Stroke News Heft 2/2001

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1 Stroke News Heft 2/2001

2 Stroke News Aktuelle Literatur zur Pathophysiologie, Diagnostik, Prophylaxe und Therapie von Schlaganfällen 6. Jahrgang, Nummer 2, Juni 2001, Auflage: 2500 Herausgeber: Prof. Dr. Hans-Christoph Diener, Neurologische Universitätsklinik, Hufelandstr. 55, D Essen Prof. Dr. Michael Brainin, Zentrum für Neurowissenschaften an der Donau-Universität Krems, Neurologische Abteilung, Landesnervenklinik, Hauptstrasse 2, A-3400 Maria Gugging Autoren dieser Ausgabe: Prof. Dr. F. Aichner, Neurolog. Klinik, Wagner-Jauregg-Weg 15, A-4020 Linz (FA) Prof. Dr. M. Brainin, Neurologie, Landesnervenklinik, Hauptstrasse 2, A-3400 Maria Gugging (MB) Dr. E. Busch, Neurol. Universitätsklinik, Hufelandstr. 55, Essen (EB) Prof. Dr. O. Busse, Neurol. Klinik, Friedrichstr. 17, Minden (JP/OB) Prof. Dr. H.C. Diener, Neurol. Universitätsklinik, Hufelandstr. 55, Essen (HCD) Dr. M. Endres, Neurol. Klinik, Charite, Schumannstr. 20/21, Berlin (ME) Prof. Dr. M. Forsting, Abt. f. Neuroradiologie, Hufelandstr. 55, Essen (MF) Prof. Dr. W. Hacke, Neurol. Universitätsklinik, INF 400, Heidelberg (WH) Prof. Dr. G. Hamann, Neurologie, Klinikum Großhadern, Marchioninistr. 15, München (GFH) Dr. R. Kollmar, Neurol. Universitätsklinik, INF 400, Heidelberg (RK) Prof. Dr. W. Lang, Neurol. Universitätsklinik, Währinger Gürtel 18, A-1090 Wien (WL) Dr. G. Leonhardt, Neurol. Universitätsklinik, Hufelandstr. 55, Essen (GL)) Dr. J. Philipps, Neurol. Klinik, Friedrichstr. 17, Minden (JP) Prof. Dr. B. Ringelstein, Neurologie, Uni Münster, Albert-Schweitzer-Str. 23, Münster (EBR) PD Dr. J. Röther, Neurologie, Uniklinikum Eppendorf, Martinistr. 52, Hamburg (JR) Dr. B. Rosengarten, Neurol. Universitätsklinik, Am Steg 14, Giessen (BR) Dr. R. Schmidt, Neurolgie, Uni Graz, Auenbruggerplatz 22, A-8036 Graz (RS) PD Dr. S. Schwab, Neurol. Universitätsklinik, INF 400, Heidelberg (ss) Dr. M. Sitzer, Neurol. Universitätsklinik, Schleusenweg 2-16, Frankfurt (MS) PD Dr. T. Steiner, Neurol. Universitätsklinik, INF 400, Heidelberg (TS) Redaktion: Dr. E. Busch, Neurol. Universitätsklinik, Hufelandstr. 55, Essen

3 Editorial Liebe Leserinnen und Leser, ich kann Ihnen die erfreuliche Mitteilung machen, dass ab der nächsten Nummer der Stroke News diese auch bei unseren Kolleginnen und Kollegen in der Schweiz verfügbar sein werden. Es ist uns gelungen, als weiteren Herausgeber Herrn Professor Mattle von der Neurologischen Universitätsklinik in Bern zu gewinnen. Die Finanzierung wird durch die großzügige Unterstützung der Fa. Boehringer Ingelheim in der Schweiz ermöglicht. Auch Referenten aus der Schweiz werden in Zukunft Beiträge für Sie darstellen und kritisch kommentieren. Die Gesamtauflage der Stroke News steigt damit auf 2500 Exemplare. Herr Brainin und ich wünschen Ihnen wie in der Vergangenheit viel Spaß bei der Lektüre der Stroke News. Essen und Maria Gugging im Juni 2001 Hans-Christoph Diener Michael Brainin

4 Inhaltsverzeichnis Seite 1. Epidemiologie x 2. Klinik x 3. Pathophysiologie x 4. Diagnostik x 5. Primärprävention x 6. Akuttherapie x 7. Sekundärprävention x 8. Verschiedenes, Kongressbericht x 9. Treffen der Stroke Unit Betreiber am in Essen x Die Benotung erfolgt nach folgenden Kriterien ***** Exzellente Arbeit, die bahnbrechende Neuerungen beinhaltet oder eine ausgezeichnete Übersicht bietet **** Gute experimentelle Arbeit, gute klinische Studie oder gute Übersichtsarbeit *** Mittelmäßige Publikation mit etwas geringerem Innovationscharakter oder nur für Spezialisten geeignet ** Mäßige Publikation von geringerem klinischen und experimentellen Interesse und leichten methodischen Mängeln * nur für die Literatursammlung, wesentliche inhaltliche oder formale Mängel mit finanzieller Unterstützung: sowie Boehringer-Ingelheim GmbH, Ingelheim Boehringer- Ingelheim Schweiz Boehringer- Ingelheim Österreich Sanofi-Synthelabo Bristol-Myer-Squibb ISSN Copyright 2001 Prof. H. Chr. Diener

5 1. Epidemiologie *** Nyquist PA, Brown RD, Wiebers DO, Crowson CS, O Fallon WM. Circadian and seasonal occurence of subarachnoid and intracerebral hemorrhage. Neurology 2001; 56: In einer Populationsstudie in Rochester, MN, USA wurde das Auftreten von spontanen Subarachnoidalblutungen zwischen 1960 und 1989 retrospektiv erfasst, das Auftreten von intracerebralen Hämatomen zwischen 1975 und Es wurden dabei 155 Subarachnoidalblutungen und 137 intracerebrale Hämatome aufgefunden. Die Studie ergibt, dass es eine signifikante Häufung von intracerebralen Blutungen und Subarachnoidalblutungen zwischen 8:00 und 16:00 Uhr gibt, wobei Alter, Geschlecht und Hypertonus keinen Einfluss auf die signifikante Zunahme haben. Weiters konnte eine signifikante Häufung von Subarachnoidalblutungen und intracerebralen Blutungen für die Wintermonate Dezember, Januar und Februar nachgewiesen werden. Auch hier ließ sich keine Assoziation zwischen Auftreten der Blutungen und dem Alter sowie dem Hypertonus herstellen. Für die tageszeitlichen Häufungen vermuten die Autoren Variationen des Blutdruckes als mögliche pathogenetische Ursache. Für die saisonale Häufigkeit in den Wintermonaten werden verschiedene pathogenetische Faktoren wie Temperatur, Stress, Koagulabilität sowie inflammatorische Faktoren genannt, die zur Endothelschädigung führen können. Die zirkadiane und saisonale Verteilung von ischämischen Hirninfarkten wird seit mehr als 30 Jahren untersucht. Der Myocardinfarkt ebenso wie der Hirninfarkt sind mit einem erhöhten Risiko von fatalem Ausgang in den frühen Morgenstunden assoziiert. Eine Meta-Analyse von 13 Artikeln für ischämische und hämorrhagische Hirninfarkte hat ergeben, dass die häufigste Zeit für das Auftreten in den Morgenund Vormittagstunden liegt. Diese Studie ist einige von wenigen Populationsstudien, die zur Frage der zirkadianen und saisonalen Häufung von Subarachnoidalblutungen und intracerebraler Blutung Stellung nimmt. Allerdings ist das sample size für die Subarachnoidalblutung mit 155 und für die intracerebrale Blutung mit 137 als sehr klein anzusehen. Dennoch ist die Studie wertvoll, weil sie den ersten Versuch darstellt in einer größeren Populationsstudie die Frage der zirkadianen und saisonalen Verteilung von Hirnblutungen zu klären. Die Diskussion über die pathophysiologischen Mechanismen ist natürlich aufgrund mangelnder wissenschaftlicher Daten unbefriedigend. (FA) **** Longstreth WT Jr, Bernick C, Fitzpatrick A, Cushman M, Knepper L, Lima J, Furberg CD. Frequency and predictors of stroke death in 5,888 participants in the cardiovascular health study. Neurology 2001; 56: Die Cardiovascular Health Study (CHS) sucht als populationsgestützte Verlaufsstudie bei Personen ab dem 65. Lebensjahr nach Prädiktoren, die mit dem letalen Ausgang einer eintretenden kardio- und zerebrovaskulären Ischämie assoziiert sind. Die insgesamt 5888 als Zufallsstichprobe aus Listen des öffentlichen Gesundheitsdienstes ausgewählten Personen durften nicht pflegebedürftig, rollstuhlpflichtig oder in Tumorbehandlung sein und wurden mit ihrem Einverständnis

