FS 2016 L08.1 Emerging Viruses. 1. Teil: Arboviren - Flavivirus West Nil Virus Dengue Virus Zika Virus

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1 FS 2016 L08.1 Emerging Viruses 1. Teil: Arboviren - Flavivirus West Nil Virus Dengue Virus Zika Virus

2 Unterlagen Homepage Virologisches Institut UZH 3JKvirologie.html Programme/Termine Taxonomie, Vorlesungsunterlagen Prüfungsfragen Zika Virus: nur Handout Dengue Virus: nur Handout West Nil Virus: Virus-Handbuch (Seite 186) Handout Infektionsimmunologie 2013: Sammelmappe WNV 2

3 Arboviren und ihre Vektoren Aedes: Dengue Virus (Flaviviridae) Zika Virus (Flaviviridae) Gelbfieber Virus (Flaviviridae) Chikungunya Virus (Togaviridae) Rifttal Virus (Bunyaviridae) Culicoides: BTV (Reoviridae) AHS (Reoviridae) Culex: West Nil Virus (Flaviviridae) Japanisches Enzephalitis Virus Zecken: FSME Virus (Flaviviridae) ASP Virus (Asfarviridae) Krim-Kongo-Fieber (Bunyaviridae) Weitere Vektoren und Krankheiten: Anopheles: Malaria Tsetse Fliege: Schlafkrankheit Aedes albopictus Aedes aegypti Culex pipiens Culicoides imicola Ixodes Ricinus Anopheles3 Bilder Wikipedia

4 Taxonomie: Flavivirus Familie Flaviviridae Gattung Flavivirus Gruppen: Japanische Enzephalitis-Viren (JEV, WNV) Dengue Virus DENV Zika Virus Tick-Borne Viruses (TBEV): FSME Gelbfieber Virus (YFV) -> Prototyp der Flaviviren (flavus = gelb) Romero-Brey and Bartenschlager, Viruses

5 Virion Struktur Behülltes Virus Durchmesser nm (+) ss RNA Grösse ca. 11 kb ( Nukleotide) 3 Strukturproteine: bilden Viruspartikel Kapsidprotein C, Hüllenprotein E, Membranprotein M 7 Nichtstrukturproteine NS: wichtig für Synthese des viralen RNA Genoms Virale Protease NS3 (Ko-Faktor NS2B) RNA-abhängige RNA-Polymerase NS5 NS1: Immunabwehr 5 Nature Reviews Microbiology Volume 11, 2013

6 West Nil Virus: Wichtiges in Kürze WNV ist ein Arbovirus aus der Familie der Flaviviren, natürliches Reservoir in bestimmten Vogelarten Durch Mücken wird WNV auf andere Vogelarten, den Menschen sowie Haustiere, vor allem Pferde, übertragen CH bisher frei von WNV Zoonose, zu bekämpfende Seuche Impfstoff für Pferde in der CH zugelassen 6

7 Geschichte 1937 erstmals isoliert in Uganda im West-Nile-Distrikt Bis in 90er Jahre: WNV Erkrankungen selten beim Menschen 1999 WNV in Nordamerika erstmals isoliert: Epidemie in NY 7 Petersen et al, West Nile Virus. JAMA, 290 (2003)

8 Epidemiologie: Europa 8

9 Transmission Natürlicher Übertragungszyklus von WNV mit Blut: Mücke-Vogel-Mücke Übertragung auf Säugetiere durch Stiche von Mückenarten (Brückenvektor) die sowohl Vögel als auch andere Wirbeltiere bzw Menschen stechen Mensch-Mensch Übertragung möglich (selten!): Blut- und Organspenden, transplazentare Übertragung, über Muttermilch und bei Laborunfällen Mücke Vektor Mücke: transovarielle Übertragung Mensch: zu geringe Virusmenge für Infektion einer Mücke! Endwirt Hauptwirt Endwirt 9

10 Klinik Hauptwirt Vogel: idr keine oder nur leichte klinische Symptome Massensterben in naiver Wildvogel Population Pferd: Infektion verläuft subklinisch Enzephalomyelitis mit hohem Fieber (39.9 C) und entsprechenden neurologischen Ausfallserscheinungen möglich Mensch: 80% asymptomatische Infektion, sonst: Grippe-ähnliche Erkrankung (20%), hohes Fieber und Muskelschmerzen Gelegentlich (1-2%) neuroinvasive Form mit Infektion des ZNS (Enzephalitis, Meningitis, Myelitis) altersabhängig, ab 50 Jahren ist mit schweren Symptomen zu rechnen, je nach WNV-Subtyp liegt Sterberate bei 3-7%. 10

