Nr. 59 INSTITUT FÜR MEDIZINISCHE BIOMETRIE UND INFORMATIK RUPRECHT-KARLS-UNIVERSITÄT HEIDELBERG

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1 F O R S C H U N G S B E R I C H T E D E R A B T E I L U N G M E D I Z I N I S C H E B I O M E T R I E, U N I V E R S I T Ä T H E I D E L B E R G Nr. 59 Prospektive randomisierte placebokontrollierte doppelblinde Studie zum Einsatz von Ovaria comp. bei Patientinnen mit klimakterischen Beschwerden Februar 2009 INSTITUT FÜR MEDIZINISCHE BIOMETRIE UND INFORMATIK RUPRECHT-KARLS-UNIVERSITÄT HEIDELBERG

2 Forschungsberichte der Abteilung Medizinische Biometrie, Universität Heidelberg Nr. 59 Prospektive randomisierte placebokontrollierte doppelblinde Studie zum Einsatz von Ovaria comp. bei Patientinnen mit klimakterischen Beschwerden Abschlussbericht PETRA SCHILLER (1), CHRISTINA KLOSE (1), RONALD LIMPRECHT (1), BETTINA GODBILLON (2), EKKEHART JENETZKY (1), CORNELIA VON HAGENS (2) (1) Institut für Medizinische Biometrie und Informatik (IMBI), Universität Heidelberg (2) Ambulanz für Naturheilkunde und Integrative Medizin, Universitätsfrauenklinik Heidelberg Heidelberg, Februar 2009 Impressum: Reihentitel: Forschungsberichte der Abteilung Medizinische Biometrie, Universität Heidelberg Herausgeber: Prof. Dr. Meinhard Kieser Anschrift: Im Neuenheimer Feld 305, Heidelberg Druck: Hausdruckerei der Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg Elektronischer Bezug: ISSN:

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4 1 Inhaltsverzeichnis 1 Inhaltsverzeichnis Verzeichnisse Tabellen Abbildungen Listings Zusammenfassung Abkürzungen und Definitionen Einleitung Menopausebeschwerden und Begründung für die Durchführung dieser Studie Studienmedikament, Kennzeichung und Abgabe Ziele Ablauf und Methodik Organisation Prüfplan, Registrierung und Ethik Studiendesign Randomisation und Verblindung Überprüfung der Compliance Studienpopulation Einschlusskriterien Ausschlusskriterien Behandlungen Studientherapie Untersuchungszeitpunkte Vor- und Begleiterkrankungen Vor- und Begleitmedikation Zielgrößen: Wirksamkeits- und Sicherheitsendpunkte Primärer Endpunkt Sekundäre Endpunkte Sicherheitsendpunkte Weitere Analysen Qualitätssicherung SOPs Datenerfassung Monitoring Statistische Methoden Auswertepopulationen / 121

5 6.8.2 Inferenzstatistik Explorative Statistik Änderungen in der Studiendurchführung und in der geplanten Analyse Ergebnisse Einbringung der Patientinnen Studienpatientinnen und Analysedatensätze Datenqualität Basisdaten: Demographie und Anamnese Demographische Daten/Patientencharakteristika Status der klimakterischen Beschwerden (MRS II, Basisdaten) Begleiterkrankungen und Begleitmedikation (Basisdaten) Therapiedurchführung und Compliance Wirksamkeitsanalyse Prüfung der Voraussetzungen Analyse des Hauptzielkriteriums Analysen der Nebenzielkriterien Subgruppenanalysen Analyse der Sicherheit und Verträglichkeit Unerwünschte Ereignisse Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse Selbstbeurteilung der Prüfmedikation und der Verträglichkeit Weitere Untersuchungen zur Überprüfung der Sicherheit Weitere Analysen Beurteilung der Studienmedikation durch die Patientinnen Glukokortikoide Tagesprofile Selbstbeurteilung von Angst und Depressivität (HADS-D) Schlussfolgerung Anhang Tabellen Abbildungen Listings Literaturverzeichnis Analyseplan (SAP) Studienprotokoll und Amendments Vorbereitung der Auswertung (Studienarbeit von Ronald Limprecht) / 121

6 2 Verzeichnisse 2.1 Tabellen Tabelle 6-1: Untersuchungszeitpunkte, Art und Umfang der Untersuchungen...18 Tabelle 7-1: Differenz des Summenscores (Verum / Placebo; FAS)...34 Tabelle 7-2: Differenz des Summenscores (Verum / Placebo; PP)...35 Tabelle 7-3: Sensitivitätsanalyse: best case und worst case...36 Tabelle 7-4: Differenzen des Summenscores zwischen verschiedenen Zeitpunkten...37 Tabelle 7-5: Subgruppenanalyse: Peri- und postmenopausale Patientinnen (Strata)...39 Tabelle 7-6: Unerwünschte Ereignisse während der ersten 12 Wochen (SAF)...40 Tabelle 9-1: Demographie Studienbeginn (FAS)...47 Tabelle 9-2: Mögliche Einflussfaktoren Studienbeginn (FAS)...47 Tabelle 9-3: Vitalparameter - Studienbeginn (FAS)...48 Tabelle 9-4: Blutbild, Kreatinin, GPT - Studienbeginn (FAS)...48 Tabelle 9-5: Sonographie / PAP - Studienbeginn (FAS)...49 Tabelle 9-6: FSH, Estradiol Studienbeginn (FAS)...49 Tabelle 9-7: FSH, Estradiol (nach Stratum) - Studienbeginn (FAS)...50 Tabelle 9-8: Demographie Studienbeginn (PP)...50 Tabelle 9-9: Mögliche Einflussfaktoren Studienbeginn (PP)...51 Tabelle 9-10: Vitalparameter - Studienbeginn (PP)...51 Tabelle 9-11: Blutbild, Kreatinin, GPT - Studienbeginn (PP)...51 Tabelle 9-12: Sonographie / PAP - Studienbeginn (PP)...52 Tabelle 9-13: FSH, Estradiol Studienbeginn (PP)...53 Tabelle 9-14: FSH, Estradiol (nach Stratum) - Studienbeginn (PP)...53 Tabelle 9-15: Begleiterkrankung - Studienbeginn (FAS)...54 Tabelle 9-16: Begleitmedikation zum Zeitpunkt des Screenings...55 Tabelle 9-17: MRS II Studienbeginn: Summenscore, Subskalen (V/P; FAS, wie dok.)...55 Tabelle 9-18: MRS II - Studienbeginn: Summenscore, Subskalen, (V/P; FAS, mit Ers.)...56 Tabelle 9-19: MRS II Studienbeginn: Einzelitems (V/P; FAS, wie dok.)...57 Tabelle 9-20: MRS II Studienbeginn: Einzelitems (V/P; FAS, mit Ers.)...58 Tabelle 9-21: MRS II Studienbeginn: Summenscore, Subskalen (3 Gr., wie dok.)...60 Tabelle 9-22: MRS II Studienbeginn: Summenscore, Subskalen (3 Gr., mit Ers.)...60 Tabelle 9-23: MRS II Studienbeginn: Einzeitems (3 Gr., wie dok.)...61 Tabelle 9-24: MRS II Studienbeginn: Einzeitems (3 Gr., mit Ers.)...62 Tabelle 9-25: MRS II Studienbeginn: Summenscore (V/P; PP)...64 Tabelle 9-26: MRS II Studienbeginn: Einzelitems (V/P; PP)...64 Tabelle 9-27: Compliance während der ersten 12 Wochen (FAS)...66 Tabelle 9-28: Einnahme der Prüfmedikation (FAS) / 121