6 prospektiv beobachtet. Teile der ausführlichen klinischen und psychischen Untersuchungen/Tests bei Aufnahme wurden jährlich, Zusatzuntersuchungen (Karotisdoppler, Echokardiographie, Labor) nach 3 Jahren wiederholt. In halbjährlichem Abstand wurden vaskuläre/letale Ereignisse abgefragt. Mehr als 94% der Personen konnten über 10 Jahre verfolgt werden. Eingetretene zerebrovaskuläre Ereignisse (TIA, nicht-letaler, letaler Schlaganfall) wurden (sub)-spezifiziert in ischämisch (mikro-, makroangiopathisch, kardiogen-embolisch, andere), hämorrhagisch (intrazerebral, subarachnoidal, andere) und unklar, wofür bei 86% zerebrale Schnittbilder verfügbar waren. Etwa 44% der insgesamt 1310 Todesfälle waren kardiovaskulär bedingt (ca. 30% KHK, 10% Schlaganfall). Ein erstmaliger Schlaganfall trat bei 455 Personen (7,7%) auf, von denen akut oder im weiteren Follow up 197 starben (ca. 15% an KHK, 50% an Schlaganfall). Von den 101 Schlaganfall-bedingten Todesfällen waren 75 unmittelbare Folge dieses Erstereignisses, 26 erlitten einen zweiten, dann letalen Insult. Tod als unmittelbare Schlaganfallfolge war zu 27% (20 Pat.) auf Insultgröße/- lokalisation (19 maligne Raumforderungen, 1 Hirnstamm) zurückzuführen. 72% (54 Pat.) starben in den ersten Wochen bis Monaten danach, meistens an immobilisationsbedingten Infektionen (insbesonders pulmonal). Ein Patient starb an einer kardialen Arrhythmie, keiner an einer Lungenembolie. Die Todesfälle ereigneten sich überwiegend im Krankenhaus (ca. 50%) oder im Pflegeheim (ca. 40%). Prädiktoren, die vor Eintritt eines erstmaligen Schlaganfalls mit einem dann letalen Verlauf assoziiert waren, waren ein höheres Alter sowie, auch nach Korrektur für das Alter, eine Antikoagulation und eine verminderte Mobilität, bestimmt anhand der benötigten Zeit für ein ca. 5m-Gehstrecke (>10s). Bei Berücksichtigung zusätzlicher, erst durch den Schlaganfalleintritt bestimmter Faktoren (Schlaganfalltyp/-subtyp) waren ein höheres Alter, eine verminderte Mobilität (>10s) und eine Hämorrhagie für alle Schlaganfälle, sowie höheres Alter, afrikanische Abstammung, verminderte Mobilität und eine kardiogen-embolische Genese für ischämische Insulte mit einer erhöhten Letalität verbunden. Die Ergebnisse der CHS zu den Schlaganfall-unabhängigen Prädiktoren zeigen, wie bereits die Autoren feststellen, das Dilemma einer Prävention letal verlaufender Insulte bei älteren Personen, die populationsgestützt nicht möglich ist. Alter und allgemeine Mobilität (voraussetzend dass diese mit dem Gehtest korreliert) lassen sich nicht (relevant) beeinflussen, eine Antikoagulation erhöhten einerseits die Letalität, ist andererseits aber die einzige effektive Prophylaxe kardiogenembolischer Ischämien, die selbst mit einer hohen Letalität assoziiert sind. Auch wenn die Ursachen und Häufigkeiten der unmittelbaren Schlaganfall-Letalität (maligne Raumforderung, immobilisationsbedingte pulmonale Infektionen) prophylaktische oder Interventionsmaßnahmen aussichtsreich erscheinen lassen, eignet sich die CHS nicht zur Bildung derartiger Hypothesen. Dafür fehlen in dieser Studie die zahlreichen, durch den eintretenden Schlaganfall selbst bestimmten Prädiktoren wie z.b. der Schweregrad, die zu einem großen Teil nicht beeinflussbar sind und ebenfalls mit der Letalität korrelieren. (MG) **** Gross CP, Steiner CA, Bass EB, Powe NR. Relation between prepublication release of clinical trial results and the practice of carotid endarterectomy. JAMA 2000; 284:

7 Publikationen in Fachzeitschriften müssen im Vorfeld einen Review-Prozess durchlaufen, der bis zu einem halben Jahr dauern kann. Oftmals stellt sich bei Studien mit Ergebnissen von bedeutender klinischer Relevanz immer wieder die Frage, ob diese für die Zeit des Review-Prozesses der allgemeinen Öffentlichkeit vorenthalten werden können. Das National Institute of Health (NIH) behält es sich vor, auch ohne abgeschlossenes Review-Verfahren mit wichtigen Ergebnissen an die Öffentlichkeit zu treten. Frage der Autoren war (1) wann und ob Veröffentlichungen mit einem veränderten Therapieverhalten einhergehen, (2) ob die profitierenden Zielgruppen von Studie und Anwendung identisch sind und (3) ob auch Einschränkungen der Therapieempfehlungen umgesetzt werden. Hierzu wurden Studien zur Karotisdesobliteration (KD) untersucht. Das Verhalten zur Operation beeinflußt von der NASCET (North American Symptomatic Carotid Endarteriectomy Trial) Studie mit Vorveröffentlichung durch das NIH 02/91 und Publikation in New England Journal of Medicine 08/91 sowie von der ACAS (Asymptomatic Carotid Atherosclerosis Study) mit Vorveröffenlichung 09/94 und Publikation in Journal of American Medical Academy 05/95 wurde retrospektiv an Hand von Entlassungsdiagnosen von Krankenhäusern aus 7 US-Staaten untersucht (erfasstes Kollektiv an US-Bürger: 37%). Verglichen wurde die Änderung im Verhalten zur KD mit dem der Therapie des Bauchaortenaneurysmas (BAA) und der koronaren Bypassoperation (KBY). Der Studie lagen Daten von mit insgesamt KDs zugrunde. Von 1989 bis 1996 stieg die Zahl der KD von auf pro Jahr. Von einer konstanten KD Rate von ca. 5% pro Personen über 40 Jahren stieg die KD-Rate durch den ersten Aufruf innerhalb von 6 Monaten bis zur Publikation um 18% auf ca. 6% an. Nach Publikation stiegen die Eingriffe langsamer und über einen Zeitraum von 3 Jahren bis zum nächsten Aufruf (ACAS) von 6 auf ca. 8%. Nach dem ACAS Aufruf stieg die Zahl der Operationen wieder sprunghaft innerhalb weniger Monate um 42% von 8% auf ca. 11% an, während nach der Publikation eine Abnahme von 0.4% errechnet wurde. Statistisch unbeeinflußt nahm die Operationshäufigkeit des BAA stetig ab, während die KBY stetig zunahmen. An wichtigen Ergebnissen fanden die Untersucher, daß entgegen den Empfehlungen der Studien, ein überproportionaler Anstieg der KDs bei Personen über 80 Jahren bestand, und daß eine Häufung von KDs in sogenannten kleinen Häusern mit geringer OP Frequenz zu verzeichnen war. In der vorliegenden Arbeit wird deutlich, wie Studienergebnisse praktisch umgesetzt werden. Im Falle der Carotisendarteriektomie erfolgte dies jeweils prompt bereits in der Präpublikationsphase. Problematisch ist das Studienergebnisse in unangemessener Weise extrapoliert werden und das Carotisendarteriektomien gerade in den Krankenhäusern durchgeführt wurden, die die Eingangsvoraussetzung für die o.g. Studien nicht erfüllten. (BR) 2. Klinik *** Klijn CJM, Kapelle LJ, van Huffelen AC, Visser GH, Algra A, Tulleken VAF, van Gijn J. Recurrent ischemia in symptomatic carotid occlusion - Prognostic value of hemodynamic factors. Neurology 2000; 55:

