Pränatale Diagnostik der Chromosomen

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1 Pränatale Diagnostik der Chromosomen

2 Einleitung Die kontinuierliche Weiterentwicklung der vorgeburtlichen (pränatalen) Untersuchungsmethoden ermöglicht heute verschiedene Ansätze in der pränatalen Diagnostik. Diese Broschüre informiert über pränatale Chromosomenuntersuchungen, die einen speziellen Bereich der vorgeburtlichen Diagnostik darstellen. Was sind Chromosomen? Chromosomen befinden sich im Kern von Körperzellen und enthalten wichtige Informationen für deren Funktionen. Die Informationen sind in Form von Genen auf der Erbsubstanz DNA organisiert (Abb. 1). Neben der Erbsubstanz DNA bestehen Chromosomen aus Proteinen und werden nach bestimmten Gesetzmäßigkeiten an die Nachkommen eines Individuums weitergegeben (vererbt). Chromosomen DNA (Desoxyribonukleinsäure) Gen Basen / Nukleotide Cytosin blau Guanin gelb Thymin rot Adenin grün Abb. 1 Das Erbmolekül DNA

3 3 Der gesamte Chromosomensatz einer Körperzelle eines Menschen besteht aus insgesamt 46 Chromosomen. 22 davon liegen paarweise vor und werden nach ihrer Anordnung mit Zahlen bezeichnet (Chromosomen 1 22). Zusätzlich liegt ein Paar Geschlechtschromosomen vor: eine Frau besitzt in ihren Körperzellen neben den Chromosomenpaaren 1 22 zwei sogenannte X-Chromosomen (Abb. 2), ein Mann ein X und ein Y- Chromosom (Abb. 3). Abb. 2 Weiblicher Chromosomensatz mit 46 Chromosomen (46,XX) Abb. 3 Männlicher Chromosomensatz mit 46 Chromosomen (46,XY)

4 4 Wie werden Chromosomen untersucht? Durch den Einsatz spezieller Techniken werden Chromosomen aus entsprechenden Körperzellen präpariert, angefärbt und unter dem Lichtmikroskop dargestellt. Eine solche Diagnostik bezeichnet man als zytogenetische Untersuchung. Sie ermöglicht die Ermittlung der Anzahl der Chromosomen und die Analyse ihrer Struktur. Die Auswertung der Chromosomen erfolgt unter dem Lichtmikroskop. Danach werden die Chromosomen entsprechend ihrer Struktur nach einer internationalen Klassifikation angeordnet (ISCN-Formel / Chromosomenformel ). Die ISCN-Formel für eine Frau lautet 46,XX und für einen Mann 46,XY. Die Anordnung und Abbildung des Chromosomensatzes, wie in Abbildung 2 und 3 zu sehen, heißt Karyogramm. Warum werden Chromosomen untersucht? Bei etwa 0,5 % aller Lebendgeborenen können Abweichungen von der normalen Anzahl der Chromosomen oder deren Struktur (Chromosomenanomalien) festgestellt werden. Sie können für die Betroffenen mit unterschiedlichen Konsequenzen für ihre Gesundheit einhergehen. Die Diagnostik von Chromosomenveränderungen ist bereits pränatal am werdenden Kind (Fetus) möglich. Die häufigste Chromosomenanomalie ist die Trisomie 21. Sie ist eine Abweichung der Anzahl der Chromosomen (numerische Anomalie, Aneuploidie): In den Körperzellen von Menschen mit Trisomie 21 ist das Chromosom 21 dreimal anstatt zweimal vorhanden. Nach dem Namen des Erstbeschreibers John Langdon Haydon Down wird sie auch als Down-Syndrom bezeichnet. Die ISCN-Kurzformel lautet für einen männlichen Betroffenen: 47,XY,+21 und für eine weibliche Betroffene: 47,XX,+21. Weitere relativ häufig auftretenden Trisomien sind das Edwards-Syndrom (Trisomie 18 oder 47,XY oder XX,+18) und das Pätau-Syndrom (Trisomie 13 oder 47,XY oder XX,+13).