7 Tabelle 9-29: MRS II Differenz U2-Baseline: Subskalen (V/P, wie dok.)...67 Tabelle 9-30: MRS Differenz U2-Baseline: Einzelitems (V/P, wie dok.)...67 Tabelle 9-31: MRS II - U2: Summenscore und Subskalen (3 Gr., wie dok.)...69 Tabelle 9-32: MRS II - U2: Summenscore und Subskalen (3 Gr., mit Ers.)...70 Tabelle 9-33: MRS II - U2: Einzelitems (3 Gr., wie dok.)...70 Tabelle 9-34: MRS II - U2: Einzelitems (3 Gr., mit Ers.)...72 Tabelle 9-35: MRS Differenz U2-Baseline: Summenscore und Subskalen (3 Gr.)...74 Tabelle 9-36: MRS Differenz U4-U2: Summenscore und Subskalen (3 Gr.)...75 Tabelle 9-37: MRS Differenz U6-U4: Summenscore und Subskalen (3 Gr.)...76 Tabelle 9-38: MRS II - U2: Summensocre und Subskalen (3 Gr.)...77 Tabelle 9-39: MRS II - U4: Summensocre und Subskalen (3 Gr.)...77 Tabelle 9-40: MRS II - U6: Summensocre und Subskalen (3 Gr.)...78 Tabelle 9-41: MRS II - U2: Einzelitems...79 Tabelle 9-42: MRS II - U4: Einzelitems...80 Tabelle 9-43: MRS II - U6: Einzelitems...82 Tabelle 9-44: Subgruppenanalyse: Raucher und Nichtraucher...84 Tabelle 9-45: Subgruppenanalyse: BMI < 30 und Tabelle 9-46: UEs unter Prüfmedikation (SAF)...85 Tabelle 9-47: Unerwünschte Ereignisse - Kategorien (SAF)...85 Tabelle 9-48: Unerwünschte Ereignisse während Phase I - Kategorien (SAF)...86 Tabelle 9-49: Beurteilung der Verträglichkeit Visite U Tabelle 9-50: Beurteilung der Verträglichkeit Visite U Tabelle 9-51: Beurteilung der Verträglichkeit Visite U Tabelle 9-52: Beurteilung der Verträglichkeit Visite U Tabelle 9-53: Beurteilung der Verträglichkeit Visite U Tabelle 9-54: Beurteilung der Verträglichkeit Visite U Tabelle 9-55: Gewicht, BMI Visite U Tabelle 9-56: Gewicht, BMI Visite U Tabelle 9-57: Gewicht, BMI Visite U Tabelle 9-58: Vitalparameter Studienbeginn...89 Tabelle 9-59: Vitalparameter Visite U Tabelle 9-60: Vitalparameter Visite U Tabelle 9-61: Vitalparameter Visite U Tabelle 9-62: Vitalparameter Differenz U2-Baseline...91 Tabelle 9-63: Vitalparameter Differenz U4-U Tabelle 9-64: Vitalparameter Differenz U6-U Tabelle 9-65: Blutbild, Kreatinin, GPT Studienbeginn...93 Tabelle 9-66: Blutbild, Kreatinin, GPT - Visite U / 121

8 Tabelle 9-67: Blutbild, Kreatinin, GPT - Visite U Tabelle 9-68: Blutbild, Kreatinin, GPT - Visite U Tabelle 9-69: Blutbild, Kreatinin, GPT - Differenz U2-Baseline...97 Tabelle 9-70: Blutbild, Kreatinin, GPT - Differenz U4-U Tabelle 9-71: Blutbild, Kreatinin, GPT - Differenz U6-U Tabelle 9-72: FSH, Estradiol Studienbeginn Tabelle 9-73: FSH, Estradiol (nach Stratum) - Studienbeginn Tabelle 9-74: FSH, Estradiol - Visite U Tabelle 9-75: FSH, Estradiol - Visite U Tabelle 9-76: FSH, Estradiol - Visite U Tabelle 9-77: FSH, Estradiol - Differenz U2-Baseline Tabelle 9-78: FSH, Estradiol - Differenz U4-U Tabelle 9-79: FSH, Estradiol - Differenz U6-U Tabelle 9-80: Endometriumdicke Studienbeginn Tabelle 9-81: Endometriumdicke Visite U Tabelle 9-82: Endometriumdicke Visite U Tabelle 9-83: Endometriumdicke Visite U Tabelle 9-84: Beurteilung der Prüfmedikation Visite U Tabelle 9-85: Beurteilung der Prüfmedikation Visite U Tabelle 9-86: Beurteilung der Prüfmedikation Visite U Tabelle 9-87: Glukokortikoide - Studienbeginn: Cortisol AUC Tabelle 9-88: Glukokortikoide Studienbeginn: Cortisol Steigung Tabelle 9-89: Glukokortikoide - Cortisol Visite U Tabelle 9-90: Glukokortikoide - Cortisol Visite U Tabelle 9-91: Glukokortikoide - Cortisol Visite U Tabelle 9-92: HADS-D Studienbeginn: Angst- und Depressionsskala Tabelle 9-93: HADS-D Visite U2: Angst- und Depressionsskala Tabelle 9-94: HADS-D Visite U4: Angst- und Depressionsskala Tabelle 9-95: HADS-D Visite U6: Angst- und Depressionsskala Tabelle 9-96: HADS-D Studienbeginn: Einzelitems Tabelle 9-97: HADS-D Visite U2: Einzelitems Tabelle 9-98: HADS-D Visite U4: Einzelitems Tabelle 9-99: HADS-D Visite U6: Einzelitems / 121

9 2.2 Abbildungen Abbildung 6-1: Studiendesign: Ablauf...15 Abbildung 7-1: Einbringung der Patientinnen...26 Abbildung 7-2: Flussdiagramm nach CONSORT...28 Abbildung 7-3: Differenz des Summenscores (FAS)...34 Abbildung 7-4: Summenscore der MRS II aller drei Therapiegruppen im Verlauf...38 Abbildung 9-1: Studienverweildauer Abbildung 9-2: Differenz des Summenscores der MRS II aller drei Therapiegruppen Abbildung 9-3: Summenscore der MRS II getrennt für alle drei Therapiegruppen Listings Listing 9-1: Kurzcharakteristik der Patientinnen, die nicht in FAS sind Listing 9-2: Unerwünschte Ereignisse vor Beginn der Studientherapie (SAF) Listing 9-3: Details der SUE Listing 9-4: Patientenlisting nach Patienten-Nummer / 121