8 Die zerebrovaskulär bekanntermaßen sehr aktiven Utrechter Kollegen haben 117 Patienten prospektiv erfaßt bei denen ein Verschluß mindestens einer A. carotis int. und darauf zurückzuführende Symptome in den letzten 6 Monaten gefunden wurden. Neben klinischen Parametern wurde angiographisch der Kollateralfluß und die zerebrovaskuläre Reservekapazität mittels TCD gemessen. Ziel war die Bestimmung und Wertung von hämodynamischen Parametern, die für klinische Rezidive hinweisend oder ursächlich sein könnten. Outcome-Ereignisse waren primär auf der Seite des Karotisverschlusses gelegene reversible oder permanente zerebrale Ischämien und sekundär jegliche vorrübergehende oder bleibende zerebrale Ischämien, retinale Ischämien, Herzinfarkte oder ein vaskulärer Tod. Es wurden 23 Outcome Ereignisse bei einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 24,2 Monaten registriert, was einer jährlichen Rezidivrate von 6,1% für TIAs und 3,3% für Schlaganfälle bedeutete. Interessanterweise hatte keiner der 24 Patienten mit rein retinalen Symptomen und einem Internaverschluß eine Wiederholung eines ischämischen Ereignisses. Bei den verbliebenen 93 Patienten war es als Indexereignis zu einer zerebralen Ischämie gekommen. Unabhängige Prädiktoren für die Entstehung von weiteren ischämischen Symptomen konnten ermittelt werden. Hiernach waren folgende Baseline-Parameter prädiktiv signifikant: 1) Initiale Symptome, die einen Hinweis auf eine hämodynamische Genese der Ischämie zulassen (hierbei war die hazard ratio -HR-, als odds ratio für das Risiko eine erneute Ischämie zu erleiden, 3,8, mit einem 95% Konfidenzintervall KI- von 1,5 bis 9,5) 2) Kontinuierliche Symptome über den Zeitraum von dem Erstereignis bis zum Studieneinschluß (HR 5,9 mit KI 2,2 bis 16,1) 3) Kollateralisierung über leptomeningeale Wege (HR 4,1 mit KI 1,3 bis 13,1) Im Gegensatz hierzu war die TCD-bestimmte zerebrovaskuläre Reservekapazität nicht signifikant prädiktiv. Zur Erläuterung der initialen Symptome, die für eine hämodynamische Genese sprechen, führen die Autoren folgende Punkte an: unwillkürliches Beinschlagen, Auslösung der Symptome durch Aufstehen aus dem Sitzen oder Liegen, Wechsel von kalter in warme Umgebung, einen dokumentierten Blutdruckabfall oder eine retinale Claudicatio (kurzfristige einäugige Erblindung nach Blick in helles Licht). Patienten mit symptomatischen Karotisverschlüssen werden häufig als Hochrisikogruppe für die Entwicklung von zerebralen Rezidiven gesehen. Diese Studie konnte zeigen, dass das Rezidivrisiko verhältnismäßig gering ist, so war in der NASCET-Studie das ipsilaterale Schlaganfallrisiko bei 70% Stenosen bei 20% über zwei Jahren unter medikamentöser und 7% bei chirurgischer Therapie gelegen. Das würde bedeuten, dass Karotisverschlüsse ein Rezidivrisiko ähnlich einer 70% Karotisstenose und niedriger, wie eine > 80% Karotisstenose haben. Wichtig aus den sehr differenzierten Daten herauszulesen, ist das fehlende Risiko bei initialen retinalen Symptomen. Die drei gefundenen signifikanten Parameter sind nachvollziehbar und können eine gezielte Anamnese bei entsprechenden Patienten erleichtern. Dass leptomeningeale Anastosmosen gegenüber den funktionierenden Kollateralwegen im Circulous willisii geringere Kompensationsmöglichkeiten bieten, war schon vorher bekannt und durch diese Studie nochmals bestätigt worden. Unklar sind die negativen Befunde zur zerebrovaskulären Reservekapazität. In vielen Studien wurde bisher gezeigt, dass sehr wohl eine prognostische Bedeutung besteht. Von den Autoren zur Erklärung ins feld geführt, dass sie die zerebrovaskulären

9 Reservekapazität 3 Monate nach Symptomfreiheit durchgeführt haben (in den anderen Studien meist in Zusammenhang mit dem Indexereignis) und im Gegensatz zu anderen Untersuchungen asymptomatische Patienten (mit guter CVR und niedriger Rezidivrate) ausgeschlossen haben. 16 Patienten wurden mit einem EC-IC- Bypass versorgt, davon allerdings 13 nach Erreichen eines Outcome-Events. Deshalb kann der Bias durch die therapeutische Intervention als vertretbar angesehen werden. Zur praktischen Umsetzung der Studie zur Bypass- Indikationsstellung kann man vorschlagen: 1) die schön herausgearbeiteten klinischen Prädiktoren gezielter einzusetzen und 2) die CVR kritischer als bisher zur Indikationsstellung eines EC-IC-Bypasses zu verwenden. Negativ muß angemerkt werden, dass andere Methoden zur Bestimmung der hämodynamischen Beeinträchtigung, wie SPECT, MRT-Perfusionsmessung oder PET, die in vielen deutschen Zentren benützt werden, nicht angewandt wurden. (GFH) * Sharma JC, Fletcher S, Vassallo M, Ross I. What influences outcome of stroke pyrexia or dysphagia. Int J Clin Pract 2001;55: Diese explorative Analyse untersucht die prognostische Bedeutung von Dysphagie und erhöhter Körpertemperatur während der ersten drei Tage nach Aufnahme an einer Fallserie von 202 Patienten mit ischämischem oder hämorrhagischem Schlaganfall. Nach Korrektur für den Glasgow Coma Scale bei Aufnahme wurde eine Korrelation mit dem Endpunkt Tod bis 90 Tage sowohl für Dyphagie als auch Temperaturerhöhung gefunden. In einem Cox Regressionsmodell unter Einschluß von 10 klinischen Variablen zeigten dagegen nur Alter, Dysphagie, Diabetes mellitus, intracerebrale Blutung (ICB), vorheriger Schlaganfall sowie vollständige Infarzierung des vorderen Stromkreislaufes (TACS) einen unabhängigen Einfluß auf den Todeszeitpunkt, während eine Temperaturerhöhung nicht signifikant war. Leider kann die interessante Fragestellung des Titels in dieser Studie nicht zufriedenstellend beantwortet werden. Die methodischen Ursachen hierfür sind neben der Ungenauigkeit der axillären Temperaturmessung und Diagnosestellung einer Dysphagie vor allem in der Statistik begründet. So ist zum einen die Fallzahl für die Beantwortung der Fragestellung unzureichend. Zum anderen wurde bei der Auswahl der unabhängigen Variablen für das Regressionsmodell der initiale Schweregrad nur in Form der binären Variablen ICB sowie TACS berücksichtigt, obwohl die Autoren zuvor eine deutliche Wechselwirkung zwischen Glasgow Coma Scale mit Dysphagie und Temperaturerhöhung beschreiben. Durch geeigneten Einschluß der unabhängigen Variablen in ein Regressionsmodell läßt sich jedoch fast jede univariat signifikante Variable auch als vermeintlich unabhängiger Prädiktor identifizieren. Die Studie ist somit ein gutes Beispiel für die vielfältige Interpretationsmöglichkeiten explorativer Statistik. (CW) **** De Bruijn SFTM, de Haan RJ, Stam J, for the Cerebral Venous Sinus Thrombosis Study Group. Clinical features and prognostic factors of cerebral venous sinus thrombosis in a prospective series of 59 patients. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2001;70:

