berücksichtigung fanden. In jüngerer Zeit gibt es anhand neuerer Studien mit Anwendung komplexer Ablationsstrategien Hinweise darauf, dass das Wiederherstellen des Sinusrhythmus, insbesondere für Patienten mit struktureller Herzkrankheit, von Vorteil ist [22]. Ob ein Erhalt des Sinusrhythmus oder eine reine frequenzkontrollierende Medikation für den einzelnen Patienten ausreichend ist, muss individuell entschieden werden Der Internist

3 Zusammenfassung Abstract Auch bei einer erfolgreichen Rhythmisierung sollte die orale Antikoagulation bei entsprechendem Risikoprofil für thrombembolische Ereignisse nicht ohne wiederholte EKG- und Langzeit-EKG- Kontrollen abgesetzt werden, da bis zu 70% aller Vorhofflimmerepisoden asymptomatisch verlaufen können [37]. Rezidivprophylaxe Nach erfolgreicher Konversion des Vorhofflimmerns sind Rezidive ohne wesentlich häufiger als mit medikamentöser Rezidivprophylaxe (ca. 70 vs. ca. 40% nach 12 Monaten). Allerdings haben gerade neuere Studien mit intensiviertem Follow-up unter Anwendung von wiederholten EKG- und Tele-EKG-Registrierungen die Effektivität der Antiarrhythmikatherapie durch die Berücksichtigung der häufigen asymptomatischen Rezidive relativiert [15]. Im Wesentlichen sind die meisten Antiarrhythmika, die zur medikamentösen Kardioversion eingesetzt werden, auch zum Erhalt des Sinusrhythmus geeignet. Eine Ausnahme stellen Sotalol und β-blocker dar, die eher zum Erhalt des Sinusrhythmus geeignet sind. Aufgrund der proarrhythmischen Potenz bestimmter Antiarrhythmika, wie z. B. Sotalol, sind insbesondere in der Initialphase der medikamentösen Therapie regelmäßige EKG-Kontrollen mit Bestimmung der QT-Zeit angeraten. Bei Patienten mit erhöhtem Risiko für proarrhythmische Effekte wie eine stark reduzierte linksventrikuläre Funktion oder eine grenzwertige QT-Zeit vor Therapiebeginn, sollte die Einleitung einer antiarrhythmischen Therapie unter stationären Bedingungen und Monitorüberwachung erfolgen. Internist : DOI /s Springer Medizin Verlag 2006 D. Steven B. Lutomsky T. Rostock S. Willems Moderne Pharmakotherapie bei supraventrikulären und ventrikulären Herzrhythmusstörungen. Ein Update zur konventionellen Therapie Zusammenfassung Bei der Therapie supraventrikulärer Herzrhythmusstörungen haben sich in den letzten Jahren tief greifende Veränderungen ergeben: nichtmedikamentöse Strategien werden frühzeitiger eingesetzt und haben teilweise die medikamentösen Verfahren abgelöst. Häufig dient die medikamentöse Therapie, die über viele Jahre den Goldstandard darstellte, nur noch als Überbrückung bis zur kurativen Therapie durch Katheterablation des arrhythmogenen Substrates. Ein weiterer Schwerpunkt ist die adjuvante antiarrhythmische Therapie bei Patienten mit Cardioverter-Defibrillatoren. Bei der Akut- und Dauertherapie bestimmter Herzrhythmusstörungen, wie z. B. dem Vorhofflimmern, sind medikamentöse Ansätze unverzichtbar und weiterhin als primäre Therapie etabliert. Pharmaka, die zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen eingesetzt werden, sind im Hinblick auf Struktur, Wirkmechanismus, potenzielle Nebenwirkungen und Interaktionen heterogen. Ihr Einsatz sollte nur bei strenger Indikationsstellung und engmaschiger kardiologischer Überwachung erfolgen. Angesichts ihrer häufig begrenzten therapeutischen Wirksamkeit ist die Nutzen-Risiko-Relation dieser Therapie besonders kritisch zu prüfen. Schlüsselwörter Rhythmusstörungen Ventrikulär Supraventrikulär Pharmakologisch Therapie Modern pharmacotherapy of supraventricular and ventricular cardiac arrhythmia. An update for conventional therapy Abstract Currently the pharmacological approach still represents the mainstay in the acute phase of arrhythmia management as well as in the chronic treatment phase of specific entities such as atrial fibrillation. However, non-pharmacological options have recently emerged as frequently used first-line tools for the treatment of various supraventricular and ventricular heart rhythm disturbances. Nevertheless, antiarrhythmic drug treatment is frequently used as a bridging or adjunctive therapy in conjunction with catheter ablation or implantable cardioverter defibrillators. Antiarrhythmic agents constitute a very heterogeneous group prone to various drug interactions and side-effects. Therefore, this article aims to summarise the most important facts and recent findings with regard to appropriate contemporary pharmacological therapy of atrial and ventricular arrhythmias in clinical practice. Keywords Arrhythmia Ventricular Supraventricular Pharmacological therapy Therapy Flecainid und Propafenon. Für beide Substanzen konnte in verschiedenen Studien gezeigt werden, dass sowohl die Häufigkeit des Auftretens (Reduktion um 51 vs. 27% bei Placebo) als auch die Dauer der Episoden und die Länge der vorhofflimmerfreien Intervalle (von 3 auf 14 Tage) signifikant positiv durch die Therapie mit diesen Klasse-Ic-Antiarrhythmika beeinflusst werden konnten [2, 8]. Beide Substanzen werden bevorzugt bei Patienten ohne strukturelle Herzerkrankung empfohlen und können bei Sinusrhythmus Der Internist