10 3 Zusammenfassung Einleitung: Durch die kritische Bewertung des Risiko/Nutzenverhältnisses der Hormonersatztherapie zur Behandlung klimakterischer Beschwerden durch nationale und internationale Fachgesellschaften in den letzten Jahren ist die wissenschaftliche Untersuchung alternativer Behandlungsmöglichkeiten von großer Bedeutung. In dieser Studie wird die Wirksamkeit des homöopathischen Komplexmittels Ovaria comp., Globuli velati, welches aus anthroposophischer Mensch- und Naturerkenntnis heraus bei klimakterischen Beschwerden eingesetzt wird, an Frauen mit therapiebedürftigen klimakterischen Beschwerden untersucht. Methode: Diese Studie wurde als prospektive, randomisierte, doppelblinde, dreiarmige, placebokontrollierte monozentrische Studie mit partiellem cross-over nach einer Behandlungszeit von je 12 Wochen durchgeführt. Jede Gruppe erhält zweimal 12 Wochen das Verum und 12 Wochen das Placebo. Als primäre Zielgröße wurde die Differenz im Summenscore der Menopause Rating Scale II zwischen der Erhebung am Anfang und nach zwölf Wochen gewählt, sodass der Vergleich der beiden Gruppen, die zu Beginn Verum erhielten mit der Gruppe, die zuerst Placebo erhielt, möglich ist. Um einen Unterschied von 3.5 Punkten bei einer Standardabweichung von 5 Punkten mit 80% Power unter Berücksichtigung von Ausfällen zu entdecken, wurde der Einschluss von 90 Patientinnen geplant. Aufgrund unerwartet hoher Ausfälle wurde die Fallzahl nach einem Amendment auf 102 Patientinnen erhöht. Die Differenzen nach 24 und 36 Wochen dienen der explorativen Evaluation. Weitere sekundäre Zielgrößen sind die Subskalen und Einzelitems, sowie die Stratifizierung nach dem Menopausestatus. Ferner sollen Sicherheit, Cortisol-Tagesprofile im Speichel sowie Ängstlichkeit und Depressivität, gemessen mit der HADS-D betrachtet werden. Ergebnisse: Der Summenscore der MRS II im Full Analysis Set verbesserte sich im Mittel nach 12 Wochen Therapie geringfügig, im Verumarm um 1.4 Punkte (+-5.6; 95%-KI [- 2.8;0.0]), im Placeboarm um 2.3 Punkte (+- 5.8, 95%-KI [-4.4;-0.3]). Die Per Protokoll Auswertung sowie die Auswertung der Nebenzielkriterien ergaben ebenfalls keinen signifikanten Unterschied zwischen Verum- und Placeboarm. Bei acht von 267 unerwünschten Ereignissen konnte ein Zusammenhang mit der Studientherapie nicht ausgeschlossen werden, schwerwiegende unerwünschte Ereignisse mit möglichem Zusammenhang mit der Prüfmedikation wurden nicht beobachtet. Schlussfolgerung: Eine klinisch relevante Wirksamkeit von Ovaria comp., Globuli velati auf klimakterische Beschwerden konnte nicht belegt werden, da es nach der zwölfwöchigen Einnahme der Prüfmedikation nur zu einer geringen, im Vergleich zum Placeboarm statistisch nicht signifikanten Verbesserung der klimakterischen Beschwerden kam. Es bestehen jedoch keine Sicherheitsbedenken gegen die Einnahme der Prüfmedikation, da es nur bei wenigen Anwenderinnen zum Auftreten von leichten, vorübergehenden unerwünschten Er- 8 / 121

11 eignissen mit möglichem Zusammenhang mit der Prüfmedikation kam und ein möglicher Zusammenhang mit der Prüfmedikation in beiden Armen nur sehr selten vermutet wurde. 9 / 121

12 4 Abkürzungen und Definitionen Abkürzung AUC BMI CRF CONSORT CTC AE V.3.0 FAS FSH GPT HADS-D HRT/ERT HAT ICH IMBI ISRCTN ITT KKS MRS II OVARIA P PAP PP Q-Q SAP SOP SUE UE V Definition Area under the curve = Fläche unterhalb der Kurve Body Mass Index = Gewicht (kg) / quadrierte Körpergröße (m²) Case Report Form Consolidated Standards of Reporting Trials Common Terminology Criteria for Adverse Events Full Analysis Set Follikelstimulierendes Hormon Glutamat-Pyrovat-Transaminase Hospital Anxiety and Depression Scale German Version Hormonersatztherapie/Östrogenersatztherapie Hormontherapie International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use Institut für Medizinische Biometrie und Informatik International Standard Randomised Controlled Trial Number Intention to treat Koordinierungszentrum für Klinische Studien Menopause Rating Scale II, Selbstbeurteilungs-Skala für klimakterische Beschwerden, auf der die Patientinnen Art und Intensität der Symptome angeben. Der Summenscore umfasst 11 Items, die in drei Subskalen zusammengefasst werden können Akronym für die Studie, an das Studienmedikament angelehnt. Placebo (s. auch Abkürzung der Therapiephasen für die Gruppen I III:,, ) Zytodiagnostik nach Papanicolaou Per protocol Placebo - Verum - Verum (= Gruppe II) Quantile-Quantile-Plot = Abtragung der Quantile zweier statistischer Variablen gegeneinander Statistischer Analyseplan = das Dokument, in dem die geplanten statistischen Analysen a priori spezifiziert werden. Standard Operating Procedures Schweres unerwünschtes Ereignis Unerwünschtes Ereignis Verum (s. auch Abkürzung der Therapiephasen für die Gruppen I III:,, ) Verum - Verum Placebo (= Gruppe I) Verum - Placebo Verum (= Gruppe III) 10 / 121

13 5 Einleitung 5.1 Menopausebeschwerden und Begründung für die Durchführung dieser Studie Etwa 30% bis 80% der Frauen in Industriestaaten leiden unter mittleren bis schweren Menopausebeschwerden. Individuelle Risikofaktoren für klimakterische Symptome sind noch nicht ausreichend bekannt und beeinflussbar (Rozenberg S et al. 2000, Freeman EW et al. 2001). Die Veränderungen im Körper gehen mit Beschwerden einher, welche in drei Symptomgruppen zusammengefasst werden können: körperlich-vegetativ, urogenitale und psychische Symptome. Diese Beschwerden sind ein häufiger Grund für Konsultationen beim Frauenarzt, da sie die Lebensqualität und Leistungsfähigkeit der betroffenen Frauen in und nach der Menopause oft über längere Zeit einschränken. Hormonersatztherapie ist eine wirksame Behandlung und war weit verbreitet sowohl zur Therapie von Beschwerden des Klimakteriums als auch zur Prävention der Osteoporose und anderer Erkrankungen. Seit dem Abbruch des ersten Armes der Women s Health Initiative Studie in den USA im Sommer 2002 (Rossouw JE et al. 2002) sowie des verbleibenden Armes 2004 (Anderson GL et al.2004) und dem Abbruch der Million Women Studie in Großbritannien im Sommer 2003 (Beral V et al. 2003) wird die früher großzügig mit gutem Erfolg zur Therapie und Prävention eingesetzte Hormonersatztherapie (HRT) von den betroffenen Frauen und ihren Ärzten zunehmend kritischer gesehen. Deshalb soll nach den aktuellen Empfehlungen nationaler und internationaler Fachgesellschaften (Pines et al. 2007, IMS 2007, NAMS 2007) eine Hormontherapie (HT) nur nach sorgfältiger Risikoabwägung in der niedrigsten wirksamen Dosis unter Berücksichtigung von Unterschieden der möglichen Applikationsformen gegeben werden und die Risko-Nutzen-Abwägung sollte regelmäßig aktualisiert werden. Alternative Therapiemöglichkeiten wie z. B. Phytotherapie, isoflavonhaltige und andere Nahrungsergänzungsmittel, Homöopathie sowie nicht-pharmakologische Verfahren wurden in der Vergangenheit zwar auch häufig mit gutem individuellen Erfolg eingesetzt, aber viel seltener und weniger umfassend untersucht, sodass die wissenschaftliche Datenlage unzureichend und vielfach widersprüchlich (Borelli F, Ernst E 2008, Albertazzi P et al. 1998, Tice JA et al. 2003) ist. Die vorhandenen Studien sind meist qualitativ schlecht und deshalb ohne große Aussagekraft. Daher werden für die weit verbreiteten Alternativen zur Hormontherapie weitere gut geplante Studien gefordert (Kang HJ et al. et al. 2002, Amato P et al. et al., 2003, Fitzpatrick LA 2003, Huntley AL, Ernst E 2003). Aktuelle placebokontrollierte doppelblinde Studien mit Rotkleeextrakten (Tice JA et al. 2003) oder Soja-Isoflavonen (Burke GL et al. 2003) konnten keinen Vorteil gegenüber Placebo zeigen, obwohl auf Grund der strukturellen Ähnlichkeit zu Östrogenen (Wuttke W et al. 2003) ein Therapieeffekt rational erwartet werden konnte. Es ist jedoch auch die Untersuchung von Therapien ohne erwartete Rezeptor- 11 / 121

