Evidenzbericht zur S3-Leitlinie: Diagnostik des fetalen Alkoholsyndroms (FAS)

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1 EVIDENZBERICHT Evidenzbericht zur S3-Leitlinie: Diagnostik des fetalen Alkoholsyndroms (FAS) Version 1.0 Mai Ärztliches Zentrum für Qualität in der Medizin

2 Impressum 1 Impressum Auftraggeber Prof. Dr. med. Florian Heinen, Dr. med. Dipl.-Psych. Mirjam Landgraf, Leitlinienkoordinatoren Deutsche Gesellschaft für Neuropädiatrie für die S3-Leitliniengruppe zur Diagnostik des fetalen Alkoholsyndroms (FAS) Titel Evidenzbericht 2012 zur Diagnostik des fetalen Alkoholsyndroms (FAS) Autoren/Bearbeitung durch folgende Mitarbeiter des ÄZQ Dr. med. Monika Nothacker, MPH, Gynäkologin (Koordination und Redaktion) Carmen Khan, Internistin Dipl. Soz. Thomas Langer Dana Rütters, Informationsspezialistin Dr. med. Susanne Weinbrenner, MPH, Anästhesistin Wir danken Frau Dr. Mirjam Landgraf herzlich für die fachliche Beratung und stetige Unterstützung der Berichterstellung. Anschrift des Herausgebers Ärztliches Zentrum für Qualität in der Medizin ( ÄZQ) Gemeinsames Institut von Bundesärztekammer und Kassenärztlicher Bundesvereinigung Leiter: Prof. Dr. med. Dr.rer.nat. Günter Ollenschläger TiergartenTower, Straße des 17. Juni Berlin Tel.: mail@azq.de Internet: ÄZQ Evidenzbericht: Diagnostik des FAS

3 Inhaltsverzeichnis 2 Inhaltsverzeichnis Impressum...1 Inhaltsverzeichnis...2 Tabellenverzeichnis...3 Abkürzungsverzeichnis...4 Zusammenfassung Hintergrund und Auftrag Fragestellungen Epidemiologie und Risikofaktoren des FAS Diagnostische Kriterien des FAS Methodik Einschluss- und Ausschlusskriterien Datenbanken und Suchstrategien Bewertung der Evidenz Ergebnisse Ergebnisse der Literaturrecherche zur Diagnostik des FAS Ergebnisse der Recherche in den Datenbanken PubMed und Cochrane Eingeschlossene Studien und Extraktion von Publikationen in Evidenztabellen Aufbereitete Evidenz Angaben zur Studienqualität Inhaltliche Ergebnisse Pränatale Alkoholerfassung/Screeningtools Postnatales Screening und Diagnosestellung des FAS Spezifische Kriterien des FAS Evidenz von Einzelstudien - Wachstumsauffälligkeiten Evidenz von Einzelstudien faziale Auffälligkeiten Publikationen vor Publikationen aus der aktuellen Recherche Evidenz von Einzelstudien funktionelle ZNS-Auffälligkeiten Evidenz von Einzelstudien strukturelle ZNS-Auffälligkeiten Evidenz von Einzelstudien Gewichtung des Alkoholkonsums Zusammenfassung der inhaltlichen Ergebnisse Fazit Evidenztabellen Evidenztabelle der eingeschlossenen systematischen Übersichtsarbeiten und HTA-Berichte Evidenztabellen zu funktionellen ZNS-Auffälligkeiten ÄZQ Evidenzbericht: Diagnostik des FAS