4 auch ambulant verabreicht werden [15b]. Bei chronischem oder persistierendem Vorhofflimmern ist der Erhalt des Sinusrhythmus entsprechend schwieriger.. Dies gilt auch für die Therapie mit. Dieses Klasse-III-Antiarrhythmikum ist das Medikament der ersten Wahl bei der Rezidivprophylaxe des Vorhofflimmerns bei Patienten mit struktureller Herzerkrankung. In der CTAF- (Canadian Trial of Atrial Fibrillation-) sowie in der SAFE-T- (Sotalol e Atrial Fibrillation Efficacy Trial-)Studie konnte die Überlegenheit gegenüber Propafenon und Sotalol auch in einer relativ niedrigen Dosierung von 200 mg p.o. und bei guter Verträglichkeit gezeigt werden [41, 42]. Das ausgeprägte extrakardiale Nebenwirkungsprofil, das unter anderem die amiodaroninduzierte Hyperthyreose, Lungenfibrosen und Korneaablagerungen umfasst, limitiert allerdings den Einsatz bei jüngeren Patienten und zwingt neben häufigen organspezifischen Kontrolluntersuchungen in vielen Behandlungsfällen zu einem frühen Therapieabbruch. Sotalol. Sotalol gehört zu den Klasse-III- Antiarrhythmika und weist gleichzeitig β- blockierende Wirkung auf, die insbesondere im mittleren Dosisbereich liegen. Eine Dosissteigerung führt allerdings nicht zu einer verbesserten Wirkung, sodass der wesentliche Anteil an dem Erhalt des Sinusrhythmus am ehesten durch die β-blockierende Komponente zustande kommt [24]. Die PAFAC- (Prevention of Atrial Fibrillation After Cardioversion-)Studie, die Sotalol, Chinidin plus Verapamil und Placebo verglichen hat, konnte zeigen, dass Sotalol etwa so effektiv ist wie die Kombination aus Chinidin und Verapamil. Gleichzeitig kam es bei 2,3% der sonst herzgesunden Patienten zu Torsadede-Pointes-Tachykardien [15]. Da proarrhythmische Effekte unter Sotalol relativ häufig sind, sollte die Substanz heute nur in Einzelfällen und unter Kontrolle der QT-Zeit eingesetzt werden Der Internist Dronedaron. Bei Dronedaron handelt es sich um ein jodfreies Derivat des aus der Gruppe der Klasse-III-Antiarrhythmika. Die Zulassung dieses neuen Antiarrhythmikums für den deutschen Markt wird innerhalb der nächsten zwei Jahre erwartet. Man rechnet hier mit einem im Vergleich zu deutlich reduziertem extrakardialen Nebenwirkungsprofil. Im Tierexperiment war bei Dronedaron im Gegensatz zu kein Einfluss auf die Schilddrüsenhormone nachweisbar [38]. In der Phase II wurden bereits 2 multizentrische Studien mit prospektivem Design mit jeweils über 600 Patienten durchgeführt (EU- RIDIS und ADONIS), und es konnte jeweils ein im Vergleich zu Placebo signifikant reduziertes Risiko für das Auftreten eines Vorhofflimmerrezidivs gezeigt werden. So verminderte Dronedaron das Risiko eines Flimmer- oder Flatterrezidivs innerhalb der 12-monatigen Studiendauer im Vergleich zu Placebo um 21%. Vorübergehende unerwünschte Wirkungen waren in den Behandlungsgruppen mit Dronedaron gleich häufig wie mit Placebo. Es gab auch keine Hinweise auf proarrhythmogene Nebenwirkungen und keine Episoden der potenziell gefährlichen Torsade-de-Pointes-Tachykardien. β-blocker. β-blocker sind zur Rezidivprophylaxe der Placebogabe überlegen und häufig zur Behandlung eines gleichzeitig vorliegenden Hypertonus sinnvoll (METAFER-Studie) [28]. Zum anderen tragen sie zur Frequenzkontrolle bei evtl. Wiederauftreten von Vorhofflimmern bei und mindern die Beschwerdesymptomatik. Diese Substanzgruppe ist daher insbesondere zur Prophylaxe nach erstmalig aufgetretenem Vorhofflimmern mit und ohne strukturelle Herzerkrankung indiziert. Aufgrund des fehlenden proarrhythmogenen Risikos und der überschaubaren extrakardialen Nebenwirkungen sind β- Rezeptorenblocker ein Medikament der ersten Wahl. Kalziumantagonisten. Bisher konnte noch kein Hinweis gefunden werden, dass Kalziumantagonisten einen Effekt auf den Erhalt des Sinusrhythmus haben. ACE-Hemmer und Angiotensin-II- Rezeptorblocker. Retrospektive Analysen von Herzinsuffizienzstudien haben Hinweise darauf ergeben, dass durch Gabe von ACE-Hemmern das Neuauftreten von Vorhofflimmern im Vergleich zu Placebo gesenkt werden kann [40]. Die zusätzliche Gabe eines Angiotensin-II- (AT- II-)Rezeptorblockers zu nach elektrischer Kardioversion ist darüber hinaus mit einer signifikanten Reduktion der Wahrscheinlichkeit eines Vorhofflimmerrezidivs verbunden [30]. Als pathophysiologischer Mechanismus wird heute