14 wirkung von Interesse, da diese bei einem Wirksamkeitsnachweis auch bei Risikopatientinnen eingesetzt werden könnten. Die Homöopathie kann gegen klimakterische Symptome helfen (Clover A et al. 2002, Bordet MF et al. 2008), obwohl die Hypothesen über ihre Wirkung wegen der sehr geringen oder sogar nicht mehr nachweisbaren Konzentration der Wirksubstanzen bisher nicht allgemein akzeptiert werden können. Da dann aber auch das Risiko von pharmakologischen Interaktionen fehlt oder sehr gering sein sollte, könnte dies gerade bei vulnerablen oder multimorbiden Patientinnen einen Vorteil darstellen. Während die Anwendung der klassischen Homöopathie aufwendig ist und vom Arzt eine langwierige Ausbildung erfordert, können homöopathische Komplexmittel, die ebenfalls oft individuell hilfreich sind, auch indikationsbezogen eingesetzt werden. Dies erfordert von den Ärzten kein Umdenken bei der Verordnung und deshalb könnten homöopathische Komplexmittel viel leichter Eingang in die Behandlungspraxis finden. Die Evaluation ihrer Wirksamkeit in prospektiven randomisierten placebokontrollierten Studien ist viel leichter durchführbar, steht jedoch ebenfalls aus. Daher wurde diese prospektive randomisierte placebokontrollierte doppelblinde Studie mit dem homöopathischen Komplexmittel Ovaria comp., Globuli velati zur Behandlung von klimakterischen Beschwerden durchgeführt. 5.2 Studienmedikament, Kennzeichung und Abgabe Bei dem geprüften Präparat Ovaria comp., Globuli velati der WALA Heilmittel GmbH handelt es sich um Globuli velati, die nach den Vorschriften des homöopathischen Arzneibuchs (HAB, Vorschrift 39c) hergestellt werden. Gemäß der anthroposophischen Menschen- und Naturerkenntnis wird das geprüfte Arzneimittel zur Anregung und Harmonisierung der endokrinen ovariellen Funktionen insbesondere auch im Klimakterium in einer Dosierung von 2 mal wöchentlich bis 5 mal täglich 5-10 Globuli sublingual gegeben. Außer einer bekannten Bienengiftallergie gibt es keine Gegenanzeigen für die Behandlung mit dem Präparat. Jedes Arzneifläschchen wurde mit der Herstellungs-Charge gekennzeichnet. Außerdem wurden die Arzneifläschchen einzeln mit der Randomisationsnummer, aus der die Zugehörigkeit zum Stratum hervorgeht und der Studienperiode (Woche 1-12, Woche 13-24, Woche 25-36) gekennzeichnet (Entwurf für das Etikett siehe Anhang 1). Die Patientinnen erhielten die Studienmittel kostenlos. Die Herstellerfirma lieferte identische Verum- und Placebomedikation zur Abgabe an die Studienteilnehmerinnen mit Kennzeichnung für den ersten, zweiten und dritten Zwölfwochenzeitraum. Die Studienärzte übergaben die Medikation für die ersten zwölf Wochen bei Studienbeginn. 12 / 121

15 Die Medikamente für die zweite und dritte Zwölfwochenperiode wurden den Patientinnen nach 12 und 24 Wochen im Studienzentrum Heidelberg nach Rückgabe der Medikation von der abgeschlossenen Zwölfwochenperiode ausgehändigt. 5.3 Ziele In dieser Studie soll untersucht werden, ob die Behandlung mit dem homöopathischen Komplexmittel der Firma WALA (Ovaria comp., Globuli velati) klimakterische Beschwerden verringern kann. 13 / 121

16 6 Ablauf und Methodik 6.1 Organisation Der Prüfplan mit den erforderlichen Unterlagen wurde von Frau Dr. Cornelia von Hagens (Leitung der Ambulanz für Naturheilkunde und Integrative Medizin Universitätsfrauenklinik) unter Mitarbeit von Dr. Bettina Reinhard-Hennch erstellt und zur Genehmigung bei der zuständigen Ethikkommission vorgelegt. Die Studie wurde von der Firma WALA Heilmittel GmbH (Bad Boll/Eckwälden), dem Hersteller des Prüfpräparats, finanziert. Sie wurde monozentrisch an der Ambulanz für Naturheilkunde und Integrative Medizin der Abteilung Gynäkologische Endokrinologie und Fertilitätsstörungen in der Frauenklinik des Universitätsklinikums Heidelberg durchgeführt. Für Randomisation, Datenmanagement und Biometrie war das Institut für Medizinische Biometrie und Informatik (IMBI), Heidelberg zuständig. Verantwortlich für das Datenmanagement (CRF-Review, Datenbankaufbau, Datenerfassung, Datenprüfung, Query-Erstellung und Bearbeitung) waren Sabrina Brucher und Christina Klose. Das externe Monitoring wurde durch das KKS Heidelberg unter Verantwortung von Frau Dr. Bärbel Schurich durchgeführt. Das biometrische Design der Studie wurde von Prof. Dr. Ulrich Mannsmann geplant. Während der Rekrutierung wurde die Studie biometrisch von Dr. Jens Dreyhaupt begleitet. Sein Vertreter Dr. Ekkehart Jenetzky verabschiedete den Statistischen Analyseplan. Die Erstellung des Statistischen Abschlussberichts fand unter Federführung von Dr. Petra Schiller statt. 6.2 Prüfplan, Registrierung und Ethik Die finale Version des Prüfplans wurde am verabschiedet und mit allen Anlagen am von der Ethikkommission der Universität Heidelberg bewilligt. Es gab ein Amendment zur Bestimmung von Cortisol im Speichel (Amendment 1 vom , das Amendment 2 zur Korrektur von Unstimmigkeiten zwischen verschiedenen Abschnitten des Prüfplan sowie Dokumentation von organisatorischen Änderungen vom , Amendment 3 zur Erweiterung der sonographischen Untersuchungen des Uterus vom sowie eine Ergänzung zur Erhöhung der Fallzahl (Amendment 4 vom ). Die Studie wurde am auf von der Studienleitung unter der Nummer NCT registriert. 14 / 121

17 Der Statistische Analyseplan vom inklusive eines Nachtrags wurde am verabschiedet. 6.3 Studiendesign Die Studie wurde als prospektive, randomisierte, doppelblinde, dreiarmige, placebokontrollierte Studie mit partiellem cross-over nach einer Behandlungszeit von je zwölf Wochen angelegt. Sie wurde monozentrisch an der Ambulanz für Naturheilkunde und Integrative Medizin, Abteilung Gynäkologische Endokrinologie und Fertilitätsstörungen, Frauenklinik des Universitätsklinikums Heidelberg, durchgeführt. Es wurde nach dem Menopausenstatus (peri- / postmenopausal) stratifiziert randomisiert. Das folgende Schema zeigt den Ablauf der Studie: Stratum perimenopausal Rand Gruppe I Gruppe II Gruppe III Screening Visiten U0 U1 U2 U3 U4 U5 U6 Woche Stratum postmenopausal Rand Gruppe I Gruppe II Gruppe III Prim. Endpunkt Studienende Abbildung 6-1: Studiendesign: Ablauf Randomisation und Verblindung Es wurde eine stratifizierte Block-Randomisierung für die Zuteilung zu den Behandlungsgruppen I bis III durchgeführt. Die Blocklänge betrug 6. Es wurde nach dem Menopausenstatus (peri- / postmenopausal) stratifiziert und für jedes Stratum eine separate Randomisationsliste mit der Blocklänge 6 durch eine unabhängige Person im IMBI erstellt. Diese Listen wurden der Herstellerfirma zur Herstellung und Etikettierung der Prüfmedikation übermittelt. Die Herstellerfirma lieferte identische Verum- und Placebomedikation mit Kennzeichnung für den ersten, zweiten und dritten Zwölfwochenzeitraum zur sukzessiven Abgabe an die Patientinnen durch die Studienärzte, so dass das placebokontrollierte doppelblinde Studiendesign erhalten blieb. 15 / 121