11 Prophylaxe Keine Schutzimpfung für Menschen Deshalb Bekämpfung der Vektoren: Anzahl Mückenlarven reduzieren Aktive Prophylaxe: Schutz vor Mückenstichen! Impfstoff für Pferde in CH zugelassen 11

12 Unter welchen Voraussetzungen könnte sich das West Nil Virus in der Schweiz festsetzen? Bisher kein Fall in CH bei Tieren! Weder Vögel noch Pferde noch Moskitos Einschleppung durch Zugvögel oder Mücken Voraussetzung für das Festsetzen des Virus in der Schweiz: WNV durch virämische Vögel eingeschleppt -> anschliessende Verbreitung durch Mücken mit ausgedehnter Wirtsspezifität (Vögel, Säugetiere und Reptilien). Durch die Globalisierung und durch internationale (z.t. illegale) Tiertransporte: Kritisch für Weiterverbreitung sind Vögel und Mücken. (Mensch und Pferd sind Endwirte) CH: sowohl empfängliche Vogelarten als auch kompetente Stechmücken! Disease Awarness: Bei Pferden mit ZNS-Symptomen unbekannter Ursache und tot aufgefundenen Wildvögeln > an WNV denken! 12

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14 Zika Virus: Wichtiges in Kürze Übertragung durch Mücken der Gattung Aedes, selten über Blut oder Sperma Zoonose, Reservoir noch unbekannt Symptome sind leichtes Fieber (Zika Fieber), Exanthema und Konjunktivitis, Dauer ca 3-7 Tage Mikrozephalie und Guillain-Barré-Syndrom: Nachweis von Mikrozephalie bei Neugeborenen Keine spezifische Behandlung oder Impfung Beste Prophylaxe: Schutz vor Moskitos Vorkommen in Afrika, Nord- und Südamerika, Asien und Pazifik, über 40 Länder betroffen! 14

15 Epidemiologie 15

16 Zika in Brasilien Rapid Risk Assessment ecdc Nov

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18 Empfehlungen BAG/WHO Zika-Virus-Erkrankung: neu auftretende Infektionskrankheit mit Potenzial zur Ausbreitung in neue Regionen, wo Aedes Mücken vorkommen. WHO rechnet mit 3-4 Mio Fällen -> globaler Gesundheitsnotstand Vor der Reise: Informieren Sie sich! zb Safetravel.ch Frauen, die schwanger sind oder es werden möchten: BAG rät von Reise in betroffene Länder ab. Nach einer Reise: Schwangerschaft vermeiden bis 3 Monate nach Reise. ZIKV kann in Sperma überleben -> Infektionsrisiko bei ungeschütztem Geschlechtsverkehr! 18

19 Übertragung Durch Stiche von infizierten Mücken der Gattung Aedes Sylvatischer Zyklus (Nur Afrika): Mücke-Affen-Mücke Suburban - urbaner Zyklus: Mücke-Mensch-Mücke Weitere Übertragungswege: Perinatale Infektion, über Plazenta (trans-plazentral) oder bei Geburt Durch kontaminierte Bluttransfusion (nicht bestätigt) Sexuelle Übertragung (bestätigt) 19 Petersen et al, NEJM 2016

20 Klinisches Bild Inkubationsperiode: Symptome 3-12 Tage nach Infektion, Abklingen nach 3-7 Tagen % der Fälle bleiben symptomlos und unbemerkt Zikafieber in %der Fälle mit mittelschweren Symptomen: leichtes Fieber, Hautausschlag (Exanthem), Kopf- Gelenk- und Muskelschmerzen, manchmal auch Bindehautentzündung Im Normalfall eher milde Erkrankung, keine Blutungen wie bei Dengue Nicht tödlich, aber Zunahme von Fällen: Guillain-Barré-Syndrom Mikrozephalie Exanthem 20 Wikipedia

21 Mögliche Komplikationen Guillain-Barré-Syndrom: Körpereigenes Immunsystem attackiert Teile des Nervensystems, Personen jedes Alters betroffen, vorübergehende Lähmungen Anstieg der Fälle um das 2-6 fache Betroffene vor neurologischen Beschwerden Fieber und Exantheme Mikrozephalie: Missbildungen des Schädels und des Gehirns bei Neugeborenen Massiver Anstieg von Mikrozephalie in Brasilien seit 13. April wissenschaftlicher Nachweis! Zika Virus kann von Mutter auf Fötus übertragen werden Weitere Auslöser: Infektion mit Röteln oder CMV während Schwangerschaft, Chromosomenbesonderheiten wie Trisomie 21, fetales Alkoholsyndrom. 21