10 Die cerebrale Sinusvenenthrombose ist eine insgesamt seltene Krankheit, was auch erklärt, warum es bisher nicht sehr viele prospektive Studien zum Verlauf dieser Erkrankung gibt. Der klinische Verlauf ist extrem variabel und kann von vollständiger Genesung bis zu Todesfällen reichen. Die bisher durchgeführten Studien zur Gabe von Antikoagulantien zeigen, daß diese im Vergleich zu Plazebo die Prognose verbessern. Für zukünftige Therapiestudien wäre es allerdings extrem wichtig, herauszubekommen, wie die Prognose einzelner Patienten ist, um solche mit einer schlechten Prognose in Studienprotokolle mit aggressivem Zugang aufzunehmen und bei solchen mit einer guten Prognose, ggf. den Spontanverlauf, abzuwarten. In Holland wurde vor einiger Zeit eine prospektive Studie zum Einsatz niedermolekularer Heparine im Vergleich zu Plazebo bei Patienten mit Sinusvenenthrombose durchgeführt. Die Sinusvenenthrombose durch konventionelle Angiographie oder Kernspintomographie in Kombination mit Kernspinangiographie belegt sein. Die Patienten mußten über 18 Jahre alt sein, um in die Studie aufgenommen zu werden. Ein schlechter klinischer Outcome nach 12 Wochen wurde definiert als Tod oder Pflegebedürftigkeit. Zur Auswertung wurde zunächst eine univariate Analyse der prognostischen Faktoren durchgeführt und anschließend eine logistische Regression gerechnet. Insgesamt konnten 50 Frauen und 9 Männer in die Studie aufgenommen werden. Das mittlere Alter lag bei 37 Jahren. Nach 12 Wochen hatten 10 Patienten, dies entspricht 17%, einen schlechten Outcome. In der univariaten Analyse fanden sich die folgenden Faktoren, die einen schlechten Outcome voraussagten: Stauungspapillen, Bewußtseinsstörung, Alter über 33 Jahre, Zeitverzögerung von über 10 Tagen bis zur Diagnosestellung, intracerebrale Blutung und Thrombose im Bereich des Sinus transversus. Eine gute Prognose hatten Patienten, bei denen lediglich der intrakranielle Druck erhöht war. In der multivariaten Analyse waren Koma und cerebrale Blutung mit einem schlechten Outcome assoziiert, wobei die odds ratio 8,2 für Koma und 20,7 für intracerebrale Blutungen betrug. Die hier durchgeführte Studie ist eine der ersten prospektiven Studien zum Verlauf bei Sinusvenenthrombosen. Andere werden im Moment in Frankreich und Deutschland durchgeführt. Wichtig ist das Hauptergebnis, nämlich daß bei 83% der Patienten die Prognose günstig ist. Es muß allerdings berücksichtigt werden, daß im Rahmen des vorliegenden Studiendesigns Patienten mit einer Thrombose im Sinus cavernosus und solche mit Kontraindikationen gegen Heparin ausgeschlossen wurden. Aggressive therapeutische Verfahren, wie beispielsweise die intravasale Thrombolyse sollten daher bevorzugt für Patienten mit schlechter Prognose, d.h. mit Bewußtseinsstörugen, angewandt werden. (HCD) **** Vestergaard K, Andersen G, Gottrup H, Kristensen BT, Jensen TS. Lamotrigine for central poststroke pain. Neurology 2001;56: Eine häufige Ursache chronischer zentraler Schmerzen sind cerebrale Ischämien oder Blutungen. Die Lokalisation der Läsion ist entweder im Thalamus oder im Bereich des Cortex. In Langzeitstudien zeigt sich, daß die Prävalenz von zentralen Schmerzen nach Schlaganfall bei etwa 8% liegt und 5% der Patienten haben ausgeprägte Schmerzen. Interessant ist das häufige beschwerdefreie Intervall zwischen dem akuten Ereignis und dem Beginn und der Progression der Schmerzen.

11 Zentraler Schmerz tritt fast nur in Körperregionen auf, bei denen auch eine Sensibilitätsstörung besteht. Bisher haben nur trizyklische Antidepressiva wie Amitriptylin ihre Wirksamkeit bei zentralen Schmerzen nach Schlaganfall im Vergleich zu Plazebo belegt. In plazebo-kontrollierten Studien waren Kaliumkanalblocker, Membranstabilisatoren und Baclofen unwirksam. Tierexperimente legen nahe, daß die Freisetzung exzitatorischer Aminosäuren eine wichtige Rolle bei der Auslösung zentraler Schmerzen spielt. Daher lag es nahe, Lamotrigin, ein Antiepileptikum, daß die Freisetzung exzitatorischer Aminosäuren hemmt, zur Behandlung von chronischen zentralen Schmerzen nach Schlaganfall einzusetzen. In die Studie, die randomisiert, doppelblind und plazebo-kontrolliert sowie im Crossover Design durchgeführt wurde, wurden 30 Patienten eingeschlossen, die nach einem Schlaganfall mittelschwere oder schwere Schmerzen hatten. Zunächst wurde eine einwöchige Baseline-Beobachtungsphase durchgeführt und dann zwei achtwöchige Behandlungsphasen, die von einer zweiwöchigen Auslaßphase unterbrochen wurden. Lamotrigin wurde langsam aufdosiert, um allergische Reaktionen zu verhindern. Die Anfangsdosis von Lamotrigin betrug 25 mg/tag, die Enddosis 200 mg/tag. Erfaßt wurde der spontane Schmerz und evozierter Schmerz nach Berührung, schmerzhafter Stimulation und Kühlen umschriebener Hautareale. Der Dauerschmerz wurde von den Patienten auf einer Skala zwischen 0 und 10 skaliert. Bei allen 30 Patienten, die in die Studie aufgenommen wurden, zeigte sich im CT oder MR eine umschriebene Läsion in den spinothalamischen oder kortikalen Bahnen. 20 Patienten schlossen die Studie inkl. der Crossover Phase ab. Die mittlere Schmerzintensität zu Beginn der Studie lag bei 7. Unter 200 mg Lamotrigin am Tag nahm die mittlere Schmerzintensität auf 5 ab. Der Unterschied war statistisch signifikant. Bei geringeren Dosierungen war Lamotrigin nicht wirksam. Insgesamt sprachen 44% der Patienten (n=12) auf die Behandlung an. Lamotrigin wurde gut vertragen, lediglich bei zwei Patienten kam es zu Hautausschlag, wobei einmal die Behandlung deswegen abgebrochen werden mußte. Die einzige bisher etablierte Therapie zur Behandlung zentraler Schmerzen ist Amitriptylin, daß aber viele Patienten mit Schlaganfall wegen Begleiterkrankungen, beispielsweise Herzrhythmusstörungen nicht bekommen können oder nicht tolerieren. Diesen Patienten steht jetzt mit Lamotrigin eine Alternative zur Verfügung. Die Substanz selbst ist aber in absoluten Werten nur gering wirksam und dies auch nur bei weniger als der Hälfte der Patienten. Interessant wäre es aber in Zukunft, eine Kombinationstherapie aus Lamotrigin und Amitriptylin zu untersuchen, da die beiden Substanzen einen unterschiedlichen Angriffspunkt haben. Noch wichtiger wäre es, Substanzen wie Lamotrigin zu einem Zeitpunkt zu untersuchen, wo der zentrale Schmerz nach Schlaganfall beginnt sich zu entwickeln mit der Frage, ob die Chronifizierung verhindert werden kann. (HCD) 3. Pathophysiologie *** Molina CA, Alvarez-Sabin J, Schonewille W, Montaner J, Rovira A, Abilleira S, Codina A. Cerebral microembolism in acute spontaneous internal carotid artery dissection. Neurology 2000; 55: In 3 ½ Jahren konnten die Autoren 28 Patienten mit verläßlich nachgewiesenen