18 6.3.2 Überprüfung der Compliance Vor Erhalt der neuen Studienmedikation und beim Studienabschluss wurden die restlichen Medikamente des vorherigen Zwölfwochenzeitraums an die Studienärztinnen zurückgegeben zur Rücksendung an die Firma WALA, dort erfolgt eine Gewichtskontrolle zur Überprüfung der verbrauchten Gesamtdosis. Die verbrauchte Gesamtdosis wurde als Null gewertet, wenn keinerlei Rückgabe erfolgte. 6.4 Studienpopulation In die Studie aufgenommen wurden Patientinnen mit therapiebedürftigen klimakterischen Beschwerden, die sich der Ambulanz für Naturheilkunde und Integrative Medizin vorstellten. Im Rahmen eines Telefon-Screenings wurden die interessierten Frauen vorläufig über die Studie und die Ein- und Ausschlusskriterien aufgeklärt. Nach der schriftlichen Einwilligung einer Patientin wurden die Anamnese und die weiteren Untersuchungen durchgeführt, die MRS II ausgefüllt und die Zuteilung zum Stratum vorgenommen. Nach Vorliegen aller Ergebnisse des Screenings wurde dann bei der ersten Studienvisite (U 0) endgültig über die Teilnahme an der Studie entschieden. Mit der Zuteilung der nächsten Nummer des jeweiligen Stratums war für die Patientinnen die randomisierte Zuteilung zu den Behandlungsgruppen verbunden und sie erhielten für die folgenden 12 Wochen den ersten Teil der Studienmedikation Einschlusskriterien Klimakterische Symptome gemessen mit der MRS II mit einem Mindestscore von 3 zu Studienbeginn Alter 45 Jahre Bereitschaft zu regelmäßigen Studienvisiten alle 6-12 Wochen während der 9-monatigen Studiendauer Bereitschaft zur Randomisierung Sprachliche Kommunikation bei Aufklärung, Beantwortung der Fragebögen und Dokumentation der Beschwerden problemlos möglich 16 / 121

19 6.4.2 Ausschlusskriterien Einnahme einer HRT/ERT in den letzten 2 Monaten vor Studienbeginn Andere naturheilkundliche Therapie von klimakterischen Beschwerden 7 Tage vor und während der Studienteilnahme Auslösung der klimakterischen Beschwerden durch Operation, Chemotherapie oder antiöstrogene Therapie wegen eines bösartigen Tumors Schwangerschaft (bei perimenopausalen Patientinnen) Teilnahme an einer anderen klinischen Studie (auch in den letzten 4 Wochen vor Aufnahme) Fehlende Kommunikationsmöglichkeit bei der Beantwortung der Fragebögen und der Dokumentation von Dosis und Beschwerden Bekannte Unverträglichkeit der Studienmedikation, Bienengiftallergie 6.5 Behandlungen Studientherapie Dauer der Studienteilnahme: 36 Wochen Dosis und Art der Gabe: Dauer der Verumphase: Dauer der Placebophase: 3x10 Globuli sublingual je Gruppe insgesamt 24 Wochen je Gruppe insgesamt 12 Wochen Durch die Randomisierung werden die Patientinnen nach zwei Strata (peri-vs. postmenopausal) in drei Therapiegruppen mit unterschiedlicher Abfolge von Verum- und Placebomedikation eingeteilt. U0 - U2 12 Wochen U2 - U4 12 Wochen U4 U6 12 Wochen Gruppe I Verum Verum Placebo Gruppe II Placebo Verum Verum Gruppe III Verum Placebo Verum Tabelle 6-1: Abfolge der Gabe von Verum- und Placebo in den drei Gruppen 17 / 121

20 6.5.2 Untersuchungszeitpunkte Die protokollgemäße Dauer der Studienteilnahme betrug 36 Wochen. Alle 6 Wochen fand eine Visite statt, bei der die in Tabelle 6-1 aufgeführten Untersuchungen durchgeführt wurden (Abbildung 6-1). Information, schriftliche Einwilligung Anamnese: Symptomatik, Menopausenstatus, Nikotinkonsum, Vor-/Begleiterkrank., Vor-/Begleitmedikation Cytolo- Dokumentation gie <12 Monate Sonographie Endometrium, Dopplerflow X X X U0 U1 nach 6 Wochen U2 nach 12 Wochen U3 nach 18 Wochen U4 nach 24 Wochen U5 nach 30 Wochen Screening Studienbeginn U6 nach 36 Wochen Studienabschluss X X X X MRS II X (X) X X X Cortisol Tagesprofil 3 Tage Vortag Vortag Vortag FSH, Estradiol (2.-7. ZT bei perimen.) Zwischenanamnese: Symptomatik, Begleiterkrankungen, Begleitmedikation bei Hysterektomie X X X X X X X X X X X RR, Puls X (X) X (X) X (X) X Gewicht, Größe X X X X Randomisation Labor: BB, GPT, Kreatinin X X X X X HADS-D X X X X Erfassung (S)UE X X X X X X X Ausgabe d. Medikation X X X Rückgabe d. Medikation X X X Beurteilung der Prüfmedikation (V od. P) Tabelle 6-1: Untersuchungszeitpunkte, Art und Umfang der Untersuchungen X X X 18 / 121

21 6.5.3 Vor- und Begleiterkrankungen Interkurrente Erkrankungen sowie vorbestehende Erkrankungen wurden wie ärztlich indiziert behandelt, alle neuen Erkrankungen während der Dauer der Studie wurden als unerwünschte Ereignisse erfasst Vor- und Begleitmedikation Eine Studienteilnahme war nur möglich, wenn eine vorherige Hormonersatztherapie vor mindestens 2 Monaten beendet wurde und mindestens 7 Tage vor Studienbeginn auch jede andere naturheilkundliche Therapie (z. B. Homöopathie, Traditionelle Chinesische Medizin, Neuraltherapie, Nahrungsergänzungsmittel) abgesetzt wurde. Bei der Rekrutierung erfasste Änderungen des Lebensstils und nicht-medikamentöse Maßnahmen wie Entspannungsverfahren oder Hydrotherapie als Selbstbehandlung zur Beeinflussung von klimakterischen Symptomen konnten von allen Patientinnen beibehalten werden. Der Beginn einer zusätzlichen schulmedizinischen oder naturheilkundlichen Behandlung der klimakterischen Beschwerden während der Studienteilnahme war ein Ausschlusskriterium für das per protocol set. 6.6 Zielgrößen: Wirksamkeits- und Sicherheitsendpunkte Primärer Endpunkt Die konfirmatorische Hauptauswertung erfolgt durch den Vergleich zwischen Verumarm (V- V-P und gepoolt) und Placeboarm () hinsichtlich der absoluten Veränderung im Summenscore der MRS II zwischen dem Ende der Phase I (nach 12 Wochen) und Baseline. Der primäre Endpunkt ist also die Differenz im Summenscore der MRS II zwischen U2 und Studienbeginn. Für diesen Vergleich wurden eventuell fehlende Werte im MRS II bei den Untersuchungen zu Studienbeginn und nach 12 Wochen (U0 und U2) wie im SAP beschrieben ersetzt. Die Auswertung wurde mit beiden Analysedatensätzen, FAS und PP-Set, durchgeführt. Zusätzlich wurden Sensitivitätsanalysen des primären Endpunktes durchgeführt. Dafür wurden die Ersetzungen fehlender Items entsprechend eines best-case und eines worst-case scenario vorgenommen und die Auswertung des primären Endpunkts wiederholt. 19 / 121