die günstige Beeinflussung des elektrophysiologischen und strukturellen atrialen Remodelings angenommen [29]. Aufgrund dieser Vorarbeiten wird derzeit im Rahmen des Kompetenznetzes Vorhofflimmern diese Frage anhand einer großen prospektiven randomisierten Studie untersucht (ANTIPAF Angiotensin- II-Rezeptorblocker). Frequenzkontrolle Medikament der ersten Wahl sind wie bei der Rezidivprophylaxe Betablocker. Liegen bei dem Patienten bereits Anzeichen einer kardialen Dekompensation vor, so sollte aufgrund der negativen Inotropie die Dosierung langsam und unter stationären Bedingungen gesteigert werden. > Durch Gabe von ACE-Hemmern kann das Neuauftreten von Vorhofflimmern gesenkt werden Bei Patienten mit hyperreagiblem Bronchialsystem als Kontraindikation für eine β-blocker-therapie finden Kalziumantagonisten vom Diltiazem- oder Verapamiltyp häufige Verwendung. Bei Einsatz dieser Substanzgruppe muss allerdings bedacht werden, dass insbesondere die negativ inotrope Wirkungskomponente einen Einsfluss auf die klinische Symptomatik bei bereits eingeschränkter linksventrikulärer Funktion haben kann. Des Weiteren besteht eine Kontraindikation bei Patienten mit Präexzitationssyndrom, da hier durch die Blockierung der antegraden Leitung des AV-Knotens die Leitung über die akzessorische Leitungsbahn begünstigt und damit das Auftreten schwerwiegender ventrikulärer Rhythmusstörungen provoziert werden kann. Bei Patienten mit akuter Dekompensation oder struktureller Herzerkrankung eignet sich insbesondere in der Akutphase eine Therapie mit, da hier

5 I II III avr avl avf V1 V2 V3 V4 V5 V6 a I II III avr avl avf V1 V2 V3 V4 V5 V6 b Abb. 2a, b 8 AVNRT-Terminierung durch Adenosin mit passagerem AV-Block mit einem geringen kardialen Nebenwirkungsprofil zu rechnen ist. In der Frequenzkontrolle spielt der Einsatz von Herzglykosiden nur noch eine ergänzende Rolle. Digitalis ist Patienten mit begleitender Herzinsuffizienz vorbehalten und wird auch nur in Kombination mit einem β-blocker oder Kalziumantagonisten empfohlen. Herzglykoside können bei Patienten mit paroxysmalem Vorhofflimmern die Dauer der Flimmerepisoden verlängern und zu deren gehäuftem Auftreten führen. Die alleinige Therapie mit Herzglykosiden, insbesondere bei Patienten mit gesteigertem Sympathikotonus, hat keinen signifikanten Einfluss auf die mittlere Herzfrequenz. Es besteht ebenso eine Kontraindikation zur Gabe bei Präexzitationssyndromen wie bei den bereits genannten Kalziumantagonisten. Die derzeitigen Dosierungsempfehlungen bei Patienten mit tachykardem Vorhofflimmern sind in. Abb. 1 dargestellt. Vorhofflattern Zur medikamentösen Therapie dieser atrialen Makroreentrytachykardie ergeben sich viele Parallelen zum Vorhofflimmern. Dies gilt auch für die Vermeidung thrombembolischer Komplikationen bei länger als 48 h bestehendem Vorhofflattern. Mit etwa 35% Konversionsraten sind die Erfolgsraten bei Gabe von Klasse-I-Antiarrhythmika deutlich geringer. Ibutilide ist für die Anwendung bei Vorhofflattern in den USA zugelassen und erreicht bei intravenöser Anwendung Konversionsraten von bis zu 80%. Die Anwendung sollte nur unter Monitor- und Defibrillationsbereitschaft durchgeführt werden, da bei dieser Substanz ein relativ hohes Risiko von 4,3% für Torsade-de-Pointes-Tachykardien besteht. Der Einsatz von Klasse-Ic-Antiarrhythmika kann zu einer Reduktion der Flatterfrequenz und damit zu einer 1:1 atrioventrikulären Überleitung mit hoher Kammerfrequenz führen kann. Die medikamentöse Rezidivprophylaxe unterscheidet sich nicht wesentlich von der des Vorhofflimmerns. Im Vordergrund bei der Auswahl des Antiarrhythmikums sollten auch hier die Grundkrankheit des Patienten und das Nebenwirkungsprofil des Medikamentes sein. Aufgrund der hohen Rezidivraten von bis zu ca. 70% nach 1 Jahr, sollte bei gewöhnlichem, rechtsatrialem Vorhofflattern frühzeitig eine kurative Katheterablation des kavotrikuspiden Isthmus erwogen werden [36]. Paroxysmale supraventrikuläre Tachykardien Die Pharmakotherapie von paroxysmalen supraventrikulären Tachykardien hat gerade in der Akutbehandlung von Patienten eine große Bedeutung. Ebenfalls sollte eine medikamentöse Rezidivprophylaxe bei Patienten eingeleitet werden, für die eine katheterinterventionelle Therapie nicht in Frage kommt oder die auf eine solche Therapie warten. Ansonsten besteht heute bei symptomatischen Patienten mit fokalen atrialen Tachykardien, akzessorischen Leitungsbahnen und AV- Knoten-Reentrytachykardien gemäß der aktuellen Leitlinien die eindeutige Indikation zur interventionellen Therapie mittels Katheterablation [6]. Fokale atriale Tachykardien Die Akuttherapie bei atrialen Tachykardien hat primär zum Ziel, den Tachykardiemechanismus im Sinn einer fokalen Automatie zu unterbrechen. Zum anderen soll die AV-nodale Überleitung gesenkt werden. Im Einzelfall kann hierdurch auch eine Terminierung herbeigeführt werden. Klassischerweise kommen hierzu Klasse-I-Antiarrhythmika zum Einsatz, z. B. 1 mg/kg Körpergewicht Ajmalin oder 1 mg/kg Körpergewicht Flecainid i.v. Bei der medikamentösen Therapie muss auch bei der atrialen Tachykardie an die Möglichkeit der Abnahme der atrialen Leitungsgeschwindigkeit und der damit resultierenden Gefahr einer 1:1- AV-Überleitung berücksichtigt werden. Des Weiteren stehen insbesondere β-blocker, z. B. 5 mg Metoprolol i.v., und Kalzi Der Internist