12 akuten Dissektionen der A. carotis interna innerhalb der ersten 24 Stunden nach flüchtigem oder bleibendem ischämischem Insult mittels transkranieller Doppler- Sonograhie (TCD) auf die Streuung von Mikroembolien (MES = Microembolic Signals) untersuchen und diesen Befund dem weiteren Krankheitsverlauf zuordnen. Die initiale Mikroembolusdetektion erfolgte, bevor die Patienten irgendwelche Thrombozytenaggregationshemmer oder Antikoagulantien erhalten hatten. Danach wurden sie mittels intravenöser, PTT-gesteuerter Antikoagulation mit Heparin in voller Dosis therapiert. Die TCD-Untersuchung erfolgte bilateral über die Dauer von 60 Minuten. Danach wurde auf der symptomatischen Seite die einstündige Untersuchung während der ersten drei Tage täglich wiederholt. Durchschnittlich wurden die MES-Untersuchungen 14, 31 bzw. 54 Stunden nach dem Insultereignis durchgeführt. Die sonstigen technischen Voraussetzungen für eine verläßliche MES- Erfassung wurden beachtet. Um nachfolgende Rezidivinsulte zu erfassen, wurden die Patienten während der ersten Woche zweimal täglich neurologisch untersucht. Kam es zu einer plötzlichen Befundverschlechterung um mehr als einen Punkt auf der Canadian Stroke Scale oder zum Auftreten zusätzlicher ipsilateraler, neurologischer Defizite, so wurde dieses Ereignis als Rezidivinsult gewertet. Außerdem erhielten alle Patienten innerhalb von 26 ± 13 Stunden ein Kernspintomogramm des Kopfes einschließlich Diffusion-Weighted Imaging (DWI) und MR-Angiographie. Die beschriebene Patientenpopulation ist für Patienten mit Karotisdissektionen charakteristisch. Etwa die Hälfte hatte flüchtige, die andere Hälfte bleibende Insulte. Bei letzteren war in keinem Fall eine TIA vorausgegangen. Auf der Läsionsseite war die Flußgeschwindigkeit in der A. cerebri media signifikant niedriger als auf der intakten Seite. 13 (46 %) der Patienten hatten in der Erstuntersuchung MES, alle 93 mikroembolische Signale lagen auf der Läsionsseite. Die Inzidenz betrug durchschnittlich sieben Ereignisse pro Stunde (1-21 Ereignisse pro Stunde). In der DWI-Bildgebung zeigten sich korrespondierende kleine, kortikale, ischämische Läsionen. Nach Einleitung der Heparin-Behandlung kam es zu einem drastischen Abfall der mikroembolischen Signale auf 17 Ereignisse am zweiten Tag und nur noch zwei Ereignisse am dritten Tag. 9 von 13 Patienten hatten in der zweiten Untersuchung unter Heparin keine MES mehr. Bei drei der verbleibenden vier MESpositiven Patienten war die Antikoagulation zu schwach, d.h. die PTT zu niedrig. In einem Fall traten weiterhin MES auf, obwohl die Antikoagulation in vollem Umfang wirksam war. In diesem speziellen Fall konnte durch zusätzliche Gabe von 300 mg ASS das Auftreten von Mikroembolien vollständig unterdrückt werden. Sieben Patienten (25 %) zeigten Rezidivinsulte, davon vier flüchtige und drei bleibende. Das betraf immerhin 6 von 13 initial MES-positiven Patienten (46 %), aber nur einen der initial MES-negativen Patienten (7 %), ein signifikanter Unterschied (p < 0.029). Zu den Patienten mit Rezidivinsulten gehörten auch alle vier, bei denen die mikroembolischen Signale über den ersten Tag hinaus persistierten. Die Autoren schlußfolgerten, daß sich die Prävalenz der mikroembolischen Signale in dieser Studie mit früheren Literaturangaben deckt, daß Patienten mit mikroembolischen Signalen zum Zeitpunkt der Aufnahme ein höheres Rezidivrisiko haben als Patienten ohne Ereignisse und daß der rasche Abfall der Anzahl mikroembolischer Signale nach Einleitung der Heparin-Behandlung auf deren antithrombotischen Effekt zurückzuführen ist. Die Studie ist vom Design her einfach, aber grundsolide. Der Arbeitsaufwand ist außerordentlich groß, bedenkt man die langen Ableitezeiten. Methodisch ist nicht

13 ganz klar, ob die Flußsignale auf DAT-Bändern gespeichert wurden oder nicht. Die Online-Analyse ist mit einer höheren Fehlerquote belastet als die Offline-Analyse. Letztere ist in anderen wissenschaftlichen Studien dieser Art Pflicht und erlaubt zusätzlich eine verblindete Evaluation der Befundsqualität. Den Schlußfolgerungen der Autoren stimmte ich im wesentlichen zu, allerdings ist es sicher diskussionswürdig, ob die durch die klinisch-neurologische Untersuchung festgestellte Verschlimmerung der Defizite der Patienten wirklich einem Rezidivinsult oder nicht viel eher dem natürlichen Verlauf mancher Hirninfarkte entspricht. Träfe Letzteres zu, so würden die Mikroembolien einen ungünstigeren Verlauf des Primärinsultes prognostizieren, was grundsätzlich auch vorstellbar wäre. Die Studie ist unter pathophysiologischen Gesichtspunkten vor allem deshalb interessant, weil hier erneut in einer großen Serie von Patienten dokumentiert wird, daß Dissektionen der A. carotis interna in der Tat embolisch hochaktiv sind. Der rasche Abfall der embolischen Aktivitäten nach Beginn der Heparin-Behandlung spricht dafür, daß diese antithrombotisch effektiv ist. Allerdings ist der naheliegende Schluß, daß damit die Indikation zur Heparin-Behandlung dieser Patienten im Akutstadium belegt sei, ist wissenschaftlich nicht möglich. Es fehlen weiterhin Vergleichsstudien der Antikoagulation solcher Patienten gegenüber der Behandlung mit einem oder mehreren Thrombozytenaggregationshemmern. Die Studie beleuchtet noch einen anderen Aspekt der zukünftigen Therapieforschung beim Schlaganfall. Wir benötigen dringend Surrogatparameter anstelle der klinischen Ereignisse, die uns rasche Studien mit relativ kleinen Patientenzahlen gestatten, ohne die Pharmahersteller mit den Kosten der großen Phase III-Studien zu belasten. Solche kostspieligen Studien sollten erst am Ende stehen, wenn valide Surrogatparameter eine Wirksamkeit der betreffenden Substanz hochwahrscheinlich machen. (EBR) ** Blaser T, Krueger S, Kross R, Lutze G, Franke A, Wieker K, Goertler M. Acetylsalicylic acid induced cessation of transient ischaemic attacks and microembolic signals detected by transcranial Doppler in a patient with essential thrombocythaemia. J Neurol 2001;248:67-68 Die essentielle Thrombozythämie ist eine myeloproliferative Erkrankung, die mit einem erhöhten Risiko zerebral ischämischer Ereignisse einhergeht. Diese Ereignisse werden pathophysiologisch im wesentlichen mit einer pathologisch erhöhten Thrombozytenkonzentration im peripheren Blut (vielfach > /µl) und einer pathologisch veränderten Aggregabilität der im peripheren Blut erscheinenden Thrombozyten in Verbindung gebracht. Dies wird unterstützt durch die Beobachtung, daß diese Symptome unter einer thrombozytenaggregationshemmenden Therapie mit Acetylsalicylsäure (ASS) oder einer cytostatischen Therapie mit Verringerung der Thrombozytenkonzentration nicht mehr auftreten. Die Autoren berichten in diesem Zusammenhang über einen 69jährigen Patienten, bei dem von hämotologischer Seite die Diagnose einer essentiellen Thrombozythämie gestellt wurde. Initial präsentierte sich dieser Patient mit fokal neurologischen Symptomen (rechtsseitige Hemihypästhesie), deren Zeitverlauf die Kriterien transitorisch ischämischer Attacken erfüllten. In zeitlichem Zusammenhang dazu wurde eine zerebrale Mikroemboliedetektion mittels transkranieller Dopplersonographie (TCD) durchgeführt, die in einer Dauer von 60 Minuten insgesamt 18 typische Mikroemboliesignale (14 in der rechten, 4 in der linken A.cerebri media) ergab. Nach einer einmaligen Applikation von 500 mg ASS (i.v.) traten keine weiteren Symptome oder Mikroembolien mehr auf. Nach drei Wochen wurde die Medikation (300 mg