4 3 5.3 Evidenztabelle zu strukturellen ZNS-Auffälligkeiten Evidenztabelle zu fazialen Auffälligkeiten Evidenztabelle zu Wachstumsauffälligkeiten Literatur Anhang Berücksichtigung von Leitlinien Übersicht über eingeschlossene und extrahierte Studien Perzentilenkurven Gewicht und Größe, Klug et al Ausgeschlossene im Volltext gesichtete Studien Ausgeschlossene Volltexte Thema Allgemeine Texte Ausgeschlossene Volltexte Thema Wachstumsauffälligkeiten Ausgeschlossene Volltexte Thema faziale Auffälligkeiten Ausgeschlossene Volltexte Thema Alkoholkonsum der Mutter Ausgeschlossene Volltexte Thema ZNS-Auffälligkeiten-funktionell Ausgeschlossene Volltexte Thema ZNS-Auffälligkeiten-strukurell Recherche zur Diagnostik des FAS Recherchestrategie in Pubmed am 31. Oktober Recherchestrategie in Cochrane Library am 31. Oktober Recherche zur Epidemiologie des FAS Recherchestrategie in Cochrane Library am 12. Oktober Recherchen zu Risikofaktoren des FAS Recherche vom 19. Oktober Recherche vom 9. Dezember Evidenzklassifikationssystem nach Oxford (March 2009) Tabellenverzeichnis Tabelle 1: Evidenztabelle zu funktionellen ZNS-Auffälligkeiten 73 Tabelle 2: Evidenztabelle zu strukturellen ZNS-Auffälligkeiten 104 Tabelle 3: Evidenztabelle zu fazialen Auffälligkeiten 109 Tabelle 4: Evidenztabelle zu Wachsstumsauffälligkeiten 121 Tabelle 5: Eingeschlossene und extrahierte Studien: Allgemeine Publikationen 132 Tabelle 6: Eingeschlossene und extrahierte Studien zum Thema Wachstumsauffälligkeiten 133 Tabelle 7: Eingeschlossene und extrahierte Studien zum Thema faziale Auffälligkeiten 134 Tabelle 8: Eingeschlossene und extrahierte Studien zum Thema Alkoholkonsum der Mutter 136 Tabelle 9: Eingeschlossene und extrahierte Studien zum Thema funktionelle ZNS- Auffälligkeiten 138 Tabelle 10: Eingeschlossene und extrahierte Studien zum Thema strukturelle ZNS- Auffälligkeiten 147

5 4 Abkürzungsverzeichnis 4DDC ABAS ACOG ADD ADHD ADHS 4-Digit Diagnostic Code Adaptive Behaviour System American Congress of Obstetricians and Gynecologists Attention Deficit Disorder Attention Deficits Hyperactivity Disorder Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitäts-Syndrom Attention Deficits Hyperactivity Syndrom AE ARND ÄZQ ALT ANOVA ARND AST AUC BASC BMA BMI BRIEF CANTAB CASL CAVLT CBCL CD CDC CDT CEBM CELF Alcohol exposed Alcohol-Related Neurodevelopmental Disorder Ärztliches Zentrum für Qualität in der Medizin Alanin-Aminotransferase Analysis of Variance Alcohol Related Neurodevelopmental Disorder Aspartat-Aminotransferase Area Under The Curve Behavior Assessment System for Children British Medical Association Body Mass Index Behavior Rating Inventory of Executive Function Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery Comprehensive Assessment of Spoken Language Childrens Auditory Verbal Learning Test Child Behavior Checklist Conduct Disorder Centre of Disease Control Carbodefizientes Transferrin Centre for Evidence Based Medicine Clinical Evaluation of Language Fundamentals CELF-P Clinical Evaluation of Language Fundamentals - Preschool CIFASD Collaborative Initiative on Fetal Alcohol Spectrum

6 5 Disorders CMS CNS CPM CRS-R CPT CVLT-C D-KFS, D-KEFS DPN D-Score DSM-IV Children s Memory Scale Central Nervous System Coloured Progressive Matrices Conners Ratings Scales-Revised Continuous Performance Test California Verbal Learning Test-Children s Version Delis Kaplan Executive Function System Fetal Alcohol Syndrome Diagnostic And Prevention Network Diagnostic Guide Discriminant Score Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders DSS-ROCF Diagnostic Scoring System-Rey-Osterrieth Complex Figure DTI EEG ELT EMBASE EP EVT FABS FAEE FAS FASD FASDC FSIQ FU GAC GC-FID GC-MS GGT HTA IED Diffusion Tensor Imaging Elektroenzephalografie Expressive Language Test Excerpta Medica Database Evozierte Potentiale Expressive Vocabulary Test Fetal Alcohol Behavior Scale Fettsäure-Äthyl-Ester Fetales Alkoholsyndrom Fetal Alcohol Spectrum Disorders Fetal Alcohol Syndrome Diagnostic Checklist Full Scale Intelligence Quotient Follow Up General Adaptive Composite Gas Chromatography/Flame Ionization Detection Gas Chromatography/Mass Spectroscopy Gamma Glutamyl Transferase Health Technology Assessment Intra-Extra-Dimensional Set Shift