6 SUCHSTREIFEN 12:08:01 Einteilung (125 mmsek, 1mV = 5 mm Streifen-Rate: 147 BPM SUCHSTREIFEN 12:08:17 Einteilung (125 mmsek, 1mV = 5 mm Streifen-Rate: 120 BPM Abb. 3 7 VT-Terminierung durch ICD-Entladung. Zunächst mehrfache antitachykarde Stimulation mit Akzeleration der VT und erfolgreicher Terminierung durch interne Schockabgabe SUCHSTREIFEN 12:08:33 Einteilung (125 mmsek, 1mV = 5 mm Streifen-Rate: 99 BPM umantagonisten vom Non-Dihydropyridin-Typ, z. B mg Verapamil i.v., zur Verfügung. Zur Rezidivprophylaxe von atrialen Tachykardien können die oben genannten Medikamente ebenfalls verwandt werden. Das Rezidivrisiko hierbei ist aber sehr hoch, sodass auf Dauer in Abhängigkeit von der klinischen Symptomatik des Patienten eine Katheterablation angestrebt werden sollte. AV-Reentrytachykardien bei Vorliegen einer akzessorischen Leitungsbahn Bei Reentrytachykardien mit Beteiligung einer zusätzlichen Leitungsbahn spielen sowohl die Leitungsbahn als auch der AV-Knoten zur Aufrechterhaltung der Kreiserregung eine zentrale Rolle. Insofern ergeben sich 2 pharmakologische Ansatzpunkte für die Terminierung und prophylaktische Behandlung der Reentrytachykardien. Akuttherapie. Die Leitungseigenschaften der meisten akzessorischen Bahnen lassen sich am wirkungsvollsten mit Antiarrhythmika der Klasse I beeinflussen, die des AV-Knoten durch β-blocker, Kalziumantagonisten sowie Adenosin. Zur Therapie der ersten Wahl für Patienten mit häufigen AV-Reentrytachykardien (AVRT), stehen β-blocker und Kalziumantagonisten zur Verfügung. Zur Akuttherapie sollte aufgrund seiner günstigen pharmakokinetischen Eigenschaften (Halbwertszeit von <10 s) das Purinnukleosid Adenosin eingesetzt werden. Hierbei sollten zunächst 6 12 mg i.v. über einen möglichst großlumigen venösen Zugang als Bolus innerhalb von 2 s appliziert werden, um die Überleitung über den AV-Knoten zu unterbrechen. Bei Ausbleiben des gewünschten Erfolgs kann eine erneute Applikation mit einer um 3 6 mg erhöhten Dosis erfolgen (Akkzelerationsschema). Eines der Risiken besteht im Auftreten von Vorhofflimmern, für das Adenosin begünstigend wirken kann. Ebenso kann durch eine Steigerung des Sympathikotonus kurzfristig die antegrade Leitung über die akzessorische Bahn verbessert werden. Während Adenosin im Wesentlichen die Leitungseigenschaften des AV- Knotens beeinflusst, kann zur Beeinflussung der Leitungseigenschaften der akzessorischen Bahn die Therapie mit Flecainid oral oder i.v. unter Monitorbedingungen erwogen werden. Vorhofflimmern. Bei Vorhofflimmern mit antegrader Leitung über die akzessorische Bahn und hämodynamischer Instabilität sollte primär eine elektrische Kardioversion erfolgen. Andernfalls können unter entsprechendem Monitoring Antiarrhythmika der Klasse I wie Flecainid langsam i.v. gegeben werden. Die Gabe von β-blockern, Verapamil und Digitalis ist bei Patienten mit Vorhofflimmern und dem Vorliegen einer akzessorischen Leitungsbahn kontraindiziert. Durch die blockierende Wirkung am AV-Knoten sowie die reflektorische Erhöhung des Sympathikotonus kann es zur raschen Überleitung des Vorhofflimmerns auf die Kammer mit Degeneration in Kammerflimmern kommen. Rezidivprophylaxe. Zur Rezidivprophylaxe können bei Patienten, für die eine interventionelle Therapie nicht in Frage kommt oder die auf eine solche Therapie warten, Klasse-Ic-Antiarrhythmika, wie z. B. Propafenon und Flecainid, eingesetzt werden. AV-Knoten-Reentrytachykardie Medikamentös kann eine Unterbrechung der klinischen Tachykardie durch die Gabe von Adenosin erreicht werden (. Abb. 2). Durch die sehr kurze Halbwertzeit von ca. 10 s eignet es sich sehr Der Internist