14 ASS/die) für 4 Tage unterbrochen, wonach es prompt zu erneuten TIAs und dem Auftreten von Mikroembolien in der TCD kam. Zu beiden Zeitpunkten konnte mittels verschiedener hämostaseologischer Tests eine Hyperaggregabilität der Thrombozyten und Thrombozytenaggregate im peripheren Blut nachgewiesen werden. Danach wurde eine cytostatische Therapie und eine Dauertherapie mit 100 mg ASS/die eingeleitet und der Patient über einen Zeitraum von 360 Tagen klinisch nachverfolgt, wobei es weder zu erneuten neurologischen Symptomen, noch zum Auftreten von Mikroembolien kam. Die Autoren schlußfolgern, daß die bei dem Patienten beobachteten Mikroembolien durch zirkulierende Thrombozytenaggregate verursacht sind, die auch für die fokal-neurologische Symptomatik verantwortlich sein könnten. Desweiteren schlagen sie die zerebrale Mikroemboliedetektion mittels TCD als Therapiemonitoring bei Patienten mit essentieller Thrombozythämie vor. Der vorgestellte Fall ist aus zweierlei Sicht interessant und zeigt möglicherweise neue Applikationsformen der zerebralen Mikroemboliedetektion auf. Zum einen kann die zerebrale Mikroemboliedetektion als klinisch sinnvoller Surrogatmarker eines in einem definierten Krankheitsbild relevanten Pathomechanismus eingesetzt werden und zeigt somit einerseits Zustände einer klinischen Instabilität an und erlaubt andererseits die Effektivitätskontrolle der eingesetzten sekundär präventivmedizinischen Therapie. Solche Ansätze konnten auch schon für andere Therapeutika (NO-Donatoren, Clopidogrel) für die Mikroembolien-emittierende hochgradige Karotisstenose etabliert werden. Zum zweiten belegt der Fall eindrucksvoll, daß die zerebrale Mikroemboliedetektion nicht nur bei der Atherosklerose hirnversorgender Arterien eingesetzt werden kann und hierbei wertvolle Information bezüglich des biologischen Zustandes des erkrankten Gefäßsegmentes liefert, sondern auch bei anderen Krankheitsbildern z.b. aus dem internistischen Fachbereich, die mit einer erhöhten Wahrscheinlichkeit zerebraler Ischämien einhergehen (z.b. Systemischer Lupus erythematosus, primäres Antiphospholipdantikörpersyndrom, Sneddon-Syndrom). Hier ergeben sich neue interdisziplinäre Forschungsgebiete, in denen sich die Mikroemboliedetektion als hilfreicher paraklinischer Parameter etablieren läßt. (MS) **Boysen G, Christiansen H. Stroke severity determines body temperature in acute stroke. Stroke 2001;32: Klinische und experimentelle Studien belegen die Bedeutung der Körpertemperatur für den klinischen Verlauf nach zerebraler Ischämie. Erhöhte Körpertemperatur bei oder kurz nach Symptombeginn und wohl auch im Verlauf der Therapie führt danach zu einem ungünstigeren neurologischen Outcome. In einer prospektiven klinischen Studie wurde der Einfluss der Körpertemperatur bei Patienten mit zerebraler Ischämie (n=584) und Hirnblutung (n=141) untersucht. Dabei wurde die initiale Körpertemperatur (bis zu 6 Stunden nach Symptombeginn) und der Temperaturverlauf über 24 Stunden mit dem neurologischen Aufnahmestatus (Scandinavian Stroke Scale) und der modified Rankin Skala in der Akutphase und nach 3 Monaten (mrs) verglichen. Es konnte keine Korrelation zwischen Körpertemperatur und Outcome nach 3 Monaten festgestellt werden. Lediglich bei schwerer betroffenen Patienten (SSS<25) wurde ein Anstieg der Körpertemperatur

15 innerhalb der ersten 24 Stunden nach Symptombeginn festgestellt. Dieser korrelierte allerdings nur bei Patienten, die nach 8 Stunden Fieber entwickelten, mit einem schlechteren Outcome nach 3 Monaten. Die Autoren finden aber im Gegenteil sogar eine Korrelation zwischen bei Aufnahme erniedrigter Temperatur und schwererem neurologischem Defizit, über deren Ursache allerdings nur spekuliert wird. Aus den Daten wird gefolgert, dass eine erhöhte Temperatur in den ersten Stunden (<6 h) nach Schlaganfall nicht mit dem klinischen Verlauf korreliert. Es wird spekuliert, dass erhöhte Temperaturen im Verlauf durch die Läsion selbst (Ödementwicklung, Nekrose) hervorgerufen werden. Dies ist wiederum eine Arbeit zur Frage, ob die Körpertemperatur nach Schlaganfall eine prognostische Rolle spielt oder nicht. Das Ergebnis lässt allerdings viele Fragen offen. Ganz pragmatisch gesehen, spielt es eigentlich keine Rolle ob nun Fieber schon innerhalb der ersten 6 Stunden, oder erst nach 8 Stunden für den Patienten ungünstig ist. Die Studie hat dabei auch einige Schwächen. Unklar bleibt, wie z. B. die Diagnose einer akuten Infektion in den ersten 6 Stunden nach Ereignis gesichert wurde. Die eigentlich interessante Frage nach möglichen Ursachen von Temperaturveränderungen nach Schlaganfall bleibt mit der Untersuchung unbeantwortet. Da andere Untersuchungen zu diesem Thema z. T. ein längeres Zeitfenster für den Studieneinschluss benutzten, sind diese Daten auch nur bedingt vergleichbar. Unter dem Strich bietet die Arbeit wenig Neues und kann Nichts zur Frage was Henne, was Ei (Temperaturerhöhung wegen oder durch den Infarkt/ Blutung) beitragen. Bestand hat aber offensichtlich, dass das Temperaturmanagement einen wesentlichen Einfluss auf den Verlauf nach Schlaganfall hat. (SS, RK) 4. Diagnostik **** Segura T, Serena J, Castellanos M, Teruel J, Vilar C, Dávalos A. Embolism in acute middle cerebral artery stenosis. Neurology 2001; 56: Die Autoren gehen der Frage nach, wie häufig eine Stenose der A. cerebri media (MCA) bei akuten Schlaganfallpatienten dopplersonographisch festgestellt werden kann, wieviele dieser Stenosen symptomatisch sind und welche Rolle Mikroembolie distal des stenotischen MCA-Segmentes spielen. Es wurden 387 konsekutive Patienten einer Stroke Unit hinsichtlich der Prävalenz einer Stenose der A. cerebri media (MCA) untersucht. Die TCD-Untersuchung erfolgte innerhalb der ersten 48 Stunden und nach 6 Monaten. Bei suffizientem Knochenfenster wurde eine Mikroemboliedetektion durchgeführt. 29 Patienten (7 %) wiesen eine MCA-Stenose auf. Bei 20 Patienten (5 %) war die MCA-Stenose symptomatisch. Mikroembolien wurden bei 5 von 14 symptomatischen Stenosen (36%) und bei keiner von 9 asymptomatischen Stenosen festgestellt. 10 der 29 Patienten mit Mediastenosen wiesen neben der MCA-Stenose eine weitere arterielle oder kardiale Emboliequelle auf. 25 % der symptomatischen Stenosen waren bei der Kontrolluntersuchung nicht mehr nachweisbar. Das Vorhandensein von Mikroembolien korrelierte mit dem späteren Verschwinden der Stenose. Die Autoren ziehen die Schlußfolgerung, daß MCA-Stenosen oftmals nur transient vorhanden sind und spontan remittierende

16 Stenosen eher embolischer als arteriosklerotischer Natur sind. Die technischen Voraussetzungen zur doppler- und transcraniellen Duplexsonographie als auch zum Mikroemboliemonitoring entsprechen modernen Standards. Die Untersuchungsparameter sind eindeutig definiert. Während der Nachweis von Mikroembolien distal intracranieller Stenosen keinen Neuigkeitswert aufweist, ist die von den Autoren festgestellte transiente Natur bei immerhin 25 % der symptomatischen MCA-Stenosen interessant. Es liegt nahe, daß ein früher Untersuchungszeitpunkt die Häufigkeit transienter MCA-Stenosen ansteigen läßt, da es sich hierbei vor allen Dingen um die Rekanalisation von Embolien im M1-Segment handeln dürfte. Hierfür spricht auch der Befund, daß spontan remittierende MCA-Stenosen in hohem Maße auch Mikroemblien aufwiesen. Als Einschränkung erweist sich, daß aufgrund der geringen Zahl von Stenosen, Rückschlüsse nur mit Vorsicht gezogen werden können. Die Untersuchung belegt dennoch eindrücklich, daß die TCD eine sensitive Methode zum Nachweis von MCA-Stenosen darstellt und im Regelfall eine angiographische Bestätigung dieser Verdachtsdiagnose nicht erforderlich ist. Im Zweifelsfall kann hierzu die MR- oder CT-Angiographie hinzugezogen werden. Es ist sinnvoll, Patienten mit MCA-Stenosen ambulant engmaschig zu verfolgen, da die spontane Remission einer MCA-Stenose therapeutische Konsequenzen haben dürfte. (JR) 5. Primärprävention *** Taylor FC, Cohen H, Ebrahim S. Systematic review of long term anticoagulation or antiplatelet treatment in patients with non-rheumatic atrial fibrillation. BMJ 2001; 322: Vorteile und Risiken der langfristigen oralen Antikoagulation mit Phenprocoumon gegenüber Thrombozytenfunktionshemmern als Primärprophylaxe bei nichtrheumatischem Vorhof-flimmern werden in der vorliegenden Meta- Analyse untersucht. Die bisherige Therapieempfehlung zugunsten einer Antikoagulation basiert auf randomisierten Studien, in denen Antikoagulation oder Thrombozytenfunktionshemmer jeweils mit Plazebo verglichen werden. Der vorliegenden Meta-Analyse liegen fünf Studien mit direktem Vergleich zwischen Antikoagulation und Thrombozytenfunktionshemmern zugrunde (PATAF, SIFA, AFASAK 1+2, SPAF II). Die Qualität der Daten war sehr uneinheitlich. Die Ergebnisse hinsichtlich der Endpunkte tödliche und nicht- tödliche kardiovaskuläre Ereignisse und Blutungen waren: Kein signifikanter Unterschied in der gesamten und vaskulär bedingten Mortalität. In der antikoagulierten Gruppe fand sich ein grenzwertig signifikanter Vorteil bei nicht- tödlichem Schlaganfall, es traten mehr Blutungen auf (nicht signifikant). Die Ziel-INR lag in 4 von 5 Studien höher als die empfohlene INR 2-3. Die Autoren weisen in der Diskussion auf Probleme der Randomisierung, der Ver- und Entblindung, der Compliance und der Dokumentation von Nebenwirkungen der einzelnen Studien hin. Insgesamt ist die Teststärke (Power) aller Studien zusammen mit 60% relativ niedrig. Die statistische Basis für die aktuell übliche Praxis der primärprophylaktischen Antikoagulation mit Phenprocoumon bei Vorhofflimmern ist dürftig. Sie basiert auf