22 6.6.2 Sekundäre Endpunkte Die wichtigsten sekundären Endpunkte zur Ergänzung der Hauptauswertung sind Änderungen in den Subskalen (psychische, somato-vegetative und urogenitale Symptome) und in den einzelnen Items der MRS II zwischen dem Ende der Phase I (nach 12 Wochen) und Baseline im Vergleich Verum- vs. Placeboarm. Alle sekundären Endpunkte werden auf der Basis der tatsächlich dokumentierten Daten ohne Ersetzungen der fehlenden Werte ausgewertet. Differenz zwischen U2 und Baseline in den drei Subskalen der MRS II Differenz zwischen U2 und Baseline in den 11 einzelnen Items der MRS II Weitere sekundäre Endpunkte sind die Änderungen im Summenscore, in den Subskalen und in den einzelnen Items der MRS II im weiteren Verlauf der Studie für die einzelnen Gruppen. Änderung der Symptomkontrolle bei Fortsetzung der Verummedikation über weitere 12 Wochen, d.h.: Differenz in Gruppe I () zwischen U4 und U2 Differenz in Gruppe II () zwischen U6 und U4 Änderung der Symptomkontrolle in den 12 Wochen Placebogabe nach Gabe des Verums über 24 Wochen, d.h.: Differenz in Gruppe I () zwischen U6 und U4 Änderung der Symptomkontrolle durch Verumgabe nach vorheriger Placebogabe, d.h.: Differenz in Gruppe II () zwischen U4 und U2 Differenz in Gruppe III () zwischen U6 und U4 Änderung der Symptomkontrolle in den 12 Wochen Placebogabe nach Gabe des Verums über 12 Wochen, d.h.: Differenz in Gruppe III () zwischen U4 und U2 Änderung der Symptomkontrolle bei erneuter Gabe des Verums nach einer Placebophase von 12 Wochen, d.h.: Differenz in Gruppe III () zwischen U6 und U4 Vergleich der Unterschiede in der Symptomkontrolle nach erster und zweiter Verumgabe nach intermittierender Placebogabe Differenz in Gruppe III () zwischen U2 und U0 und zwischen U6 und U4 20 / 121

23 6.6.3 Sicherheitsendpunkte Zielkriterien für die Sicherheitsanalyse waren: Häufigkeit unerwünschter Ereignisse (gesamt) und Häufigkeit schwerwiegender unerwünschter Ereignisse Zwischenanamnese-, Labor: Blutbild, Kreatinin, GPT sowie FSH, Estradiol und Endometriumdicke im Verlauf in den drei Gruppen Beurteilung der Verträglichkeit der Prüfmedikation durch die Patientin (U1 bis U6) Begleittherapie Weitere Analysen Getrennte Auswertung der beiden Strata peri- / postmenopausal: Differenzen im Summenscore der MRS II zwischen U2 und Studienbeginn Cortisol-Tagesprofil im Verlauf in den drei Gruppen Summenscore der HADS-D sowie Angst- und Depressions-Skala im Verlauf in den drei Gruppen Beurteilung der Prüfmedikation (Verum- oder Placebophase) durch die Patientin nach den drei zwölfwöchigen Behandlungsphasen (zum Zeitpunkt U2, U4, U6). 6.7 Qualitätssicherung SOPs Es wurde nach den SOPs für Datenmanagement und Biometrie des IMBI gearbeitet. Für das Monitoring kamen die SOPs des KKS Heidelberg zum Einsatz Datenerfassung Die Datenerhebung erfolgte durch die Prüfärzte auf Dokumentationsbögen (CRF), die von der Studienleitung unter Mitarbeit des IMBI erstellt wurden. Die Dateneingabe der Daten vom CRF erfolgte im IMBI im Rahmen einer Doppeleingabe durch zwei unabhängige Personen. Zur Datenerfassung wurde das Programm Entrypoint 90 verwendet Monitoring Das klinische Monitoring wurde vom KKS Heidelberg entsprechend der SOPs des KKS durchgeführt. 21 / 121

24 Das Datenmanagement und die Datenprüfung lag in der Verantwortung des IMBI. Es wurde ein Validierungsplan erstellt und ein entsprechendes Mahnsystem aufgesetzt, in dem mit Plausibilitäts- und Konsistenzchecks die vorliegenden Daten überprüft wurden und das Vorliegen der CRFs kontrolliert wurde. Die technische Umsetzung erfolgte mit SAS. Die Datenbank wurde am geschlossen. 6.8 Statistische Methoden Auswertepopulationen Folgende Analysedatensätze wurden definiert (s. Amendment zum SAP): Safety Analysis Set (SAF): enthält alle Patientinnen, die randomisiert wurden, und mindestens eine Dosis der Prüfmedikation erhalten haben. Full Analysis Set (FAS): enthält alle Patientinnen, die randomisiert wurden, mindestens eine Dosis der Prüfmedikation erhalten haben und mindestens ein Wirksamkeitsmaß des primären Endpunktes haben. Per Protokoll Set (PP-Set): alle Patientinnen des FAS, die sich in den ersten 12 Wochen der Studienteilnahme protokollgerecht verhalten haben. Folgende Protokollverletzungen wurden definiert: - Verletzung der Ein- bzw. Ausschlusskriterien - Beginn einer zusätzlichen Therapie wegen Wechseljahresbeschwerden - Studienabbruch - Einnahme von weniger als 75% der vorgesehenen Dosis der Prüfmedikation (Die genaue Definition der Sollmenge ist im Amendment des SAP angegeben) - Neubeginn oder Änderung der Einnahme von Medikamenten, die den MRS II beeinflussen Die Auswertepopulationen FAS und PP gelten ausschließlich für den primären Endpunkt. Alle anderen Auswertungen einschließlich der Sensitivitätsanalysen wurden ausschließlich auf der Basis des FAS nach dem intention-to-treat Prinzip durchgeführt. 22 / 121

25 6.8.2 Inferenzstatistik Für die Auswertung des primären Zielkriteriums (Differenz im Summenscore zwischen Verum- und Placeboarm hinsichtlich der absoluten Veränderung im Summenscore der MRS II zwischen dem Ende der Phase I und Baseline) wurde ein zweiseitiger Zweistichproben-t- Test zum Signifikanzniveau α=5% durchgeführt. Die Hypothesen lauten: H 0 : μ placebo = μ verum und H 1 : μ placebo μ verum, mit μ placebo : Differenz im Summenscore der MRS II im Placeboarm (Gruppe II) μ verum : Differenz im Summenscore der MRS II im Verumarm (Gruppe I u. Gruppe III) Explorative Statistik Die Analyse aller sekundären Endpunkte erfolgt ausschließlich mit den tatsächlich dokumentierten Werten. Eine Ersetzung fehlender Werte erfolgt nicht. In allen Darstellungen wird die Anzahl der jeweils verwendeten komplett dokumentierten Fälle jeder Gruppe angegeben. Wegen des explorativen Charakters der sekundären Analysen erfolgt keine Adjustierung für multiples Testen. Auch die bei weiteren Auswertungen angegebenen p-werte haben eine ausschließlich explorative Bedeutung. Zur Untersuchung der Differenzen im Summenscore der MRS II in den beiden Strata perimenopausal und postmenopausal wird in jedem Stratum ein zweiseitiger Zweistichproben- Test zwischen Verum- und Placeboarm als sekundäre Analyse ausgeführt. Die Veränderungen im Summenscore der MRS II in den Gruppen I bis III werden mit Hilfe zweiseitiger 95% Konfidenzintervalle ausgewertet. Die Differenzen zwischen U2 und Studienbeginn in den drei Subskalen und den 11 einzelnen Items der MRS II werden mit dem zweiseitigen Wilcoxon Rangsummen Test ausgewertet. Es wird wie beim primären Endpunkt der Vergleich von Verum- und Placeboarm ausgeführt. Zur Analyse der Cortisoltagesprofile werden AUC und Steigung für jede Studienteilnehmerin zu Studienbeginn und im weiteren Verlauf berechnet. 23 / 121

