Dystonie: Modul 1. Dystonie: Allgemeine Grundlagen und Behandlungsmöglichkeiten. glichkeiten
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- Stephan Michael Burgstaller
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1 ÖPG/ PG/ÖDBAG Zertifizierungskurs / Ao.. Univ.- Prof. Dr. J. MüllerM Dystonie: Modul 1 Dystonie: Allgemeine Grundlagen und Behandlungsmöglichkeiten glichkeiten
2 Dystonie Der Begriff der Dystonie bezeichnet ein Syndrom mit anhaltenden Muskelkontraktionen, die häufig h zu verdrehenden und repetitiven Bewegungen oder abnormen Haltungen führenf (Fahn 1988)
3 Dystonie - Klassifikation - Ätiologie primär r / Dystonie-plus / sekundär Topik fokal / segmental / multifokal / Hemidystonie / generalisiert Bewegungsart tonisch, phasisch (rhythmisch/unrhythmisch) Aktivierungsmodus kinesiogen,, aktionsspezifisch, in Ruhe Erkrankungsalter infantil (<12 J), juvenil (13-20 J), adult (>20J)
4 ÄTIOLOGISCHE KLASSIFIKATION DER DYSTONIEN 1. Primäre re Dystonie (rein dystoner Phänotyp) - sporadisch (meist fokale/segmentale Dystonie des Erwachsenenalters) - genetisch, z.b. - Oppenheim-Dystonie (DYT 1) - Kraniale und Extremitäten ten-dystonie (DYT 6) - Cervikale Dystonie (DYT 7)
5 ÄTIOLOGISCHE KLASSIFIKATION 2. Dystonie-plus Syndrome Sporadisch,, z.b. Genetisch - M. Parkinson - PSP, MSA, CBD - Dopa-responsive Dystonie (DYT 5) - Myoklonus-Dystonie (DYT 11) - X-linked Dystonie-Parkinsonism (DYT 3) - Pantothenat-Kinase Kinase-assoziierteassoziierte Neurodegeneration - SCA-3 - DRPLA DER DYSTONIEN
6 ÄTIOLOGISCHE KLASSIFIKATION 3. Sekundäre Dystonien DER DYSTONIEN - Medikamenten-induzierte induzierte (z.b. Dopamin-Rezeptor Rezeptor-Blocker, L-Dopa, Ca-Antagonisten, Anti-Epileptika Epileptika) - Metabolische Erkrankungen (z.b. Metachromatische Leukodystrophie, Niemann-Pick Typ C, Morbus Wilson) - Toxisch (z.b. Mangan,, Co, Zyanid,, Methanol) - Stammganglieninfarkte / Blutungen / Tumore - ZNS-Infektionen (z.b. HIV-Encephalopathie, ZNS-Toxoplasmose Toxoplasmose)
7 Klinische Präsentation Primäre re Dystonien 75% - genetisch - sporadisch Sekundäre Dystonien 25% - Medikamenteninduziert - Basalganglienläsionen sionen - Neurodegenerative Erkrankungen
8 Topische Verteilung Typ der Dystonie N % W / M Generalisiert : 1 Multifokal : 1 Segmental : 1 Fokal : 1 Gesamt ESDE 2000
9 Dystonie Epidemiologie WEAR Butler et al. 2004
10 Dystonieprävalenz (Duffey 1998, Butler 2004) Gesamt fokale Dystonien 38,08 : Torticollis 18,31 : Blepharospasmus 8,14 : Spasmodische Dysphonie 4,26 : Schreibkrampf 2,69 : Generalisierte Dystonien 3,92: Segmentale Dystonien 3,99: Hemidystonien 1,57: Multifokale Dystonien 1.15: WEAR Familiäre Häufung H insgesamt bei 28,7% der FälleF
11 DYT 1 Torsin A DYT1 codiert für f r Protein Torsin A Lokalisation von TorsinA ubiquitär in Neuronen des ZNS DYT1 Mutation jedoch nur bei ca. 1-3% 1 der fokalen und segmentalen Dystonien weltweit nachweisbar DYT1-Testung Testung bei Erkrankungsbeginn vor dem 26.LJ oder bei späterem Beginn und positiver Familienanamnese Übrige beschriebene DYT Mutationen nicht reproduzierbar in größ ößeren Dystoniekollektiven
12 Dystonie - Diagnostik Anamnese: : Geburt, frühkindliche Entwicklung, ZNS-Läsion sion, Erkrankungsalter, Medikamente, Familienanamnese Klinik: : Dystonie ± Tremor isoliert oder zusätzliche neurol. Symptome wie Pyramidenbahnzeichen, Spastizität, Demenz Bildgebung: zerebrales MRT Genetik: : DYT1 bei frühem Erkrankungsbeginn (<26 Jahre) Labordiagnostik: Ausschluß M. Wilson, Akanthozytose, metabolische Erkrankungen etc.