7 6 IOM IPDA IQ IVA CPT LoE LPA MCV MD Movement ABC MRI MRS MRT ND Institute of Medicine, USA Questionario Osservativo per L Identificazione Precoce delle Difficoltà di Apprendimento italienischer standardisierter Fragebogen zur Identifikation von Lernschwierigkeiten Intelligenzquotient Integrated Visual and Auditory Continuous Performance Test Level of Evidence Latent Profile Analysis Mittleres Korpuskuläres Volumen Mean Diameter Movement Assessment Battery for Children Magnetic Resonance Imaging Magnetresonanzspektroskopie Magnetresonanztomographie Neurobehavioural Disorder NEPSY A Developmental NEuroPSYchological Assessment Battery of Tests NHMRC NHS ODD OFC OWLS PA PAE PAUI PEA PF PFAS PFL PLAI PPVT PPW National Health and Medical Research Council National Health Service Oppositional Defiant Disorder Occipital Frontal Circumference Oral and Written Language Scales Pairs Associate Prenatal Alcohol Exposure Prenatal Alcohol Use Interview Prenatal Exposure to Alcohol Palpebral Fissure Partielles Fetales Alkoholsyndrom Palpebral Fissure Length Preschool Language Assessment Instrument Peabody Picture Vocabulary Test Positiver Prädiktiver Wert

8 7 RCFT REM ROC SD SE SES SIM SSP T-ACE TLC TNL TOLD-I TOLD-P TONI TOPS TOWK TWEAK VDRL VMI VRAT WBAA WCST WIAT WISC WISC-R WPPSI-R WRAT ZNS Rey Complex Figure Test Rapid Eye Movement Receiver Operator Characteristics Standardabweichung Static Encephalopathy Socioeconomic Status Selected Ion Monitoring Short sensory Profile Alkohol-Screening-Test (4 Fragen) Test of Language Competence Test of Narrative Language Test of Language Development-Intermediate Test of Language Development-Primary Test of Nonverbal Intelligence Test of Problem Solving Test of Word Knowledge Alkohol-Screening-Test (5 Fragen) Visual Discrimination Reversal Learning Test Visual-Motor Integration Wide Range Achievement Test Whole Blood Associated Acetaldehyde Wisconsin Card Sorting Test Wechsler Individual Achievement Test Wechsler Intelligence Scale for Children Wechsler Intelligence Scale for Children Revised Wechsler Preschool and Primary Scale of Intelligence Wide Range Achievement Test Zentralnervensystem

9 8 Zusammenfassung 1. Hintergrund und Auftrag Das Krankheitsbild Fetales Alkoholsyndrom (FAS) wurde erst in den frühen 70er Jahren beschrieben. Bis heute ist die Diagnose eine Herausforderung, da die einzelnen diagnostischen Kriterien Alkoholkonsum der Mutter, faziale Auffälligkeiten, Wachstumsauffälligkeiten sowie funktionelle und strukturelle ZNS- Auffälligkeiten beim Kind Unsicherheiten beinhalten. Zur Vereinheitlichung des Vorgehens und zur Verbesserung der Diagnosestellung bei Verdacht auf FAS wird deshalb eine interdisziplinäre S3-Leitlinie erstellt, die vom Bundesministerium für Gesundheit finanziell gefördert wird. Die Deutsche Gesellschaft für Neuropädiatrie koordiniert die Leitlinienerstellung und beauftragte das Ärztliche Zentrum für Qualität in der Medizin (ÄZQ) mit der Erstellung eines Evidenzberichts zu ausgewählten Fragestellungen. 2. Fragestellungen Fragen zu Epidemiologie und Risikofaktoren wurden durch die Leitliniengruppe bearbeitet. Durch das ÄZQ wurden folgende Fragestellungen bearbeitet: 1. Wie gut sind die diagnostischen Kriterien des FAS (Wachstumsauffälligkeiten, faziale Auffälligkeiten, ZNS-Auffälligkeiten und mütterlicher Alkoholkonsum) für Kinder und Jugendliche bis 18 Jahren durch Studien belegt? Ein besonderer Fokus lag auf dem Kriterium ZNS-Auffälligkeiten. Hierzu wurde folgende Frage spezifiziert: 2. Gibt es für Kinder und Jugendliche bis 18 Jahren hinsichtlich des diagnostischen Kriteriums funktionelle ZNS-Auffälligkeiten Studien, die ausreichend sicher belegen, dass bestimmte funktionelle Auffälligkeiten spezifisch oder in ihrer Kombination typisch für die Diagnose FAS sind? 3. Methodische Vorgehensweise Es erfolgte eine systematische Literaturrecherche in Medline (Pubmed) und den Datenbanken der Cochrane Library für den Zeitraum von Januar 2001 bis Oktober Die Recherche zu dem Themenkomplex Risikofaktoren wurde im Dezember 2011 durch eine zweite Recherche spezifiziert. Die Rechercheergebnisse zu Epidemiologie und Risikofaktoren des FAS wurden der Leitliniengruppe zur weiteren Bearbeitung zur Verfügung gestellt. Die Ergebnisse der Recherche zu diagnostischen Kriterien wurden nach definierten Ein- und Ausschlusskriterien im Abstrakt und Volltext gesichtet. Reviews mit Angabe