5 5 Neben numerischen Auffälligkeiten können auch strukturelle Veränderungen der Chromosomen auftreten und nachgewiesen werden. Diesen Veränderungen zuzuordnen sind Translokationen (Umlagerung eines Chromosomenabschnittes an ein anderes Chromosom), Deletionen (Fehlen von Chromosomenanteilen), Duplikationen (Verdopplung von Chromosomenanteilen) oder Inversionen (umgekehrter Einbau eines Chromosomenabschnittes). Welche Gründe (Indikationen) gibt es für eine pränatale Diagnostik der Chromosomen? Mütterliches Alter Frauen aller Altersgruppen können Kinder mit Chromosomenanomalien bekommen. Die Wahrscheinlichkeit jedoch, dass bei einem werdenden Kind eine Trisomie auftritt, nimmt mit steigendem Alter der Schwangeren zu. Bei einer 25 Jahre alten Frau ist 1 von 1300 Kindern betroffen, bei einer 30jährigen 1 von 900 und bei einer 35jährigen 1 von 380. Auffällige Ultraschallbefunde Bestimmte Befunde, die im Rahmen einer Ultraschalluntersuchung ermittelt wurden, z. B. besondere Werte für Nackentransparenz oder Hygroma colli (vermehrte Flüssigkeitsansammlung im Bereich des Halses) können auf eine Chromosomenveränderung bei dem Feten hindeuten. Ergebnisse von Blutuntersuchungen ( pränatale Risikoanalysen ) Blutuntersuchungen, die im Rahmen des sogenannten Ersttrimester-Screenings oder Zweittrimester-Screenings durchgeführt werden, lassen Risikoabschätzungen für ausgewählte Trisomien oder Fehlbildungen des werdenden Kindes zu. Bestimmte Ergebnisse dieser Untersuchungen können einen Hinweis auf das Vorliegen einer Chromosomenanomalie ergeben. Diese Untersuchungen stellen keine Diagnostik dar. Diese ist nur durch die Untersuchung der fetalen Chromosomen möglich.

6 6 Chromosomale Strukturveränderungen bei den Eltern Auch bei gesunden Personen können Veränderungen der Chromosomenstruktur vorhanden sein. Bei einer balancierten Translokation (balanciert = im Gleichgewicht) ist ein Chromosom oder ein Chromosomenabschnitt auf ein anderes Chromosom transloziert, wobei sich die Gesamtmenge des Erbguts nicht ändert, sondern im Gleichgewicht bleibt. Liegt bei den Eltern oder einem Elternteil eine solche vor, besteht ein erhöhtes Risiko dafür, dass bei deren Nachkommen zu viel oder zu wenig Chromosomenmaterial vorhanden ist (unbalancierte Translokationen). Dies kann zu erheblichen Beeinträchtigungen bei den Betroffenen führen. Vorangegangenes Kind mit körperlichen Fehlbildungen / Chromosomenveränderungen In vielen Fällen sind körperliche Fehlbildungen durch Chromosomenanomalien verursacht. Bei etwa 30 % aller lebend geborenen Kinder, die von Fehlbildungen betroffen sind und 5% der totgeborenen Kinder ohne äußere Auffälligkeiten können Chromosomenanomalien festgestellt werden. Wenn Fehlbildungen bei einem vorangegangenen Kind durch eine Chromosomenanomalie oder eine andere genetische Ursache (Genmutation) verursacht wurden, ist eine pränatale Diagnostik angezeigt. Hat ein Elternpaar bereits ein Kind mit einer freien Trisomie, ist die Wahrscheinlichkeit, ein weiteres Kind mit einer solchen Chromosomenanomalie zu bekommen, erhöht (Wiederholungsrisiko). Habituelle Spontanaborte Auch wiederholte Fehlgeburten können auf Chromosomenveränderungen hinweisen. Bei mindestens 50 % der ohne erkennbaren Grund auftretenden Spontanaborte weist der Fetus Chromosomenanomalien auf. Wenn bei vorangegangenen Aborten eine Chromosomenveränderung bestand, ist die Wiederholungswahrscheinlichkeit dafür, dass bei nachfolgenden Schwangerschaften ebenfalls eine vorhanden ist, erhöht. Wiederholt auftretende Aborte können ein Hinweis für Chromosomenveränderungen bei den Eltern sein.

7 7 Zusammenfassung Besteht eine der oben beschriebenen Indikationen, empfiehlt es sich, eine genetische Beratung in Anspruch zu nehmen. Hierbei können individuell die Ergebnisse vorangegangener Untersuchungen, weitere Möglichkeiten der pränatalen Diagnostik sowie deren Indikationen erläutert werden. Auf der Grundlage dieser Informationen kann dann eine persönliche Entscheidung für oder gegen die Durchführung weiterführender diagnostischer Maßnahmen erfolgen. Diese diagnostischen Maßnahmen beruhen teilweise darauf, dass man Zellen des werdenden Kindes gewinnt, um hiermit eine vorgeburtliche Chromosomenanalyse oder aber auch andere genetische Untersuchungen bzw. Untersuchungen auf Fehlbildungen durchführen kann. Wie wird das Chromsomenmaterial des werdenden Kindes gewonnen? Vorgeburtliche Chromosomenanalysen und andere genetische Untersuchungen, bzw. Untersuchungen auf Fehlbildungen werden an den Zellen des werdenden Kindes durchgeführt. Letztere können bei einem entsprechenden Verdacht Untersuchungen der Erbsubstanz DNA (oder z. B. von Neuralrohrdefekten, offener Rücken ) einschließen. Für die Gewinnung von fetalen Zellen sind Eingriffe wie eine Fruchtwasser- oder Chorionzottenentnahme erforderlich. Dieses sind so genannte invasive Verfahren, die mit dem Risiko einer Fehlgeburt einhergehen. Das Risiko für eine Fehlgeburt durch Fruchtwasserentnahme wird mit 0,5 1 % (1:200 1:100) angegeben. Eine Entscheidung für oder gegen die Durchführung eines solchen Eingriffs sollte auch aus diesem Grund sorgfältig bedacht werden. Neben den genannten invasiven Methoden, wie die Amniozentese (Fruchtwasserentnahme) und die Chorionzottenbiopsie (CVS, Entnahme bestimmter Anteile des Mutterkuchens), wird auch die Cordozentese (Nabelschnurblutentnahme) für die Gewinnung von fetalen Zellen angewendet.