22 13. April

23 Bekämpfung Behandlung der Symptome Kein Impfstoff, keine spezifische antivirale Behandlung Schutz durch entsprechende Massnahmen Bekämpfung der Mücken Seit März 2016 besteht eine Meldepflicht! 23

24 Verschwörungstheorie? Haben genmanipulierte Moskitos das Zika-Virus aggressiver gemacht? Eine Verschwörungstheorie könnte den Einsatz einer vielversprechenden Waffe gegen Zika verzögern! Eher höhere virale Fitness des NS1 Proteins verantwortlich für aktuellen Ausbruch (durch Auswertung von Sequenzdaten) 24

25 Europa? 25

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27 Dengue Virus: Wichtiges in Kürze Übertragung durch Mücken der Gattung Aedes Zoonose, Reservoir Mensch, ev Affen Siebentage-" oder "Knochenbrecherfieber, Hämorrhagisches Fieber 4 Subtypen, Schutz nur vor Zweitinfektion mit gleichem Subtyp. Aber: Zweitinfektion mit anderem Serotyp verläuft oft schwerer! Keine spezifische Behandlung oder Impfung... Beste Prophylaxe: Schutz vor Moskitos Enormer Anstieg weltweit, Mio. Fälle pro Jahr 27

28 Vorkommen CDC interaktive Karte 28

29 Epidemiologie Vertikale Übertragung in Mücken Sylvatischer Zyklus Urbaner Zyklus Von Chen and Vasilakis, Viruses

30 Klinisches Bild Infektion oftmals asymptomatisch, Anfälligkeit variiert Breites Spektrum an Symptomen, zwei Verlaufsformen: Klassisches Dengue-Fieber: hohes Fieber, Kopf- und Gliederschmerzen, Hautausschläge Dengue-Hämorrhagisches Fieber (DHF) und Dengue-Schock-Syndrom (DSS): Bluterbrechen, blutiger Durchfall, Kreislaufzusammenbruch Inkubationszeit 4-7 Tage, klassisches Dengue-Fieber: 1. / 2. Erkrankungstag: grippeähnlicher Verlauf, Exanthem an Extremitäten Fieber hält 6-7 Tage an, selten biphasischer Verlauf: 3-4 Tage hohes Fieber, dann Absinken für 2 Tage, ab 7. Tag wieder starker Anstieg Milder aber langwieriger Verlauf, Ausheilung ohne Komplikationen Selten: Primärinfektion kann DHF auslösen Infektion führt zu lebenslanger Serotyp-spezifischer Immunität Generalisierte Rötung, typisch: Fingerabdrücke Morbilliformer Hautausschlag 30

31 DHF und DSS Dengue-Hämorrhagisches Fieber DHF und Dengue-Schock-Syndrom DSS: bei Sekundärinfektion mit anderem Dengue-Virus Serotyp Bei 2.5-5% der Sekundärinfektionen, Letalität bis zu 50% Immunologische Überreaktion: Kreuzreaktion der Antikörper des ersten Serotypes mit dem neuen, aber keine Immunantwort -> rasante Vermehrung Symptome: zusätzlich Erbrechen und Atemnot, nach 2-6Tagen plötzlicher Fieberabfall und Einleitung der Hämorrhagien. Blutungen am ganzen Körper, Austritt von Blutplasma in die Körperhöhlen führt zu DSS Faktoren, die Ausbildung von DHF oder DSS beeinflussen: Antikörper: enhancing antibodies ADE Alter: wiederholte Exposition führt zu ausreichender Immunität Ethnie: milderer Verlauf bei Afrikanern Ernährungszustand: Guter Ernährungszustand verbessert die Abwehrlage Infektionsfolge: häufiger schwerer Verlauf wenn DENV-2 auf DENV-1 folgt Dengue Serotyp: DENV-2 höchste Virulenz 31

32 When good antibodies go bad Antibody-Dependent Enhanced (ADE) Immunity 32 the-scientist.com

33 Dengvaxia Ende 2015 erster Impfstoff Dengvaxia von Sanofi Pasteur in Mexiko, Brasilien und Philippinen zugelassen Impfschutz von 60 % gegen Erkrankung, bis zu 93 % der schweren Fälle Tetravalenter Lebendimpfstoff gegen alle 4 bekannten Serotypen von Dengue Für Menschen in Endemieländern! Auf Reisen: aktiver Schutz vor Mückenstichen Behandlung von Dengue-Fieber: rein symptomatisch Aus Nature Review Immunology 15,