17 Studien, die Antikoagulation und Thrombozytenfunktionshemmer jeweils mit Plazebo vergleichen. In Übersichtsarbeiten, die einen indirekten Vergleich herstellen, ergaben sich Vorteile für die Antikoagulation. Da Patientenkollektive mit unterschiedlicher Spontanprognose verglichen werden, können indirekte Vergleiche zu einer Überschätzung der Therapieeffekte führen. Im direkten Vergleich findet sich kein signifikanter Vorteil in der antikoagulierten Gruppe. Demgegenüber ist das Blutungsrisiko erhöht. Die einzige Studie mit einem deutlichen Vorteil in der Gruppe mit Antikoagulation (AFASAK 1) wies erhebliche methodische Mängel in der Randomisierung und Bewertung der Endpunkte auf. Insgesamt besteht allenfalls ein grenzwertig signifkanter Vorteil beim Endpunkt nicht- tödlicher Schlaganfall, unter Ausschluß von AFASAK 1 ist dieser aber nicht signifikant. Die vorliegende Arbeit macht einmal mehr auf das Problem der Evidenz in der Evidenz- basierten Medizin aufmerksam. Für die Klinik können jedoch einige Konsequenzen aus den im direkten Vergleich gewonnenen Daten gezogen werden: Die Indikation zur langfristigen primärprophylaktischen oralen Antikoagulation bei nicht-rheumatischem Vorhofflimmern sollte streng gestellt und regelmäßig kritisch überprüft werden. Auf eine genaue Einstellung auf eine INR 2-3 ist zu achten (evtl. Selbstmessung), bei Problemen der Compliance oder zweifelhafter Indikation kann im Sinne des nihil nocere eine Behandlung mit Thrombozytenfunktionshemmern bevorzugt werden. Eine Studie in adäquater Teststärke mit direktem Vergleich von oraler Antikoagulation mit Thrombozytenfunktionshemmern bei Vorhofflimmern ist wünschenswert. (JP, OB) **** Collaborative Group of the Primary Prevention Projekt (PPP). Low-dose aspirin and vitamin E in people at cardiovascular risk: a randomised trial in general practice. Lancet 2001;357:89-95 Durch die tägliche Gabe von niedrigdosierter Acetylsalicylsäure (100 mg/tag) lassen sich cardiovaskuläre Todesfälle in der Primärprävention verhindern. Dies gilt nicht für Schlaganfälle. Vitamin E (300 mg/tag) kann kardiovaskuläre Ereignisse nicht verhindern Es gibt eine Vielzahl von Primärpräventionsstudien zum Einsatz der Acetylsalicylsäure zur Verhinderung von Myokardinfarkten und Schlaganfällen. Die bisher vorliegenden Studien legen nahe, daß es durch die Gabe von niedrigdosierter Acetylsalicylsäure gelingt, daß Herzinfarktrisiko zu senken, während Schlaganfälle nicht verhindert werden können. Viele der bisher durchgeführten Studien haben allerdings methodische Schwierigkeiten. Sie haben entweder eine kleine Fallzahl oder wie die Studie an amerikanischen Ärzten (Physicians Health Study) wurden nur Männer eingeschlossen. Vitamin E ist ein Fänger freier Radikaler und könnte theoretisch das Fortschreiten der Arteriosklerose verhindern. Daher bietet sich an, auch den möglichen Einfluß von Vitamin E auf das kardiovaskuläre Risiko zu untersuchen. Es handelte sich um eine randomisierte kontrollierte offene Studie im 2 x 2 faktoriellen Design, bei der die Patienten entweder mit 100 mg Acetylsalicylsäure/Tag oder mit 300 mg Vitamin E/Tag behandelt wurden. Eingeschlossen wurden Personen mit einem mittleren Alter von 64,4 Jahren, die mindesten einen oder mehrere der folgenden vaskulären Risikofaktoren aufweisen mußten: arterielle Hypertonie, Hypercholesterinämie, Diabetes mellitus, Übergewicht, Familienanamnese mit Myokardinfarkt oder Alter über 65 Jahre. Die Studie wurde in den Praxen von Allgemeinärzten in Italien durchgeführt. Die Beobachtungszeit betrug 3,6 Jahre. Der primäre Endpunkt der Studie war die kumulative Häufigkeit kardiovaskulärer Todesfälle, nichttödlicher Myokardinfarkte und

18 nichttödlicher Schlaganfälle. Als sekundäre Endpunkte wurden die einzelnen vaskulären Ereignisse untersucht, aber auch transiente ischämische Attacken, das Auftreten einer peripheren arteriellen Verschlußkrankheit und Revaskularisationseingriffe. Im Schnitt hatten 68% der eingeschlossenen Personen eine Hypertonie, 39% eine Hypercholesterinämie, 23% waren übergewichtig, 17% hatten einen Diabetes mellitus und 10% eine Familienanamnese mit vorzeitigem Myokardinfarkt. Am Ende der Studie hatten 19,3% der Personen, die Acetylsalicylsäure erhielten, und 13,6% der Personen, die Vitamin E erhielten, die Medikamenteneinnahme abgebrochen. Für die einzelnen Endpunkte der Studie kam es zwar zu einer Reduktion der Häufigkeit dieser Ereignisse unter Acetylsalicylsäure, die Unterschiede waren nicht signifikant. So traten beispielsweise unter Acetylsalicylsäure 16 Schlaganfälle auf und in der Kontrollgruppe 24. Für kardiovaskuläre Todesfälle ergab sich eine signifikante Risikoreduktion um 44%. Für Vitamin E ergaben sich keine signifikanten Unterschiede zwischen der Behandlungsgruppe und der Kontrollgruppe. Lediglich für das Auftreten einer peripheren arteriellen Verschlußkrankheit ergab sich eine relative Risikominderung zugunsten von Vitamin E um 46%. Unter Acetylsalicylsäure kam es vermehrt zu Blutungen. So traten 24 Blutungen in der ASS-Gruppe auf verglichen mit 6 Blutungen in der Kontrollgruppe. Mit einer niedrigen Dosis Acetylsalicylsäure (100 mg am Tag) können kardiovaskuläre Todesfälle reduziert werden. Vitamin E ist zur Vermeidung kardiovaskulärer Ereignisse in einem Zeitraum von durchschnittlich 3,6 Jahren nicht wirksam. Diese große und methodisch sauber durchgeführte Studie belegt wie frühere Studien, daß durch die regelmäßige Gabe von niedrigdosierter Acetylsalicylsäure Schlaganfälle nicht verhindert werden können. Insgesamt war die Zahl ischämischer cerebraler Ereignisse in der vorliegenden Studie allerdings gering. Dies ist ein Problem aller Primärpräventionsstudien, die, um einen signifikanten Effekt zu zeigen, in der Regel über Personen umfassen müßten. In der vorliegenden Studie war Vitamin E nicht wirksam. Dies könnte entweder daran liegen, daß das Grundkonzept der Gabe von Vitamin E falsch ist, oder das eine Dosis von 300 mg am Tag zu gering ist, um antioxidative Effekte zu erzielen. Eine weitere mögliche Erklärung ist die Tatsache, daß ein Eingriff in die Arteriosklerose sich nicht nach einem Zeitraum von 3,6 Jahren klinisch auswirkt. Dessen ungeachtet sollte aber Vitamin E zur Primärprävention kardiovaskulärer Ereignisse nicht mehr gegeben werden. (HCD) ** De Champville M, Weber F, Collard M. Rancurel G on behalf of the PRESAGE Study Group. Incidence and predictive factors of cerebrovascular events in 8,846 elderly treated hypertensive patients during a 3-Year follow-up: the PRESAGE Study. Eur Neurology 2001;45:89-96 Diese Kohortenstudie untersuchte über eine Dauer von 3 Jahren die Häufigkeit von cerebrovaskulären Ereignissen in 8846 antihypertensiv behandelten Patienten > 65 Jahre. Die Rekrutierung erfolgte dabei über Hausärzte in Verbindung mit 36 neurologischen Universitätskliniken in ganz Frankreich. Ausschlußkriterien waren vorbestehende funktionelle Behinderung, bildmorphologisch nachgewiesener Schlaganfall, Antikoagulation, symptomatische Carotisstenose mit OP-Indikation, sowie weitere cerebrale, kardiale und schwere medizinische Vorerkrankungen. 1266