8 8 Eine Fruchtwasserentnahme (Abb. 4) kann ab der 13. Schwangerschaftswoche (SSW) durchgeführt werden. Dabei werden etwa 7 15 ml Fruchtwasser mit den darin befindlichen Zellen entnommen, die dann untersucht werden können. Fruchtwasser Gebärmutterwand vom Fetus stammende Zellen Abb. 4 Amniozentese (nach Für die am häufigsten auftretenden numerischen Chromosomenveränderungen kann zusätzlich ein pränataler Schnelltest durchgeführt werden. Dieses Verfahren ermöglicht den Nachweis von Trisomien der Chromosomen 13, 18, 21 sowie eine Aussage zur Anzahl der Geschlechtschromosomen. Ein Ergebnis liegt nach 24 Stunden vor. Ein pränataler Schnelltest wird immer in Verbindung mit einer konventionellen Chromosomenanalyse durchgeführt, da die Struktur der Chromosomen nur mit der letztgenannten Methode untersucht werden kann. Aus dem Fruchtwasser können außerdem noch die Substanzen AFP und ACHE biochemisch bestimmt werden. Diese Untersuchungen geben Hinweise auf bestimmte Fehlbildungen, wie Neuralrohrdefekte ( offener Rücken ). Bereits ab der 10. SSW kann eine Chorionzottenbiopsie (CVS) durchgeführt werden. Dabei werden mg Choriongewebe entnommen. Ein Ergebnis nach Schnelltest steht nach

9 9 2 Tagen zur Verfügung, das endgültige Ergebnis nach 8 10 Tagen. Der Vorteil der CVS besteht darin, dass die Ergebnisse zu einem früheren Zeitpunkt der Schwangerschaft vorliegen als dies nach einer Amniozentese möglich ist. Das Risiko einer Fehlgeburt nach CVS wird mit 1 2 % angegeben. Bei der Cordozentese wird mittels Nabelschnurpunktion eine Blutprobe des Feten von 1 2 ml gewonnen. Eine solche Untersuchung kann ab der 20. SSW durchgeführt werden. Sie ist geeignet, möglichst schnell ein Ergebnis aus der Chromosomenanalyse zu erhalten, wenn zu diesem Zeitpunkt eine Auffälligkeit festgestellt wurde. Ausblick Untersuchung von fetaler DNA aus mütterlichem Blut In den letzten Jahren hat die Weiterentwicklung von nicht-invasiven Methoden dazu geführt, dass die Zahl der Chromosomenuntersuchungen abgenommen hat. Diese Entwicklung ist zu begrüßen, da invasive Methoden für die Gewinnung von fetalen Zellen immer das Risiko einer Fehlgeburt in sich tragen. Aus diesem Grund beschäftigen sich Pränatalmediziner und Humangenetiker schon seit Jahrzehnten mit der Entwicklung von Verfahren, die eine Isolierung fetaler Zellen aus dem Blut der Mutter möglich macht. Es gibt seit kurzem vielversprechende Ansätze für eine solche Diagnostik. Sie stützen sich auf das Wissen, dass über die Plazenta ständig fetale DNA in das Blut der Mutter gelangt. So werden mit Hilfe spezieller genetischer Untersuchungen (molekulargenetische Analysen) in kürzester Zeit eine große Menge von Genabschnitten untersucht und Trisomien anhand von Abweichungen in der Menge von DNA-Material nachgewiesen. Zusammenfassend ist hierzu zu sagen, dass vor dem Einsatz dieser neuen Technologien in der Routinediagnostik noch weitere Ergebnisse größerer Studien abgewartet werden müssen.