13 Primäre re fokale + segmentale Dystonien - Erkrankungsalter Blepharospasmus 56J ± 12J Zervikale Dystonie 41J ± 17J Spasmodische Dysphonie 48J ± 21J Schreibkrampf 36J ± 14J (cave: beginnendes IPD) Cave: - Hemidystonie immer symptomatisch - Zusatzsymptome wie Rigor, Ruhetremor, Pyramidenbahnzeichen, Demenz nicht mit primärer rer Dystonie vereinbar
14 Dystonie: Orale Pharmakotherapie Primär bei generalisierten Dystonien in Kombination mit BTX Nur als Zusatztherapie bei fokaler Dystonie ein geringer Teil der Patienten benötigt orale Medikamente + Botulinum Toxin Wirksamkeit in der Regel durch eine hohe Inzidenz von Nebenwirkungen bei effektiven Dosierungen begrenzt
15 Dystonie: Anticholinergika 1 st line orale Therapie bei generalisierter Dystonie 39% Patienten zeigen ein gutes Ansprechen Faktoren,, die mit besserem Ansprechen assoziiert sind Jüngeres Alter Krankheitsdauer unter 5 Jahren Zervikale mehr als Extremitätendystonie tendystonie
16 Dystonie: : Benzodiazepine Clonazepam & Diazepam bei geringer ausgeprägter gter Symptomatik teilweise hilfreich Ungefähr 27% der Pat. zeigen ein gutes Ansprechen Clonazepam vor allem effektiv in Reduktion von dystonie-assoziierten Schmerzen und Angst Langsames Absetzen bei Therapieende
17 Pharmakotherapie: Dopaminerge Substanzen L-Dopa und Dopaminagonisten Mittel der Wahl bei DRD Ansprechen 6-39% bei CD 25% zeigen Verschlechterung der Dystonie Häufiges Absetzen wegen NW Atypische Neuroleptika und Dopaminentspeicherer Tiaprid und Clozapin in Einzelfällen llen hilfreich Tetrabenazin sehr wirksam, ab 75mg/d nahezu regelhaft starke NW (Akinese( Akinese,, Depression)
18 Dystonie: Botulinum Toxin Botulinum toxin (BTX) hat die Behandlung der fokalen und segmentalen Dystonien revolutioniert Sehr hohe Ansprechraten > 80% Besserung der Dystonie > 70% Schmerzreduktion Schnelles Ansprechen innerhalb 1-2 Wochen Geringe Nebenwirkungen, unerwünschte nschte Wirkungen zu 100% reversibel
19 Zusammenfassung: Dystonie - Therapiemodalitäten Botulinum Toxin Typ A (Typ B nur bei AK gegen A-Toxin) Fokale und segmentale Dystonien sind mit BTX hervorragend therapierbar Orale Medikamente (Intrathekal Baclofen) Bilaterale Pallidumstimulation
20 Botulinum Toxin - Wirkmechanismus Produkt des Bakteriums Clostridium botulinum Die Toxine A, B,, E und F führen f zu einer Blockade der Acetylcholinfreisetzung an der neuromuskulären ren Endplatte Ergebnis ist eine dosisabhängige Schwächung chung des injizierten Muskels
21
22 Botulinum Toxin - Wirkmechanismus Dosisabhängige Tonusreduktion und Linderung der Spastizität t in behandelten Muskeln In therapeutischen Dosen keine systemischen NW Zeitlich begrenzter Effekt (2-3 Monate), d.h. Wirkung vollständig reversibel Auch bei wiederholter Behandlung keine Schädigung von Muskel oder Nerv