10 9 einer systematischen Suchstrategie wurden eingeschlossen und extrahiert. Von den Einzelstudien wurden jeweils vorrangig Kohortenstudien oder Fall-Kontrollstudien ausgewählt, bei denen Testgüteparameter (v.a. Sensitivität und Spezifität) für die untersuchten diagnostischen Kriterien ausgewiesen waren. Kohortenstudien wurden entsprechend des verwendeten Evidenzklassifikationssystems in explorative Kohortenstudien und Validierungskohortenstudien unterteilt. Bei einer Validierungskohortenstudie werden in der explorativen Studie identifizierte diagnostische Merkmale an einem unabhängigen Kollektiv auf ihre Eignung als diagnostische Kriterien überprüft. Weiterhin wurden Kohorten- oder Fall-Kontrollstudien berücksichtigt, die im Ergebnis lediglich Korrelationen oder signifikante Unterschiede zwischen FAS- Betroffenen und Kontrollen auswiesen, wenn diese Studien zusätzliche Aspekte der diagnostischen Kriterien beinhalteten. Aus Ressourcengründen (finanzielle Begrenzung des Auftrags) konnten hiervon nicht alle identifizierten Studien berücksichtigt werden. 4. Ergebnisse 4.1 Ergebnisse der Literaturrecherche Die Recherche zu diagnostischen Kriterien erbrachte 1383 Abstrakts, diese wurden gesichtet. Zur weiteren Bewertung wurden 178 potentielle Volltexte eingeschlossen. Zehn Reviews mit Angabe einer systematischen Suchstrategie wurden in Evidenztabellen extrahiert. Weiterhin wurden drei Einzelstudien zum Kriterium Wachstumsauffälligkeiten bewertet und in Evidenztabellen extrahiert, davon eine Kohortenstudie mit Angabe von Testgüteparametern. Von den bewerteten und extrahierten neun Studien zum Kriterium Faziale Auffälligkeiten enthielten vier Studien Testgüteparameter, davon waren zwei Validierungskohortenstudien. Zum Kriterium Funktionelle ZNS- Auffälligkeiten wurden 20 Studien zu unterschiedlichen neuropsychologischen Tests und Testprofilen bewertet und extrahiert, für drei Fall-Kontrollstudien und eine retrospektive Validierungskohortenstudie waren Testgüteparameter für die untersuchten Tests angegeben. Die eingeschlossenen bewerteten fünf Fall-Kontroll- Studien zum Teilaspekt Strukturelle ZNS-Auffälligkeiten enthielten ausschließlich Angaben zu signifikanten Unterschieden zwischen FAS- und Kontrollkindern. Zu der Fragestellung Gewichtung des Alkoholkonsums der Mutter wurde eine Kohortenstudie mit Angabe von Testgüteparametern identifiziert. 4.2 Inhaltliche Ergebnisse Wachstumsauffälligkeiten Die vorliegende Evidenz (Level of Evidence - LoE 2b) zeigt pränatal bei Feten von Frauen mit persistierendem Alkoholkonsum in der Schwangerschaft, dass das Verhältnis von Kopfumfang zu Abdomenumfang (Kopfumfang-zu-Abdomenumfang- Ratio) im Vergleich zu den Feten alkoholabstinenter Frauen geringer ist. Ebenso