7 Tachykardie supraventrikulär QRS schmal (<120ms) ventrikulär QRS breit (>120ms) unregelmäßig regelmäßig unregelmäßig regelmäßig AF Adenosin 6, 12, 18 mg AF mit SB VT (selten) AF bei WPW SVT mit SB VT Frequenzkontrolle ß-Blocker Verapamil (Digitalis) Rhythmuskontrolle Ajmalin Flecainid Propafenon erfolgreich AVNRT AVRT EAT* AFI EAT Ajmalin Flecainid Propafenon Ajmalin Flecainid Propafenon Ajmalin Flecainid Propafenon AF: Vorhofflimmern, AVNRT: AV-Knoten-Reentry-Tachykardie, AVRT: atrioventrikuläre Tachykardie SB: Schenkelblock, AFI: Vorhofflattern VT: ventrikuläre Tachykardie elektrische Kardioversion Abb. 4 9 Flow chart zur medikamentösen Akuttherapie bei supraventrikulären und ventrikulären Rhythmusstörungen gut zur Beendigung der Tachykardie in der Akutsituation. Bei etwa 10 15% der Patienten kommt es nach der Applikation zu Vorhofflimmern, das jedoch meistens nach kurzer Dauer spontan terminiert. Insbesondere bei raschem Wiederauftreten der Tachykardie nach intravenöser Applikation von Adenosin ist die Gabe von Verapamil sinnvoll, wobei hier wiederum die negativ inotrope Wirkung berücksichtigt werden muss. Klassische Substanzen für eine Dauertherapie sind Kalziumantagonisten und β-blocker, jeweils auch in Kombination mit Herzglykosiden oder Klasse-I-Antiarrhythmika. Eine solche Prophylaxe ist jedoch mit einer hohen Rezidivwahrscheinlichkeit von 50% in 5 Jahren verbunden [18]. Ventrikuläre Tachyarrhythmien 1020 Der Internist Gerade in den letzten Jahren haben sich erhebliche Veränderungen bei der Therapie ventrikulärer Tachyarrhythmien ergeben. Aufgrund der in vielen Fällen implantierten internen Cardioverter-Defibrillatoren (ICD) ist die alleinige medikamentöse Therapie in den Hintergrund gerückt. Bei Patienten mit einer strukturellen Herzerkrankung und deutlich eingeschränkter linksventrikulärer Funktion steht die ICD-Therapie nicht nur bei der Sekundär-, sondern zunehmend auch im Hinblick auf eine Primärprävention ventrikulärer Tachyarrhythmien und der Vermeidung eines plötzlichen Herztodes im Vordergrund [3, 34]. Die alleinige spezifische antiarrhythmische Dauertherapie ventrikulärer Arrhythmien hat sich quoad vitam in mehreren Studien als nachteilig erwiesen [14, 34] und spielt daher heute praktisch keine Rolle mehr. Allerdings haben Antiarrhythmika in der Akuttherapie und der begleitenden Behandlung von Patienten mit ICD und häufigen Arrhythmien oder ICD-Interventionen einen festen Stellenwert. Ventrikuläre Extrasystolie Bei asymptomatischen ventrikulären Extrasystolen (VES) besteht grundsätzlich keine Indikation für eine spezifische antiarrhythmische Therapie. Im Fall von symptomatischen VES kann bei sonst herzgesunden Patienten eine Therapie mit Klasse-Ic-Antiarrhythmika erwogen werden. Insbesondere bei Vorliegen einer strukturellen Herzerkrankung stehen β-blocker und in seltenen Fällen zur Unterdrückung der VES zur Verfügung. Allerdings muss beim Einsatz von unter anderem die erhöhte Sterblichkeit bei Patienten mit ausgeprägter Herzinsuffizienz entsprechend dem NYHA-Stadium III und IV berücksichtigt werden [3]. Je nach Lokalisation, z. B. rechtsventrikulärer Ausflusstrakt (RVOT), und Vorliegen einer kardialen Grunderkrankung sollte bei symptomatischen VES individuell die Indikation zur Katheterablation geprüft werden. Anhaltende ventrikuläre Tachykardien Jede anhaltende ventrikuläre Tachykardie (>30 s) stellt eine potenzielle Notfallsituation dar, die bei instabiler Hämodynamik die unmittelbare elektrische Kardioversion notwendig macht. Bei Ineffektivität

8 dieser Maßnahme sollte zusätzlich 300 mg i.v. über eine Kurzinfusion in 100 ml Glukose 5% appliziert werden. Bei stabilen hämodynamischen Verhältnissen ohne Hinweis auf eine strukturelle Herzerkrankung kann zunächst ein Therapieversuch mit 1,5 mg/kg Körpergewicht Ajmalin über 5 min, als Kurzinfusion, oder alternativ mit 1 2 mg/kg Körpergewicht Flecainid unternommen werden. Bei Patienten mit struktureller Herzerkrankung sollte (maximal 2 g/24 h) angewendet werden. Die Kombination unterschiedlicher Antiarrhythmika sollte hierbei aufgrund nicht vorhersehbarer elektrischer und hämodynamischer Wechselwirkungen vermieden werden. Medikamentöse Rezidivprophylaxe (Sekundärprävention) Entscheidend für die Therapieplanung nach stattgehabter hämodynamisch relevanter Kammertachykardie ist die individuelle Risikostratifizierung. So liegt die Mortalität im Verlauf von 2 Jahren bei Patienten mit abgelaufenem Myokardinfarkt und VT bei 30%, bei eingeschränkter Kammerfunktion bei etwa 50%. Dies gilt auch für Patienten, bei denen während einer programmierten Kammerstimulation im Rahmen einer elektrophysiologischen Untersuchung eine anhaltende Kammertachykardie auslösbar war [5, 9, 16]. Bezüglich der medikamentösen Therapie ergeben sich aus verschiedenen Studien folgende therapeutische Konsequenzen: Die CAST-Studie konnte eindeutig zeigen, dass der Einsatz von Antiarrhythmika der Klasse I aufgrund von Proarrhythmien die Mortalität bei strukturell herzkranken Patienten steigern kann und somit bei diesen Patienten kontraindiziert ist [26, 32, 33]. Des Weiteren konnte in der CASCADE- (Cardiac