23 Botulinum Toxin - Toxin ist nicht gleich Toxin BOTOX Dysport Xeomin - Botulinum Toxin A - Botulinum Toxin A - Botulinum Toxin A (Umrechnungsverhältnis BOTOX Xeomin / Dysport ca. 1/4) (Neurobloc - Botulinum Toxin B)
24 Botulinum Toxin: Therapie der Wahl bei fokalen und segmentalen Dystonien Zervikale Dystonie Blepharospasmus Oromandibuläre re Dystonie / Meige Syndrom Spasmodische Dysphonie Schreibkrampf und Musikerkrampf
25 Zugelassene Indikation: Zervikale Dystonie Ansprechen: 70-90% Wirklatenz: 4-14 Tage Mittlere Wirkdauer: 11 Wochen [6-16] Gesamtdosis: units BOTOX oder Xeomin Antikörperbildung: units Dysport ( units Neurobloc ) BTX-A: 1-8% 1 BTX-B B > 50%
26 Zugelassene Indikation: Blepharospasmus Ansprechen: % Wirklatenz: 3-12 Tage Mittlere Wirkdauer: 13,4 Wochen [6-26] Dosis pro Auge: 12,5-25 units BOTOX oder Xeomin Antikörperbildung: units Dysport anekdotisch in einzelnen FällenF (Siatkowski 1993, Borodic 1994, Biglan 1994, Dutton 1996)
27 Mögliche Ursachen für f r Antikörperentwicklung Höhere Dosis pro Behandlung Höhere kumulative Dosis Kurze Reinjektionsintervalle (<2 Monate) Booster - Injektionen Fremdproteinbelastung Lokalisation der Injektion Individuelle Eigenschaften des Immunsystems
28 Kupsch A, Benecke R, Müller M J et al. NEJM 2006;355: Erste prospektive, randomisierte + placebokontrollierte DBS - Studie 10 europäische Zentren Hauptzielkriterium: Änderung des Schweregrades der Dystonie zwischen Verum- und Placebostimulation nach 3 Monaten mittels geblindetem Videorating Offenes Follow-up nach 6 Monaten, 1, 2, 3, 4, 5 Jahren
29 Ergebnisse Bei primären ren medikamentös s therapierefraktären ren segmentalen und generalisierten Dystonien im Mittel 60% Besserung Ansprechen unabhängig ngig von DYT1 Status Gleich gutes Ansprechen bei segmentaler und generalisierter Dystonie Hardware Komplikationen relativ häufig h (übereinstimmend( mit Lit.) DBS resultiert in signifikanter Verbesserung der Lebensqualität Anhaltende Langzeitwirkung wahrscheinlich
30 Efficacy in different types of dystonia baseline 6 mo ,8% -52,7% generalized segmental generalized segmental type of dystonia type of dystonia
31 Bilaterale Pallidumstimulation bei Dystonien - Wer ist geeignet? Sicher: Primäre re segmentale + generalisierte Dystonien (unabhängig ngig von DYT1 Status) Wahrscheinlich: Therapierefraktäre re primäre re zervikale + tardive Dystonien - Variabel: : Dystonie im Rahmen neurodegenerativer Erkrankungen (HD, PKAN, MSA etc.) - Geringes Ansprechen: - Sekundäre Dystonien mit nachweisbarer Hirnläsion (Z.n.. SHT, Enzephalitis, Perinatalschaden)
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