26 6.9 Änderungen in der Studiendurchführung und in der geplanten Analyse Laut Protokoll wurde mit einer Drop-out-Rate von 20 % gerechnet und auf dieser Basis wurde die Fallzahl auf 90 Patientinnen festgesetzt. Da die Drop-out-Rate höher als erwartet war, wurde nach Abstimmung der Studienleitung mit Vertretern der Firma WALA und des IMBI entschieden, die Rekrutierung über die geplante Fallzahl von 90 hinaus fortzuführen. Es wurden weitere 12 Patientinnen rekrutiert, so dass die Gesamtfallzahl dann 102 betrug. Die Rekrutierungszeit verlängerte sich dadurch um 4,5 Monate ( ). Die zusätzlich rekrutierten Patientinnen gingen wie die übrigen randomisierten Patientinnen in die ITT- Auswertung ein. Aufgrund einer großen Zahl von Protokollverletzungen basiert die PP- Auswertung jedoch nur auf einer geringen Anzahl von Patientinnen (Kapitel 7.2). Wie in den Amendments zum Protokoll beschrieben, wurde der Umfang der Untersuchungen bei den Studienvisiten erweitert. Vor dem Beginn des Screenings wurden die Patientinnen zunächst telefonisch und danach mündlich und schriftlich informiert und aufgeklärt. Nach vorläufiger Überprüfung der Ein- und Ausschlusskriterien wurden die weiteren Screeninguntersuchungen durchgeführt oder veranlasst, der Termin für den Studienbeginn vereinbart und die Randomisationsnummer zugeteilt, sobald der Menopausenstatus eindeutig feststand. Im späteren Verlauf der Studie wurde die Randomisationsnummer erst beim Vorliegen aller erforderlichen Befunde zugeteilt. Im Amendment zum SAP wurden die Definitionen des FAS und des PP-Set gegenüber den Angaben im Protokoll spezifiziert. Demnach enthält das FAS alle Patientinnen, die randomisiert wurden, mindestens eine Dosis der Prüfmedikation erhalten haben und mindestens ein Wirksamkeitsmaß des primären Endpunktes haben. Bei zwei Patientinnen lag trotz Medikamenteneinnahme kein einziges Item der MRS II nach 3 Monaten vor, d.h. das komplette Wirksamkeitsmaß fehlte. Diese beiden Fälle (Sreening-Nr. 77 und 104) wurden nicht in das FAS aufgenommen. Da das komplette Maß fehlte, wurde in diesen Fällen nicht die im Protokoll angegebene Methode zur Ersetzung fehlender Werte (mit Hilfe von proportional odds Modellen) angewendet. Das PP-Set enthielt alle Patientinnen des FAS, die eine protokollgemäße Therapie erhielten. Ein Protokollverstoß aufgrund der Einnahme einer zu geringen Dosis führt zu einem Ausschluss aus dem PP-Set. Es wurde genauer spezifiziert, wie Soll- und Ist-Dosis zu berechnen sind, Auszug aus dem Amendment zum SAP: Als Sollmenge wird die Anzahl der Tage zwischen U0 und U2 definiert. Sofern dieser Zeitraum unter 10 Wochen bzw. 70 Tagen liegt, wird die mögliche Einnahmemenge während 70 Tage als Soll definiert. Die IST-Menge ist der Gewichtsverlust der gewogenen Fläschchen. Sofern der Gewichtsquotient von IST und SOLL unter 0,75 liegt, gilt dies als Protokollverletzung. 24 / 121

27 Die tatsächlichen Sets für die Auswertung und die jeweiligen Ausschlussgründe sind in Abbildung 7-2 dargestellt. Die explorative Analyse der Cortisolwerte wurde ebenso spezifiziert und wird gemäß Sephton (2004, 2007) durchgeführt. Einzelheiten sind im Amendment zum SAP angegeben. Die Auswertung der HADS-D erfolgt nach der Handanweisung gemäß Herrmann et al. (1995). 25 / 121

28 7 Ergebnisse 7.1 Einbringung der Patientinnen Im Zeitraum von Februar 2005 bis März 2006 wurden von der Ambulanz für Naturheilkunde und Integrative Medizin der Universitätsklinik Heidelberg insgesamt 332 Patientinnen, die nach dem Erhalt von Informationen in den Sprechstunden der Universitätsfrauenklinik oder in den lokalen Medien ein Interesse an einer Studienteilnahme hatten, telefonisch oder persönlich über die Studie informiert, 104 nach Vorliegen einer schriftlichen Einverständnis für die Studie gescreent und 102 Patientinnen randomisiert. Die übrigen 230 Patientinnen wurden nicht randomisiert, da die Einschlusskriterien nicht erfüllt oder Ausschlusskriterien vorhanden waren (116 Patientinnen), das Studiendesign abgelehnt wurde (35 Patientinnen) oder eine Teilnahme aus anderen Gründen abgelehnt wurde (79 Patientinnen). Anz. Patienten /02/05 01/05/05 01/08/05 01/11/05 01/02/06 01/05/06 Datum der Randomisation Abbildung 7-1: Einbringung der Patientinnen Im Studienverlauf gab es mehr Drop-out-Fälle als erwartet. Da die Randomisationsnummer zunächst zugeteilt wurde, sobald der Menopausenstatus bekannt war, kam es, insbesondere bei perimenopausalen Patientinnen, bei denen der Studienbeginn protokollgemäß zu Zyklusbeginn erfolgen sollte, während der erforderlichen Wartezeit zu einigen drop-outs vor dem Beginn der Einnahme der Prüfmedikation. Im späteren Verlauf der Studie wurde deshalb die Randomisationsnummer erst beim Vorliegen aller erforderlichen Befunde zum Studienbeginn zugeteilt. 26 / 121

29 Nach Abstimmung der Studienleitung mit Vertretern der Firma WALA und des IMBI wurde deshalb auch entschieden, die Rekrutierung über die geplante Fallzahl von 90 hinaus fortzuführen und insgesamt 102 Patientinnen aufzunehmen. Die Nachrekrutierung fand im Zeitraum vom statt. Der Verlauf der Rekrutierung ist in Abbildung 7-1 dargestellt. Über einen Zeitraum von 14 Monaten wurden im Mittel 7,3 Patientinnen im Monat in die Studie eingebracht. 7.2 Studienpatientinnen und Analysedatensätze Ein Diagramm des Patientenflusses nach CONSORT ist in Abbildung 7-2 dargestellt. Die Randomisierung verteilte die Patientinnen zu 33 (), 35 () und 34 () auf die drei Gruppen. Sechs Patientinnen haben nicht mit der Studientherapie begonnen und gehen nicht in die Safety-Analyse und die FAS-Analyse ein. Die Safetypopulation (SAF) besteht entsprechend aus 96 Patientinnen mit der Aufteilung: : 31, : 33, : 32. Für zwei weitere Patientinnen liegen keinerlei Daten zur Beurteilung der Wirksamkeit vor. Diese beiden Fälle wurden ebenfalls vom FAS und damit von der Auswertung des primären Endpunkts ausgeschlossen. Das FAS besteht somit aus 94 Patientinnen (: 30, : 32, : 32.). Eine kurze Charakteristik aller 8 Patientinnen, die nicht zum FAS gehören, ist in Listing 9-1 im Anhang dargestellt. Insgesamt 49 Patientinnen des FAS erfüllten nicht die Kriterien des PP-Set. Die genauen Ausschlussgründe sind in Abbildung 7-1 angegeben. Der häufigste Ausschlussgrund war die Einnahme von weniger als 75 % der vorgesehenen Dosis der Prüfmedikation. Das PP-Set umfasst damit insgesamt 45 Patientinnen (: 15, : 16, : 14). Eine Patientin (No. 4) erhielt irrtümlich die Studienmedikation einer anderen Patientin (No. 18) und anschließend eine Reservemedikation (No. 171). Genaueres dazu ist in einer Filenote dokumentiert (im Anhang). Die Auswertung wurde nicht beeinträchtigt, da beide Patientinnen die Medikation der vorgesehenen Studienphase erhielten. In keinem weiteren Fall war etwa zur Therapie eines schwerwiegenden unerwünschten Ereignisses eine Entblindung erforderlich. Alle Notfallumschläge konnten bei Studienende ungeöffnet zurückgegeben werden. 27 / 121