Arrest in Seattle: Conventional vs. e Drug Evaluation) Studie eine Überlegenheit von gegenüber Klasse-I-Antiarrhythmika gezeigt werden [19]. In Zeiten der ICD-Implantation zur Sekundärprophylaxe waren die Mortalitätszahlen für Patienten mit ICD geringer als die der Patienten mit alleiniger therapie [43]. Allerdings gilt dies nur bei Patienten mit reduzierter Kammerfunktion ohne Einschränkung. Hinsichtlich der 1022 Der Internist Therapie bei gut erhaltener Kammerfunktion ist die Datenlage weit unklarer. In der oben genannten AVID- (Antiarrhythmics Versus Implantable Defibrillators-)Studie konnte kein Unterschied bezüglich der Mortalität bei Patienten mit einer LVEF >35% gezeigt werden. In einer Metaanalyse aller 3 großen ICD-Studien zeigte sich ein deutlicher Überlebensvorteil (28%) in der Gruppe der ICD-Patienten [10]. E Somit ist bei stattgehabter anhaltender ventrikulärer Tachyarrhythmie und struktureller Herzerkrankung die Indikation zur ICD-Implantation zu prüfen. Der medikamentösen Therapie kommt wie der Katheterablation von Kammertachykardien lediglich ein adjuvanter Stellenwert zur Vermeidung häufiger Episoden und ICD-Interventionen zu. Adjuvante Therapie nach ICD-Implantation Eine zusätzliche medikamentöse Therapie (Hybridtherapie) kann bei den Patienten notwendig werden, die eine gehäufte Therapieabgabe des ICD durch adäquate oder inadäquate Entladungen erfahren (. Abb. 3). Treten >3 dieser Entladungen innerhalb von 24 h auf, so spricht man von einem Electrical Storm, der eine unmittelbare Notfallsituation darstellt und rasch behandelt werden muss. In diesen Fällen kann eine Therapie mit oder Sotalol erfolgen. Zu beachten ist in diesem Zusammenhang, dass beim Einsatz von Antiarrhythmika die Tachykardiefrequenz in der Form gesenkt werden kann, dass sie unter die Detektionsgrenze des Defibrillators fällt. Sotalol ist in diesen Fällen wirksamer als Placebo [27], birgt aber das Risiko von Torsade-de-Pointes-Tachykardien und kumuliert bei Niereninsuffizienz, sodass die Therapie mit zu bevorzugen ist. In der Anfang diesen Jahres veröffentlichten OPTIC- (Optimal Pharmacological Therapy in Implantable Cardioverter Defibrillator Patients-)Studie konnte gezeigt werden, dass die Kombination von mit β-blocker besser als Sotalol oder allein in Lage ist, die Häufigkeit von ICD-Entladungen um 73% zu senken [11]. Fazit für die Praxis Durch eine zunehmende Sensibilisierung bezüglich proarrhythmischer Nebenwirkungen von spezifischen Antiarrhythmika und der Etablierung nichtpharmakologischer Therapieoptionen haben sich in den letzten Jahren erhebliche Neuerungen sowohl im Bereich der Behandlung supraventrikulärer als auch ventrikulärer Rhythmusstörungen ergeben. Zur medikamentösen Behandlung supraventrikulärer Rhythmusstörungen bei Patienten ohne eine strukturelle Herzerkrankung stellen neben den β-blockern die Antiarrhythmika der Klasse Ic eine wirkungsvolle und sichere Substanzgruppe dar. Diese können auch im ambulanten Bereich als Pill-in-the-pocket- Therapie zum Einsatz kommen. steht als sehr potente Substanz sowohl zur Akut- als auch zur Dauertherapie bei ventrikulären und supraventrikulären Tachykardien zur Verfügung, bedarf aber der sorgfältigen klinischen Nachbeobachtung bei ausgeprägtem Nebenwirkungsprofil. Die Anwendung von ist insbesondere bei Patienten mit struktureller Herzerkrankung sinnvoll, kann aber bei Patienten mit Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse III und IV die Mortalität erhöhen. Als Erweiterung des antiarrhythmischen Spektrums steht wahrscheinlich in Kürze das vermutlich nebenwirkungsärmere Dronedaron zur Verfügung. Die medikamentöse antiarrhythmische Therapie ist auch heute für Akuttherapie (einen Überblick gibt. Abb. 4) und Überbrückung bis zur nichtpharmakologischen Therapie unverzichtbar, aber als alleinige Dauertherapie von supraventrikulären und ventrikulären Arrhythmien mit Ausnahme von Vorhofflimmern von untergeordnetem bzw. ergänzendem Stellenwert. Korrespondierender Autor Prof. Dr. S. Willems Klinik für Kardiologie/Angiologie, Universitäres Herzzentrum Martinistraße 52, Hamburg willems@uke.uni-hamburg.de Interessenkonflikt. Keine Angaben