11 10 weisen Kinder mit FAS postnatal einen kleineren Kopfumfang als gesunde Kinder auf. In Bezug auf Größe und Gewicht zeigen Kinder mit FAS signifikant mehr Kleinwuchs (< 3. und < 5. Perzentile). Der Body Mass Index (BMI) als diagnostisches Kriterium hat eine ungenügende Sensitivität (max. 46% bei einem Cut-off der 10. Perzentile), jedoch eine gute Spezifität (100% bei einem Cut-off der 3. und der 5. Perzentile). Faziale Auffälligkeiten Die Fallberichte aus den 70er Jahren beschreiben Kinder, die als FAS-Betroffene von Müttern mit gesichertem schwerem Alkoholkonsum in der Schwangerschaft diagnostiziert wurden. An fazialen Auffälligkeiten wurden neben der kurzen Lidspalte zunächst vor allem eine Abflachung des Mittelgesichts und Mikrognathie beschrieben (LoE 4). Im Verlauf wurden die heute beurteilten Kriterien kurze Lidspalte, verstrichenes Philtrum und dünne Oberlippe anhand morphometrischer Analysen als die besten und präzisesten messbaren Kriterien identifiziert und in weiteren Studien validiert (LoE 1b-). Problematisch bei allen Validierungsstudien ist, dass der Referenzstandard nicht unabhängig vom getesteten Aspekt ist, da zur Diagnose des FAS immer die Mitbeurteilung der fazialen Kriterien erforderlich ist ( Incorporation Bias ). In den Validierungsstudien wurde jeweils eine Sensitivität von 100% erreicht, jedoch eine geringere Spezifität (87,5% - >90%). Vor allem aufgrund der falsch positiven Testergebnisse muss die Diagnose durch weitere Kriterien bestätigt werden. Computergestützte Laseranalysen (LoE 2b-) bringen in den Studien keinen Zugewinn an diagnostischer Sicherheit. Anomalien des ZNS (funktionelle und strukturelle ZNS-Auffälligkeiten) a.strukturelle Auffälligkeiten Es liegen Fall-Kontrollstudien (LoE 4) vor, in denen anhand von Magnetresonanztomographie (MRT)-Untersuchungen nachgewiesen wurde, dass FAS-Kinder absolut gemessen ein kleineres Gehirnvolumen haben und auch die einzelnen Gehirnstrukturen kleiner sind. Die Evidenz zu überproportionalen relativen Änderungen einzelner Gehirnregionen ist nicht eindeutig. Zwei Einzelstudien (LoE 4) beschreiben einen verdickten Kortex. Es wurden weiterhin Hinweise darauf gefunden, dass auffälliges Verhalten mit Veränderungen bestimmter Hirnregionen assoziiert ist. Studien, die eine Differentialdiagnose erlauben, wurden nicht identifiziert. Es liegt keine Studie vor, in der anhand von MRT-Untersuchungen des Gehirns die Diagnose FAS gestellt wurde. b. Funktionelle Auffälligkeiten Zu funktionellen ZNS-Auffälligkeiten liegen zahlreiche Studien zu verschiedenen neuropsychologischen Aspekten vor (u.a. Intelligenzquotient (IQ), Gedächtnis, exekutive Funktionen, Verhalten). In einigen Studien wurde aufgrund komplexer neuropsychologischer Profile die Diagnose FAS gestellt, während in anderen Studien nur wenige Parameter herangezogen wurden. Nur zwei prospektive Fall- Kontroll-Studien weisen Testgüteparameter aus (LoE 4). In einer Studie konnte anhand von 22 neuropsychologischen Kriterien aus mehreren Tests in 92% richtig diagnostiziert werden, ob ein FAS oder kein FAS vorlag. 14 dieser Kriterien betrafen exekutive Funktionen. Allein aufgrund der Einschätzung von Lehrern zu Hyperaktivität und Aufmerksamkeit wurde in der anderen Studie bei 75% der