34 Chikungunya Genus Alphavirus, Familie Togaviridae: (+)ssrna Übertragung durch A. albopticus und A. aegypti Chikungunya-Fieber: hohes Fieber, starke und lang anhaltende Gelenk- und Muskelschmerzen sowie Kopfschmerzen Reservoirwirte: Affen und Nagetiere CH: Tropenrückkehrer mit Fieber und starken Gelenkschmerzen 34

35 Merkblatt Kanton Tessin Helfen Sie uns die Tigermücke einzudämmen! Wie kann man sie bekämpfen? Von April bis November sollten jegliche Behälter welche sich mit Wasser füllen könnten vermieden werden: kippt sie um oder lagert sie unter dach Unterteller, Kinderplanschbecken, Tränken, usw. Müssen mindesten einmal in der Woche austrocknen Regenwassertonnen sollten hermetisch geschlossen werden, und nur bei regen geöffnet werden In Teichen und Fliessgewässer kann sich die Tigermücke nicht entwickeln: Fische und Amphibien fressen die Larven Di Tigermückenlarven können sich auch in Felsspalten Behälter mit stehendem oder Löcher wo Wasser steht entwickeln: füllt diese mit Sand Wasser müssen entsorgt werden Unterteller und Kinderplanschbecken wöchentlich entleeren Jegliche Behälter (Töpfe, Dachrinnen regelmässig Eimer, Autoreifen, usw.) auf Verstopfung kippen oder unter Dach lagern kontrollieren Regenwassertonnen Löcher in Mauern mit hermetisch Schliessen Sand auffüllen Unterteller vermeiden Teiche und Fliessgewässer produzieren keine Tigermücken Wieso bekämpft man die Tigermücke? Um die Lebensqualität zu schützen: sie ist sehr aggressiv, sticht mehrmals pro Blutmahl, ist tagesaktiv und besiedelt urbane Lebensräume Um Krankheitsübertragungen zu vermeiden: die Tigermücke kann potentieller träger mehrerer ernsten Krankheiten sein Was machen die Gemeinden und der Gruppo cantonale di lavoro zanzare (GLZ)? Seit dem Jahr 2000 betreibt der GLZ ein präventives Überwachungsnetz im Kanton Tessin Die Gemeinden arbeiten sowohl bei der Überwachung wie bei der Bekämpfung auf öffentlichem Grund eng mit dem GLZ zusammen Wie kann ich sie erkennen? Ihr Aussehen und Grösse (ca cm) ähneln einer gemeinen Stechmücke, sie ist aber deutlich schwarz mit weissen streifen (tatsächliche Grösse: siehe Bild nebenan) Wie entwickelt sie sich? Jede weibliche Mücke legt im Laufe seines Lebens, welches ca. 1 Monat dauert, hunderte Eier, die sich in einer Woche zu neuen Adulten entwickeln, welche seinerseits ebenso viel Eier legen Die Eier werden vorwiegend in kleinen Wasseransammlungen gelegt: die Menge eines Bechers genügt! Die Tigermücke klebt ihre Eier oberhalb des Wasserpegels an die Wand des Behälters, diese schlüpfen nicht simultan, sind über mehrere Monate trockenresistent, können den Winter überdauern und im Frühling wieder schlüpfen, wenn sie erneut mit Wasser überschwämmt werden Wie verbreitet sie sich? Sie fliegt ziemlich schlecht (legt nur kurze Distanzen zurück, unter 100 m), sie vermehrt sich also in der Nähe des Beobachtungsortes Sie verbreitet sich über längere Distanzen als Schwarzfahrerin mit dem Fahrzeugverkehr (PKW, LKW, Container, usw.) Was kann jeder einzelne dagegen tun? Die Zusammenarbeit der Bevölkerung ist entscheidend! Um deren Entwicklung zu unterbrechen muss man jegliches stehendes Wasser vermeiden: um unsere Behausungen befinden sich zahlreiche Behälter welche sich durch Regen oder Bewässerung mit Wasser füllen können und zu potentielle Brutstätten werden; in fliessendem Wasser (Fleissgewässer, Springbrunnen, usw.) können die Larven nicht überleben Für weitere Infos und/oder Signalisierungen: Gruppo cantonale di Lavoro Zanzare (GLZ) Antenna Istituto di Microbiologia Applicata, via al Castello, 6952 Canobbio telefono dss-us.zanzaratigre@ti.ch Gruppo cantonale di Lavoro Zanzare / E. Flacio - L. Engeler Illustration: I. Forini - L. Engeler - F. Pace 2014 Stehende Wasseransammlungen welche nicht beseitigt werden können (Einlaufgitter, Dachrinnenabfluss, usw.) können nach Angaben des Produzenten (i.d.r. Wöchentlich) mit einem Bacillus thuringiensis israeliensis (BTI) haltigen Larvizid behandelt werden 35