9 Literatur 1. Alboni P, Botto GL, Baldi N et al. (2004) Outpatient treatment of recent-onset atrial fibrillation with the pill-in-the-pocket approach. N Engl J Med 351(23): Anderson JL, Gilbert EM, Alpert BL et al. (1989) Prevention of symptomatic recurrences of paroxysmal atrial fibrillation in patients initially tolerating antiarrhythmic therapy. A multicenter, double-blind, crossover study of flecainide and placebo with transtelephonic monitoring. Flecainide Supraventricular Tachycardia Study Group. Circulation 80(6): Bardy GH, Lee KL, Mark DB et al. (2005) e or an implantable cardioverter-defibrillator for congestive heart failure. N Engl J Med 352(3): Bianconi L, Mennuni M (1998) Comparison between propafenone and digoxin administered intravenously to patients with acute atrial fibrillation. Am J Cardiol 82(5): Bigger JT Jr, Fleiss JL, Kleiger R et al. (1984) The relationships among ventricular arrhythmias, left ventricular dysfunction, and mortality in the 2 years after myocardial infarction. Circulation 69(2): Blomstrom-Lundqvist C, Scheinman MM et al. (2003) ACC/AHA/ESC guidelines for the management of patients with supraventricular arrhythmias executive summary: a report of the American College of Cardiology/American HeartAssociation Task Force on Practice Guidelines and the European Society of Cardiology Committee for Practice Guidelines(Writing Committee to Develop Guidelines for the Management of Patients With Supraventricular Arrhythmias) Developed in collaboration with NASPE-Heart Rhythm Society. Eur Heart J 24(20): Capucci A, Boriani G, Rubino I et al. (1994) A controlled study on oral propafenone versus digoxin plus quinidine in converting recent onset atrial fibrillation to sinus rhythm. Int J Cardiol 43(3): Connolly SJ, Hoffert DL (1989) Usefulness of propafenone for recurrent paroxysmal atrial fibrillation. Am J Cardiol 63(12): Connolly SJ, Gent M, Roberts RS et al. (2000) Canadian implantable defibrillator study (CIDS): a randomized trial of the implantable cardioverter defibrillator against amiodarone. Circulation 101(11): Connolly SJ, Hallstrom AP, Cappato R et al. (2000) Meta-analysis of the implantable cardioverter defibrillator secondary prevention trials. AVID, CASH and CIDS studies. Antiarrhythmics vs Implantable Defibrillator study. Cardiac Arrest Study Hamburg. Canadian Implantable Defibrillator Study. Eur Heart J 21(24): Connolly SJ, Dorian P, Roberts RS et al. (2006) Comparison of (beta)-blockers, e Plus (beta)-blockers, or Sotalol for Prevention of Shocks From Implantable Cardioverter Defibrillators: The OPTIC Study: a randomized trial. JAMA 295(2): Danias P, Caulfield TA, Weigner MJ et al. (1998) Likelihood of spontaneous conversion of atrial fibrillation to sinus rhythm. J Am College Cardiol 31(3): Echt DS, Liebson PR, Mitchell LB et al. (1991) Mortality and morbidity in patients receiving encainide, flecainide, or placebo. The Cardiac Arrhythmia Suppression Trial. N Engl J Med 324(12): Epstein AE, Hallstrom AP, Rogers WJ et al. (1993) Mortality following ventricular arrhythmia suppression by encainide, flecainide, and moricizine after myocardial infarction. The original design concept of the Cardiac Arrhythmia Suppression Trial (CAST). JAMA 270(20): Fetsch T, Bauer P, Engberding R et al. (2004) Prevention of atrial fibrillation after cardioversion: results of the PAFAC trial. Eur Heart J 25(16): b. Fuster V, Ryden LE, Cannom DS et al. ACC/AHA/ESC (2006) Guidelines for the Management of Patients With Atrial Fibrillation-Executive Summary: A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the European Society of Cardiology Committee for Practice Guidelines (Writing Committee to Revise the 2001 Guidelines for the Management of Patients With Atrial Fibrillation). Journal of the American College of Cardiology 2006 August 15; 48(4): Gilman JK, Jalal S, Naccarelli GV (1994) Predicting and preventing sudden death from cardiac causes. Circulation 90(2): Go AS, Hylek EM, Phillips KA et al. (2001) Prevalence of diagnosed atrial fibrillation in adults: national implications for rhythm management and stroke prevention: the AnTicoagulation and Risk Factors in Atrial Fibrillation (ATRIA) Study. JAMA 285(18): Goldberg AS, Bathina MN, Mickelsen S et al. (2002) Long-term outcomes on quality-of-life and health care costs in patients with supraventricular tachycardia (radiofrequency catheter ablation versus medical therapy). Am J Cardiol 89(9): Greene HL (1993) The CASCADE Study: randomized antiarrhythmic drug therapy in survivors of cardiac arrest in Seattle. CASCADE Investigators. Am J Cardiol 72(16): 70F-4F 20. Hohnloser SH, Kuck KH, Lilienthal J (2000) Rhythm or rate control in atrial fibrillation--pharmacological Intervention in Atrial Fibrillation (PIAF): a randomised trial. Lancet 356(9244): Hohnloser SH, Singh BN (1995) Proarrhythmia with class III antiarrhythmic drugs: definition, electrophysiologic mechanisms, incidence, predisposing factors, and clinical implications. J Cardiovasc Electrophysiol 6(10 Pt 2): Hsu LF, Jais P, Sanders P et al. (2004) Catheter ablation for atrial fibrillation in congestive heart failure. N Engl J Med 351(23): Joseph AP, Ward MR (2000) A prospective, randomized controlled trial comparing the