12 11 untersuchten Schulkinder das Vorliegen eines FAS richtig diagnostiziert. In einer retrospektiven Fall-Kontroll-Auswertung (LoE 4) wurde das Vorliegen eines FAS anhand von nominalen Referenz-Irrtümern zu 97% richtig erkannt. Die genannten Studien sind alle als explorativ einzustufen. Es fehlen für die untersuchten Kriterien jeweils prospektiv geplante Validierungsstudien. Die einzig verfügbare Validierungsstudie zu funktionellen ZNS-Auffälligkeiten ist retrospektiv und betrifft einen Fragebogen zum kindlichen Verhalten, der durch Eltern oder Betreuer beantwortet wird. Die Validierungsstudie ergab, dass fast alle Kinder mit FAS bzw. dem Spektrum fetal erworbener alkohol-assoziierter Störungen aufgrund auffälligen Verhaltens richtig erkannt wurden, jedoch auch mehr als die Hälfte der Kontrollkinder dem Verdacht auf die Erkrankung FAS ausgesetzt wurde. In den vorliegenden Studien zur differentialdiagnostischen Abgrenzung des FAS gegenüber anderen neuropsychologischen Störungen ist insbesondere die Abgrenzung zu dem häufig gleichzeitig vorliegenden Aufmerksamkeitsdefizit- Hyperaktivitäts-Syndrom (ADHS) schwierig. Ein neuropsychologischer Unterschied kann laut Studienergebnissen bei visuellen und räumlichen Fähigkeiten, bzw. Fähigkeiten der Problemlösung und des Arbeitsgedächtnisses festgestellt werden. Intrauterine Alkoholexposition (Gewichtung des Alkoholkonsums der Mutter als diagnostisches Kriterium) Es konnte lediglich eine retrospektive Kohortenstudie zur Beantwortung der Frage herangezogen werden, welche Bedeutung das Kriterium Alkoholkonsum der Mutter für die Sicherheit der Diagnose FAS hat (LoE 3b). Ohne Berücksichtigung dieses Kriteriums zeigte sich eine etwas höhere Sensitivität für die Diagnose FAS (ca. 89 % vs 85 %), dagegen verschlechterte sich die Spezifität um etwas mehr als 10 % (71,1 % vs 82,4 %). Damit liegt der Beitrag der Alkoholanamnese beim Vollbild des FAS erwartungsgemäß im besseren Ausschluss von nicht an FAS erkrankten Personen, also in einer geringeren Falsch-Positiv-Rate.

13 Zusammenfassung Fazit Zur Diagnose des fetalen Alkoholsyndroms wurden vorwiegend Fall-Kontroll- Studien identifiziert. Nur wenige Studien waren als explorative Kohortenstudien oder als Kohortenstudien mit Validierung diagnostischer Kriterien angelegt. Ein unabhängiger Referenzstandard ist für das fetale Alkoholsyndrom nicht gegeben. Hinsichtlich der einzelnen Kriterien kann Folgendes festgestellt werden: - Wachstumsauffälligkeit ist nach Ausschluss anderer Ursachen ein sinnvolles diagnostisches Kriterium. - Als Screening-Tool weisen die fazialen Kriterien die besten Testgüteparameter auf. - Nur wenige Fall-Kontrollstudien zu funktionellen ZNS-Auffälligkeiten wiesen Testgüteparameter auf. Es liegen keine guten Validierungsstudien vor. Aus diesem Grund kann das neuropsychologische Profil ebenfalls nur ein Baustein in der Diagnose des FAS sein. Untersuchungen zu strukturellen Veränderungen wurden immer erst nach der Diagnosestellung FAS durchgeführt und eignen sich somit bisher nicht als eigenständiges Kriterium zur Erstdiagnosik. - Der Beitrag der Alkoholanamnese beim Vollbild des FAS liegt in dem besseren Ausschluss von nicht an FAS erkrankten Personen. Zusammenfassend kann festgestellt werden, dass sich keines der vier Kriterien (Wachstumsauffälligkeit, faziale Auffälligkeit, ZNS-Auffälligkeiten, Alkoholkonsum der Mutter) als alleiniges Kriterium für die Diagnose FAS eignet. Die Diagnose sollte immer in der Gesamtschau der Kriterien durch ein erfahrenes Team gestellt werden ÄZQ Evidenzbericht: Diagnostik des FAS

