NASH ohne Insulinresistenz - dennoch ein Ernährungsproblem?

Transkript

1 NASH ohne Insulinresistenz - dennoch ein Ernährungsproblem? Prof. Dr. med. Sebastian Mueller Ernährung 2010 Leipzig, Medizinische Klinik, Krankenhaus Salem und Zentrum für Alkoholforschung, Universität Heidelberg

2 Nicht alkoholische Steatohepatitis (NASH) 20 Patienten mit NASH Fettleber mit lobulärer Hepatitis, fokalen Nekrosen, entzündlichen Infiltraten, Mallory Körpern, Fibrose bis Zirrhose (3) Frauen, Adipositas, Diabetes Currently, we know of no effective therapy. Ludwig J et al Mayo Clin Proc 1980;55:434-8.

3 NASH Mallory-Körper Perivenuläre Fibrose

4 Chronischer Verlauf von Lebererkrankungen Ursache? Bystander? Gesunde Leber Leberzirrhose Entzündung Fettleber HCC??? Faktoren

5 NASH (nicht alkoholische Steatohepatitis) 5-10 % > 90% Kein Übergewicht Kein Diabetes Übergewicht Diabetes Keine Besserung trotz Diät und Bewegung Therapie der Insulinresistenz

6 Liver - PPAR α Gluconeogenesis + + Insulinresistenz und NASH Free fatty acids Glycogenolysis glucose Insulin Insulin Resistance - Lipolysis Pancreas Fat

7 Fettleber - Histologie gesunde Leber Fettleber peripher zentral diffus

8 Friedrich Theodor Frerichs ( ) Klinik der Leberkrankheiten (Braunschw , Bd. 1 u. 2)

9 Friedrich Theodor Frerichs: Prävalenz der Fettleber 1858 Obduktionsbefunde an 466 Patienten Fettleber in 41% Frauen (45%) > Männer (28%) plötzlich Verunglückte (25%) Neugeborene, Schwangere Lungentuberkulose 67%, Delirium tremens 50%

10 Ursachen einer Fettleber? gesunde Leber Fettleber

11 Ist Leberverfettung die Ursache einer NASH? Friedrich Theodor Frerichs, 1858: Klinik der Leberkrankheiten

12 Leber und Fettstoffwechsel HDL Chylomikronen VLDL FFS Darm LDL Fettgewebe Muskel Herz Rapoport, S. 304

13 Ursachen der Fettleber Fettzufuhr Fettverbrauch Aufnahme Synthese Freisetzung/Lipolyse ß-Oxidation Export Mastfettleber Retentionsfettleber

14 Änderung der Energiezufuhr Fettleber/NASH

15 Ursachen der Fettleber Überangebot Malassimilation Synthese Darm Resorption Infektion IR Hunger Aufnahme Export Leberfett ß-Oxidation Fettgewebe Lipolyse Peroxiomen Mitochondrien

16 Tiermodelle einer NASH Ob Ob Maus

17 Erhöhte Fettzufuhr/synthese Verminderte Fettelimination C57BL6/J male mice 45% Fett 4 Wochen Sprague Dawley rats 60% 6 Wo High Sucrose/Fructose Diät Methionine- and choline deficieny (0.05%) Arginine-deficient diet (keine Adipositas) Hormone: Östrogene, Glukokortikoide, Insulin Gen AP2-NSREBP-1C PEPCK-NSREBP-1α A-BZIP/F AP2-diphtheria toxic mice ß cell-specific overexpression of IGF-II SREBP-1a HCV core protein transgenic mice transgen 11ß HSD Fettgewebe - adipös Leber - schlank Adipose-specific C/EBPα -/- STAT 5B -/- mice Zuchtformen OB/OB mice - hyperphagia DB/DB mice - Null mutation of leptin receptor FA/FA mice - Null mutation of leptin receptor Knock out PPARα-/- Acyl CoA oxidase-/- Aromatase-deficiency Juvenile visceral steatosis (JVS) mice (Carnitin deficiency)

18 Ursachen einer Fettleberentzündung gesunde Leber Fettleber Fettleberhepatitis Oxidativer Streß Bakterien Zytokine?

19 NASH bei jejunoilealem Bypass Hohe Mortalität durch fulminante NASH!!! Fettleber durch rasche Gewichtsabnahme Blind loop Entzündung durch bakterielle Überwucherung und Bakteriämie

20 (N)ASH Mallory-Körper Perivenuläre Fibrose

21 Unterschied ASH und NASH? NASH Alkohol Diabetes Frauen Übergewicht Insulinresistenz CYP2E1 PNPLA3 Fettleber Steatohepatitis Zirrhose HCC ASH Alkohol Diabetes Frauen Übergewicht Insulinresistenz CYP2E1 PNPLA3

22 ASH ist die häufigste Sonderform der NASH Metabolische Lebererkrankung

23 Metabolische Lebererkrankungen Diät Gen NALD ALD IR Wilson, HFE, sonstig Entzündungen? HCV, HBV?

24 FibroScan (Transiente Elastographie) M-Mode Mode A-Mode Perturbation

25 Liver stiffness and alcohol liver cirrhosis 80,0 Liver stiffnes 60,0 40,0 AUROC>0.9 12,5 kpa 8 kpa 20,0 0 F4 F Kleiner Fibrose Score

26 Fallbericht - Perspektiven Lebersteifigkeit Vater 62 Jahre, NASH seit Jahren Sohn 31 Jahre, beginnende NASH 22,4 kpa 7,2 kpa Für NASH ohne Insulinresistenz: 1. Diagnose der individuellen NASH Ursachen 2. Gezielte individuelle Therapie

27 Schlußfolgerung NASH metabolische Lebererkrankung NASH ohne IR: kein Ernährungsproblem Bisher keine wirksame Therapie, Behandlung der Komplikationen Zukunft: Genanalyse mit individueller Therapie, Monitoring Fibroscan zur Diagnose der Leberzirrhose und Entzündung

28 Therapie der Fettleber

29 Vielen Dank!

30 Zusammenfassung II 1. Diagnose von ASH basiert auf Anamnese, typischem Labor, Klinik und ggfs. Leberhistologie. 2. Die Prognose von ASH ist variabel und kann mittels DF und MELD abgeschätzt werden. 3. Tansiente Elastographie (Fibroscan) ist eine exzellente Diagnose der fortgeschrittenen Fibrose (F3/4) 4. Bei Vorliegen einer ASH sind die Transaminasen zur Beurteilung der Lebersteifikeit erforderlich.

31 Zusammenfassung III 1. Die Therapiestrategien hängen vom Schweregrad der Erkrankung ab. 2. Alkoholkarenz ausreichend bei unkomplizierter ASH 3. Ernährungstherapie mit über kcal pro Tag und Vitaminsubstitution bei Mangelernährung und moderater ASH. 4. Steroide bei schwerer ASH (DF> 32), insbesondere beim Vorliegen von Ikterus und Enzephalopathie 5. Pentoxifyllin optimistisch, Infliximab nur in Studien

32 Fettleber - Histologie