efficacy and safety of Sotalol, e, and Digoxin for the reversion of new-onset atrial fibrillation. Ann Emergency Med 36(1): Juul-Moller S, Edvardsson N, Rehnqvist-Ahlberg N (1990) Sotalol versus quinidine for the maintenance of sinus rhythm after direct current conversion of atrial fibrillation. Circulation (6): Kirchhof P, Fetsch T, Hanrath P et al. (2005) Targeted pharmacological reversal of electrical remodeling after cardioversion rationale and design of the Flecainide Short-Long (Flec-SL) trial. Am Heart J 150(5): Kuck KH, Cappato R, Siebels J, Ruppel R (2000) Randomized comparison of antiarrhythmic drug therapy with implantable defibrillators in patients resuscitated from cardiac arrest : The Cardiac Arrest Study Hamburg (CASH). Circulation 102(7): Kuhlkamp V, Mewis C, Mermi J et al. (1999) Suppression of sustained ventricular tachyarrhythmias: a comparison of d,l-sotalol with no antiarrhythmic drug treatment. J Am College Cardiol 33(1): Kuhlkamp V, Schirdewan A, Stangl K et al. (2000) Use of metoprolol CR/XL to maintain sinus rhythm after conversion from persistent atrial fibrillation: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. J Am Coll Cardiol 36(1): Li D, Shinagawa K, Pang L et al. (2001) Effects of angiotensin-converting enzyme inhibition on the development of the atrial fibrillation substrate in dogs with ventricular tachypacing-induced congestive heart failure. Circulation 104(21): Madrid AH, Peng J, Zamora J et al. (2004) The role of angiotensin receptor blockers and/or angiotensin converting enzyme inhibitors in the prevention of atrial fibrillation in patients with cardiovascular diseases: meta-analysis of randomized controlled clinical trials. Pacing Clin Electrophysiol 27(10): Marcus FI (1990) The hazards of using type 1C antiarrhythmic drugs for the treatment of paroxysmal atrial fibrillation. Am J Cardiol 66(3): Mason JW, The Electrophysiologic Study versus Electrocardiographic Monitoring Investigators (1993) A comparison of seven antiarrhythmic drugs in patients with ventricular tachyarrhythmias. N Engl J Med 329(7): Mason JW, The Electrophysiologic Study versus Electrocardiographic Monitoring Investigators (1993) A comparison of electrophysiologic testing with holter monitoring to predict antiarrhythmic-drug efficacy for ventricular tachyarrhythmias. N Engl J Med 329(7): Moss AJ, Zareba W, Hall WJ et al. (2002) Prophylactic implantation of a defibrillator in patients with myocardial infarction and reduced ejection fraction. N Engl J Med 346(12): Murray KT (1998) Ibutilide. Circulation 97(5): Natale A, Newby KH, Pisano E et al. (2000) Prospective randomized comparison of antiarrhythmic therapy versus first-line radiofrequency ablation in patients with atrial flutter. J Am College Cardiol 35(7): Page RL, Wilkinson WE, Clair WK et al. (1994) Asymptomatic arrhythmias in patients with symptomatic paroxysmal atrial fibrillation and paroxysmal supraventricular tachycardia. Circulation 89(1): Pantos C, Mourouzis I, Delbruyere M et al. (2002) Effects of dronedarone and amiodarone on plasma thyroid hormones and on the basal and postischemic performance of the isolated rat heart. Eur J Pharmacol 444(3): Pedersen OD, Bagger H, Keller N et al. (2001) Efficacy of dofetilide in the treatment of atrial fibrillation-flutter in patients with reduced left ventricular function: a Danish Investigations of Arrhythmia and Mortality ON Dofetilide (DIAMOND) Substudy. Circulation 104(3): Pfeffer MA, Braunwald E, Moye LA et al. (1992) Effect of captopril on mortality and morbidity in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. Results of the survival and ventricular enlargement trial. The SAVE Investigators. N Engl J Med 327(10): Roy D, Talajic M, Dorian P et al. (2000) e to prevent recurrence of atrial fibrillation. N Engl J Med 342(13): Singh SN, Singh BN, Reda DJ et al. (2003) Comparison of sotalol versus amiodarone in maintaining stability of sinus rhythm in patients with atrial fibrillation (Sotalol-e Fibrillation Efficacy Trial [Safe-T]). Am J Cardiol 92(4): The Antiarrhythmics versus Implantable Defibrillators (AVID) Investigators (1997) A comparison of antiarrhythmic-drug therapy with implantable defibrillators in patients resuscitated from near-fatal ventricular arrhythmias. N Engl J Med 337(22): The Atrial Fibrillation Follow-up Investigation of Rhythm Management (AFFIRM) Investigators (2002) A comparison of rate control and rhythm control in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 347(23): Van Gelder IC, Hagens VE, Bosker HA et al. (2002) A comparison of rate control and rhythm control in patients with recurrent persistent atrial fibrillation. N Engl J Med 347(23): Der Internist