14 Hintergrund und Auftrag Hintergrund und Auftrag Das Krankheitsbild Fetales Alkoholsyndrom (FAS) wurde erst in den frühen 70er Jahren beschrieben [1]. Bis heute ist die Diagnose eine Herausforderung, da die einzelnen diagnostischen Kriterien Wachstumsauffälligkeiten, faziale Auffälligkeiten, funktionelle oder strukturelle ZNS-Auffälligkeiten sowie Alkoholkonsum der Mutter in Abgrenzung zu gesunden Kindern und Jugendlichen oder in Abgrenzung zu Kindern und Jugendlichen mit anderen Erkrankungen nur graduell unterschiedlich sind und somit grundsätzliche Unsicherheiten beinhalten. Zur Vereinheitlichung des Vorgehens und zur Verbesserung der Diagnosestellung bei Verdacht auf FAS wird deshalb eine interdisziplinäre S3-Leitlinie erstellt, die vom Bundesministerium für Gesundheit finanziell gefördert wird. Die Deutsche Gesellschaft für Neuropädiatrie koordiniert diese Leitlinie und beauftragte das Ärztliche Zentrum für Qualität in der Medizin (ÄZQ) mit der Erstellung eines Evidenzberichts zu ausgewählten Fragestellungen. 2. Fragestellungen Für die Leitliniengruppe sollten folgende Fragestellungen bearbeitet werden 1. Wie hoch sind Prävalenz und Inzidenz von Alkoholkonsum in der Schwangerschaft und wie hoch Prävalenz und Inzidenz des Fetalen Alkohlsyndroms (FAS)? 2. Welches sind die Risikofaktoren für mütterlichen Alkoholkonsum in der Schwangerschaft? 3. Welches sind die Risikofaktoren für die Entwicklung eines Fetalen Alkoholsyndroms (FAS)? 4. Welches sind die diagnostischen Kriterien des Fetalen Alkoholsyndroms (FAS)? Das Hauptaugenmerk lag dabei auf der systematischen Recherche zu den diagnostischen Kriterien des FAS, diese sind im Folgenden weiter besprochen. 2.1 Epidemiologie und Risikofaktoren des FAS Zur Frage der Epidemiologie und den Risikofaktoren des FAS (Frage 1-3) wurden systematische Literaturrecherchen durchgeführt, deren Ergebnisse der Leitlinienkoordinatorin nach einer ersten Sichtung auf Relevanz zur weiteren Auswertung übermittelt wurden. Es erfolgte eine Beratung hinsichtlich der möglichen Einschlusskriterien (Methodik, Eingrenzung der Gebiete). Um eine methodische Bewertung zu ermöglichen, wurde die Evidenzklassifikation nach Oxford übermittelt (siehe Anhang 7.8) [2]. Nach Sichtung der Rechercheergebnisse durch die Leitlinienkoordinatorin wurde auf Anfrage eine zweite Recherche durchgeführt. Die erste Recherche fokussierte vornehmlich auf Risikofaktoren für 2012 ÄZQ Evidenzbericht: Diagnostik des FAS

15 14 mütterlichen Alkoholkonsum, die zweite auf Risikofaktoren für die Entwicklung eines FAS. Die Recherchestrategien und Ergebnisse sind im Anhang 6.3 und 6.4 aufgeführt. 2.2 Diagnostische Kriterien des FAS Die diagnostischen Kriterien des FAS werden, wie oben bereits angeführt, wie folgt unterteilt: a) Wachstumsauffälligkeiten b) Faziale Auffälligkeiten c) ZNS-Auffälligkeiten (Unterscheidung in strukturelle und funktionelle ZNS- Auffälligkeiten) d) Alkoholkonsum der Mutter. Die systematische Literaturrecherche wurde zur Beantwortung folgender Fragestellungen durchgeführt: 1. Wie gut sind die diagnostischen Kriterien des FAS für Kinder und Jugendliche bis 18 Jahren durch Studien belegt? Im Hinblick auf mütterlichen Alkoholkonsum war die Fragestellung, welches Gewicht diesem Kriterium im Hinblick auf die Diagnosesicherung zukommt. Die Erhebung des Alkoholkonsums ist meist subjektiv, da in der Regel auf den Angaben der Mutter beruhend. Zudem wird der Verdacht auf FAS nicht selten bei adoptierten Kindern gestellt, bei denen der mütterliche Alkoholkonsum in der Schwangerschaft kaum nachträglich erhoben werden kann. Ein besonderer Fokus lag auf dem Kriterium ZNS-Auffälligkeiten. Hierzu wurde folgende Frage spezifiziert: 2. Gibt es für Kinder und Jugendliche bis 18 Jahren hinsichtlich des diagnostischen Kriteriums funktionelle ZNS-Auffälligkeiten Studien, die ausreichend sicher belegen, dass bestimmte funktionelle Auffälligkeiten spezifisch oder in ihrer Kombination typisch für die Diagnose FAS sind? 3. Methodik Im Folgenden wird die Methodik für die systematische Literaturrecherche zur Diagnostik des FAS dargestellt. Für die Sichtung dieser Literaturrecherche wurden prospektiv Ein- und Ausschlusskriterien festgelegt. Bezüglich der einzuschließenden Studientypen wurde zunächst nach vorliegenden randomisierten kontrollierten Studien und systematischen Übersichtsarbeiten gesucht.