19 Patienten (14,3 %) beendeten die Studie vorzeitig. Bei 506 Patienten (5,7%) trat in dem Beobachtungszeitraum ein cerebrovaskuläres Ereignis auf, davon bei 3,5% eine oder mehrere TIA und bei 2,2% ein Schlaganfall, was einer jährlichen Neuerkrankungsrate an Schlaganfall von 0,742 % entspricht. Hiervon waren 70% ischämische Insulte, 16% Blutungen und 15% unklar. Die Sicherung der Diagnose erfolgte durch den Hausarzt in Rücksprache mit dem behandelnden Krankenhaus. Die Mortalität der Patienten mit Schlaganfall während der Nachbeobachtung betrug 26% verglichen mit 4,5% bei den Patienten ohne Schlaganfall. In der Gesamtpopulation konnten 46 % aller Todesfälle auf eine kardiovaskuläre Ursache und 13 % auf einen Schlaganfall zurückgeführt werden. In einer multivariaten Analyse wurden die folgenden Prädiktoren für einen Schlaganfall identifiziert: Alter, Bewegungsmangel, Pulsdruck (syst. RR diast. RR), vorausgehende TIA bei Studieneinschluß sowie kardiale Arrhythmie. Von einer epidemiologischen Erhebung, wie von den Autoren behauptet, kann bei diesen von Hausärzten selektierten Bluthochdruck-Patienten natürlich keine Rede sein. Interessanterweise traten in den ersten sechs Monaten nach Studieneinschluß auch deutlich mehr Schlaganfälle auf als in den darauffolgenden Jahren, was nur über eine Selektion von Hochrisikopatienten zu erklären ist. Eine weitere Schwäche besteht zugegebenermaßen in der Endpunktsicherung, für die ebenfalls die Hausärzte verantwortlich waren, während die neurologischen Kliniken nur therapeutisch tätig wurden sofern die Studienpatienten dort auch aufgenommen wurden. Die Unterscheidung der Endpunkte in TIA, nicht letale und letale Schlaganfälle ist zwar trotz der diagnostischen Unsicherheit ganz interessant, kann aber aus den o.g. Gründen kaum generalisiert werden. Hierfür wären Untersuchungen innerhalb epidemiologischer Register (z.b. Rochester, Dijon oder Erlangen) bzw. Kohortenstudien mit besserer Diagnosesicherung (z.b. Framingham Studie) eher geeignet. Eine Aussage über eine Primärprävention durch effiziente Blutdruckbehandlung war ohne Randomisierung ebenfalls nicht möglich, zumal auch eine Primärprävention mit Thrombozytenaggregationshemmern anscheinend nicht erfaßt wurde. Die Stärke der Studie besteht neben der Beschreibung der Risikofaktoren und Blutdruckbehandlung daher am ehesten in der Sensibilisierung der Hausärzte für die Primärprävention des Schlaganfalls. (CW) ***Go AS, Hylek EM, Philips KA,Borowsky LH, Henault LE, Chang Y, Selby JV, Singer DE. Implications of stroke risk criteria on the anticoagulation decision in nonvalvular atrial fibrillation. The Anticoagulation and Risk Factors In Atrial Fibrillation (ATRIA) Study. Circulation 2000; 102:11-13 Die Autoren der Studie untersuchten anhand einer Kohorte von 13,559 Patienten mit nichtvalvulärem Vorhofflimmern in welchem Ausmaß unterschiedliche Empfehlungen zur Insultrisikostratifizierung die Therapieentscheidung bezüglich Antikoagulation beeinflussen. Drei etablierte Schemata zur Risikostratifizierung wurden ausgewählt. Diese waren das Klassifikationschema der Atrial Fibrillation Investigators (AFI), jenes der American College of Chest Physicians Consensus Conference (ACCP) und die Klassifizierung der Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Investigators (SPAF). Die Untersucher führten einen Vergleich der Frequenzen von Patienten, die im jeweiligen Schema als mit niedrigem Schlaganfallrisiko behaftet klassifiziert wurden, durch. In dieser Gruppe wird Acetylsalicylsäure als akzeptable Therapie angesehen.

20 Schema Kriterien für niedriges Schlaganfallrisiko AFI Keine dieser Charakteristika: Alter =>65; früherer Schlaganfall, Hypertonus oder Diabetes oder linksventrikuläre Dysfunktion ACCP Keine dieser Charakteristika: Alter =>75; früherer Schlaganfall oder Herzinsuffizienz SPAF Keine dieser Charakteristika: Frauen =>75; früherer Schlaganfall, systolischer RR>160 mm Hg, oder rezente Herzinsuffizienz oder EF <25% in der Echokardiographie Durch die AFI Kriterien wurden nur 11% der Patienten mit Vorhofflimmern als Niedrigrisikopatienten klassifiziert, während dies nach ACCP Kriterien für 23% und nach SPAF Kriterien für 29% der Gesamtkohorte zutraf. Der 2-3-fach höhere Anteil von Patienten mit Vorhofflimmerarrhythmie für die somit Acetylsalicylsäure nach den ACCP und SPAF Kriterien als akzeptable Therapie angesehen wird kam vor allem durch den Einschluss von Patienten in den Altersgruppe 65 bis 75 Jahre zustande. Es ist der Verdienst dieser einfach konzipierten Studie aufzuzeigen, daß in einer repräsentativen Kohorte von Patienten mit nichtvalvulärem Vorhofflimmern alleine durch die Festlegung spezifischer Alterskategorien (Ein-oder Ausschluss von Personen zwischen 65 und 75 Jahren) eine deutliche Verschiebung des Anteiles von Patienten für die Acetylsalicylsäure in der Schlaganfallprävention als akzeptable angesehen wird, erfolgt. Die Schemata zur Klassifizierung des Schlaganfallrisikos gehen entweder auf post-hoc Analysen zurück oder wurden auf der Basis relativ kleiner Studienpopulationen erstellt. Die Konklusion der Autoren, daß weitere große prospektive Studien mit einer Vielzahl von Schlaganfall-ereignissen notwendig sind um zu definieren welche Patienten tatsächlich so niedriges Risiko haben, daß Antikoagulation vermieden werden kann, ist valide. Longitudinalen Studien werden aber auch notwendig sein um die zweite ebenso wichtige Frage zu klären, nämlich welche Patienten ein zu hohes Blutungsrisiko haben um die Antikoagulierung einzuleiten. (RS) 6. Akuttherapie **** Nicole O, Docagne F, Ali C, Margaill I, Carmeliet P, MacKenzie ET, Vivien D, Buisson A. The proteolytic activity of tissue-plasminogen activator enhances NMDA receptor-mediated signaling. Nature Medicine 2001;7:59-64 In den letzten 5 Jahren blieb umstritten, ob t-pa (tissue-plasminogen activator) neben seiner thrombolytischen Wirksamkeit zur Reperfusion verschlossener Hirngefäße möglicherweise auch einen direkten toxischen Effekt auf das Hirnparenchym hat. In einer Serie von in-vitro und in-vivo Experimenten entschlüsselten die Autoren nun den Wirkmechanismus, der unter ischämischen Bedingungen zu einer Verstärkung der Excitotoxizität durch t-pa führt. In Zellkulturen mit Neuronen und Gliazellen verstärkte t-pa den durch Zugabe eines NMDA-Agonisten verursachten neuronalen Zelltod. Diese t-pa Wirkung konnte dosisabhängig durch Zugabe des t-pa Inhibitors PAI-1 (plasminogen-activator-inhibitor) blockiert werden, wobei PAI-1 alleine keine neuroprotektive Wirkung zeigte. Auch Plasmin als Reaktionsprodukt von t-pa konnte als Verursacher der neurotoxischen Wirkung ausgeschlossen werden. Dabei wird t- PA bei Zugabe von NMDA-Agonisten, aber nicht bei Agonisten von anderen