10 10 Hinweise zu Anforderung und Probenmaterial Bitte beachten Sie, dass mit Inkrafttreten des Gendiagnostikgesetzes (GenDG) am eine genetische Diagnostik nur mit unterschriebener Einwilligungserklärung des Patienten oder seines gesetzlichen Vertreters durchgeführt werden darf. Diese Einwilligungserklärung finden Sie auf allen bio.logis Anforderungsscheinen. Auftragsformular und Versandmaterial Das Auftragsformular Pränatale Diagnostik und das erforderliche Versandmaterial (Probengefäße und Verpackungsmaterial) sind bei bio.logis Zentrum für Humangenetik erhältlich. Anforderung über die Servicenummer oder über Probenmaterial Pränatale Chromosomenuntersuchungen werden an Fruchtwasserzellen, Chorionzotten (CVS), Abortmaterial und an Nabelschnurblut durchgeführt. Da es sich um Materialien für Zellkulturen handelt, darf das Probenmaterial nicht eingefroren werden. Versand Fahrdienst oder Postweg Bitte kontaktieren Sie bio.logis Zentrum für Humangenetik unter der Servicenummer Untersuchungsdauer Die mittlere Bearbeitungszeit für pränatale Untersuchungen beträgt 8 Tage nach Eingang der Probe im Zentrum für Humangenetik. Das Ergebnis eines pränatalen Schnelltests (PCR) liegt nach 1 2 Tagen vor. Die Befundübermittlung erfolgt umgehend an den behandelnden Arzt, auf Wunsch per Telefon oder Fax.

11 11 bio.logis Zentrum für Humangenetik im FIZ Frankfurter Innovationszentrum Biotechologie Kalbach Oberursel Flughafen Darmstadt Basel Am Weißkirchener Berg A5 Bad Homburger Kreuz Kassel Dortmund Rosa-Luxemburg-Str. Nordwestzentrum City Altenhöferallee Riedbergallee Max-von-Laue-Str. Zur Kalbacher Höhe Konrad-Zuse-Str. Marie-Curie-Str. Mertonviertel A 661 Bad Homburger Kreuz A5 Autobahnanschluss / Exit Heddernheim Riedberg Mertonviertel Offenbacher Kreuz A3 Würzburg Darmstadt bio.logis FIZ bio.logis Zentrum für Humangenetik Design: msgd-studio.de, Frankfurt Anreise mit dem Auto: A 5 Richtung Bad Homburg Ausfahrt Bad Homburger Kreuz auf die A 661 Richtung Offenbach Ausfahrt Heddernheim an der zweiten Ampel rechts in die Altenhöferallee abbiegen direkt nach dem Kreisel befindet sich das FIZ auf der linken Seite Aus Richtung Norden A 661 Richtung Offenbach Ausfahrt Heddernheim weiter wie oben Aus Richtung Süden A 661 Richtung Bad Homburg Ausfahrt Heddernheim weiter wie oben Aus Richtung Wiesbaden A 66 Richtung Frankfurt Ausfahrt Frankfurt / Main Miquelallee in Richtung Oberursel, Bad Homburg, Nordweststadt der Rosa- Luxemburg-Straße folgen Ausfahrt Mertonviertel, Riedberg an der ersten Ampel links in die Altenhöferallee abbiegen weiter wie oben Parkmöglichkeiten Parkbuchten vor dem Haupteingang Tiefgarage (Einfahrt: am Kreisel in Richtung Max von Laue Straße, nach 50 Metern rechts) Anreise mit öffentlichen Verkehrsmitteln: Von U-Bahn-Station Hauptwache U1 Richtung Ginnheim Ausstieg Nordwestzentrum U2 Richtung Bad Homburg, Gonzenheim Ausstieg Sandelmühle Bus 29 Richtung Frankfurt / Main Kalbach Ausstieg Uni Campus Riedberg U3 Richtung Oberursel-Hohemark Ausstieg Niederursel U9 Richtung Nieder-Eschbach Ausstieg Uni Campus Riedberg U8 Richtung Riedberg Ausstieg Uni Campus Riedberg Von Nordwestzentrum Bus 29 Richtung Frankfurt / Main Hohe Brück Ausstieg Uni Campus Riedberg Bus 251 Richtung Kronberg im Taunus Berliner Platz Ausstieg Max-Planck-Institut / FIZ Von Hauptbahnhof bis Hauptwache erreichbar über S1- S6; S8; S9; U4; U5

12 bio.logis Zentrum für Humangenetik im FIZ Frankfurter Innovationszentrum Biotechnologie Altenhöferallee Frankfurt am Main T + 49 (0) F + 49 (0) info@bio.logis.de Autoren Prof. Dr. med. Daniela Steinberger Dr. biol. hum. Jochen Bruch Dr. rer. nat. Sabine Naumann Dr. phil. Maike Post akkreditiert durch: College of American Pathologists (CAP)