30 Randomisierte Patientinnen n=102 Zuordnung Gruppe I () n=33 Gruppe II () n=35 Gruppe III () n=34 Ausschlussgründe; 1 keine Therapie n=2 n=2 n=2 Safety Population n=31 n=33 n=32 Ausschlussgründe: 2 keine Daten zur Beurteilung der Wirksamkeit Full Analysis Set (FAS) n=1 n=1 n=30 n=32 n=32 Ausschlussgründe: 3 1 n=6 n=7 n=6 2 - n=4 n=2 3 n=1 - n= n=3 1+2 n=1 n=1 n=3 1+4 n=3 n=2 n=1 2+4 n=2 - n= n= n= n=1 - gesamt n=15 n=16 n=18 Per Protokoll Population (PP) n=15 n=16 n=14 Abbildung 7-2: Flussdiagramm nach CONSORT 1 Gemäß ICH E9 ist ein Ausschluss vom Full Analysis Set möglich, wenn keine einzige Dosis der Testsubstanz eingenommen wurde. 2 Gemäß ICH E9 ist ein Ausschluss vom Full Analysis Set möglich, wenn jegliche Daten zur Beurteilung der Wirksamkeit nach Randomisation fehlen. 3 Eine oder mehrere dieser Protokollverletzungen führten zum Ausschluss aus der Per Protokoll Population: 1: Einnahme von weniger als 75% der vorgesehenen Dosis der Prüfmedikation innerhalb eines Zeitraumes von mindestens 70 Tagen 2: Fehlende Werte des Summenscore MRS II zu Studienbeginn oder zur U2 3: Beginn einer zusätzlichen Therapie wegen Wechseljahresbeschwerden 4: Neubeginn oder Änderung der Einnahme von Medikamenten, die die MRS II beeinflussen 28 / 121

31 7.3 Datenqualität Insgesamt wurden 240 Datenchecks programmiert und 751 Queries gestellt. Darüber hinaus wurden zur Prüfung der Cortisolwerte weitere 42 Datenchecks programmiert und 1284 Queries gestellt. Alle Queries konnten gelöst werden. Von allen 94 Patientinnen des FAS liegen die Basisdokumentation und die Dokumentation zur Studienvisite U2 nach 12 Wochen vor. Die Häufigkeit der fehlenden Angaben bezogen auf die Nebenzielkriterien wird in Tabelle 9-29 und folgende angegeben. Allgemein wird in allen Tabellen die berücksichtigte Fallzahl pro Gruppe (bzw. Arm) und die Anzahl der fehlenden Angaben (missings) pro Gruppe (bzw. Arm) aufgeführt. 7.4 Basisdaten: Demographie und Anamnese Demographische Daten/Patientencharakteristika Die Verteilung der demographischen Charakteristika und der wichtigsten möglichen Einflussfaktoren ist über die drei Therapiegruppen ausgeglichen (Tabelle 9-1 bis Tabelle 9-7). Die Patientinnen waren zwischen 46 und 70 Jahre alt, das mittlere Alter war 53,5 Jahre und liegt damit etwa 1-2 Jahre über dem durchschnittlichen Menopausenalter. Der BMI liegt im Normalbereich für die entsprechende Altersgruppe (Mittelwert: 26). Zu Studienbeginn legten alle Patientinnen einen unauffälligen PAP-Test vor, nur in vier Fällen fehlten die Angaben. Nur 12 % der Patientinnen waren Raucherinnen. Der Menopausenstatus und damit die Zuordnung zu den beiden Strata wurde durch die Blutungsanamnese definiert. Bei anderen Ursachen einer Amenorrhoe (z. B. Hysterektomie, beidseitige Ovarektomie, IUS) wurden FSH und Estradiol bereits beim Screening bestimmt, so dass die Zuordnung zu den beiden Strata unter Berücksichtigung des Hormonstatus erfolgen konnte (Tabelle 9-6 und Tabelle 9-7). Der Anteil der perimenopausalen Frauen betrug in allen Gruppen ca. 37 % (: 36.7 %, PVV: 37.5 %, : 37.5 %). Bei den demographischen Parametern Alter, Gewicht, Größe und BMI (Tabelle 9-1), bei den Vitalparametern und Laborwerten (Tabelle 9-3, Tabelle 9-4) sowie bezüglich des Menopausenstatus (Stratifizierungsfaktor) und Nikotinkonsums (Tabelle 9-2) fanden sich keine bedeutsamen Unterschiede zwischen den drei Behandlungsgruppen. Die Randomisierung hat demnach bezogen auf diese Parameter vergleichbare Therapiegruppen erzeugt. Für die Hauptauswertung wurden die Daten von Therapiegruppe I () und Therapiegruppe III () gepoolt (Verumarm) und mit Therapiegruppe II (, Placeboarm) verglichen. In der Darstellung der relevanten Patientencharakteristika zur Prüfung der Strukturgleichheit werden die p-werte für den Vergleich der drei Therapiegruppen sowie für den 29 / 121

32 Vergleich von Verum- und Placeboarm angegeben (FAS: Tabelle 9-1 bis Tabelle 9-7, Tabelle 9-15 bis Tabelle 9-24, PP: Tabelle 9-8 bis Tabelle 9-14, Tabelle 9-25, Tabelle 9-26) Status der klimakterischen Beschwerden (MRS II, Basisdaten) Der Status der klimakterischen Beschwerden zu Studienbeginn wird auf verschiedene Arten dargestellt. Die folgenden Tabellen (Tabelle 9-17, Tabelle 9-19 bzw. Tabelle 9-21 und Tabelle 9-23) geben die tatsächlich zum Studienbeginn nach Randomisierung dokumentierten Angaben wieder. Diese Dokumentation liegt weitgehend vollständig vor. In den Therapiegruppen, die mit Verum begonnen haben fehlten nur bei wenigen Patientinnen einzelne Items (: n=2, : n=5, Tabelle 9-21 bzw. Tabelle 9-23). In der Therapiegruppe, die mit Placebo begonnen hat, fehlten die Angaben von zwei Patientinnen komplett und zusätzlich zwei Einzelangaben. Der Summenscore (ohne Imputationen) konnte somit für 28 (), 28 () bzw. 27 () Patientinnen bestimmt werden (Tabelle 9-21). Die wenigen fehlenden Werte konnten wie im SAP dargelegt durch die von den Patientinnen kurz vor Studienbeginn beim Screening gemachten Angaben ersetzt werden. Summenscore, Subskalen und Einzelitems der MRS II unter Berücksichtigung der Ersetzungen sind in Tabelle 9-18 und Tabelle 9-20 aufgeführt. In dieser Form gingen die Basiswerte in die Hauptauswertung ein. Der Summenscore ist aus 11 Einzelitems mit fünfstufigen Antwortmöglichkeiten (0 4) zusammengesetzt und kann entsprechend Werte zwischen 0 und 44 annehmen. Die Subskalen bestehen aus 4 (somato-vegetative und psychologische Subskala) bzw. 3 (urogenitale Subskala) Items und können somit Werte zwischen 0 und 16 bzw. 12 annehmen. In die Studie wurden nur Patientinnen mit therapiebedürftigen Beschwerden und einem Summenscore von 3 aufgenommen. Insgesamt erstreckt sich der Wertebereich für die Studienpopulation auf Werte zwischen 5 und 31. Es zeigen sich leichte Unterschiede in den Basisdaten des Summenscores und der Subskalen zwischen den Gruppen (Summenscore-Mittelwerte, mit Ersetzungen, : 18.5, : 15.9, : 15.3, Tabelle 9-22). Werden die Gruppen wie für die Hauptanalyse zu den beiden Armen Verum und Placebo zusammengefasst, sind die Basiswerte ausgeglichen (Tabelle 9-18). Die somato-vegetative Subskala enthält die beiden häufigsten therapiebedürftigen Symptome Hitzewallungen und Schlafstörungen und hat erwartungsgemäß einen etwas höheren Anteil am Summenscore als die beiden anderen Subskalen (Mittelwerte, somato-vegetative Subskala: 7.6, psychologische Subskala: 5.2, urogenitale Subskala: 3.7, Tabelle 9-18). 30 / 121