16 15 Da vermutet wurde, dass zu dem Themenkomplex Diagnostik des FAS wenig randomisierte Studien existieren, wurde die Suche im zweiten Schritt bezüglich des Einschlusskriteriums Studienmethodik erweitert. Reviews mit Angabe einer systematischen Suchstrategie wurden eingeschlossen und extrahiert. Von den Einzelstudien wurden jeweils vorrangig Kohortenstudien oder Fall- Kontrollstudien ausgewählt, bei denen Testgüteparameter (v.a. Sensitivität und Spezifität) für die untersuchten diagnostischen Kriterien ausgewiesen waren. Zusätzlich wurden Kohorten- oder Fall-Kontrollstudien berücksichtigt, die im Ergebnis lediglich Korrelationen oder signifikante Unterschiede zwischen FAS- Betroffenen und Kontrollen auswiesen, wenn diese Studien zusätzliche Aspekte der diagnostischen Kriterien beinhalteten. 3.1 Einschluss- und Ausschlusskriterien a) Einschlusskriterien Population Intervention Kinder und Jugendliche (< 18 Jahre) mit FAS Diagnostische Tests zu den folgenden Kriterien Wachstumsauffälligkeiten Faziale Auffälligkeiten ZNS-Auffälligkeiten Alkoholkonsum der Mutter. Kontrolle Endpunkte Gesunde Kinder/Jugendliche Kinder/Jugendliche mit einer diagnostizierten anderen neuropsychologischen Störung (ADHS) Kinder/Jugendliche mit nicht Vollbild-FAS Einzelne Zielgrößen wurden nicht festgelegt. Allgemeine Zielgröße war die Sicherheit der diagnostischen Diskriminierung der eingesetzten Testverfahren im Hinblick auf die Diagnose fetales Alkoholsyndrom. Studientypen Einschluss von randomisierten kontrollierten Studien, nachrangig Einschluss von Kohortenstudien oder Fall- Kontrollstudien bzw. Fallserien (>10 Patienten) bzw. systematische Reviews bzw. Metaanalysen dieser Studien Anmerkung: Bei der 2. Sichtung der Volltexte wurden Fallserien ausgeschlossen Sprachen Englisch, Deutsch

17 16 b) Ausschlusskriterien auf Abstrakt- und Volltextebene A1 A2 A3 A4 A5 andere Erkrankung Studien an Tieren/in vitro anderes Thema (nicht Diagnose oder Screening des FAS) Methodik der Publikation, anderer Publikationstyp unsystematischer Review A6 Alter der Probanden überwiegend >18 Jahre (mehr als 80 % ) A7 A8 Zum Thema Alkoholkonsum der Mutter: Publikation vor 2008 (da systematischer Review von Elliot et al [3] mit Literaturrecherche bis Juli 2008) Doppelpublikationen (Dubletten) 3.2 Datenbanken und Suchstrategien Folgende Datenbanken wurden für die systematische Suche genutzt: PubMed (Internetportal der National Library of Medicine) ( Datenbanken der Cochrane Library ( Nach Rücksprache mit der Leitlinienkoordinatorin bezüglich der Suchstrategie wurde die erste Recherche zur Diagnostik vom am mit angepassten Suchbegriffen wiederholt. Die Recherchestrategie mit den angepassten Suchbegriffen und die Ergebnisse der Recherchen sind dem Anhang 7.5 zu entnehmen. Der Recherchezeitraum umfasste grundsätzlich den Zeitraum ab bis Es gab im Verlauf der Berichterstellung ein besonderes Interesse der Leitliniengruppe an Publikationen vor dem genannten Recherchezeitraum zu fazialen Kriterien. Zur Identifizierung dieser Publikationen wurde in Absprache mit den Leitlinienkoordinatoren keine weitere Recherche durchgeführt, sondern in den Referenzen der identifizierten Publikationen sowie in Pubmed-Referenzen gesucht. 3.3 Bewertung der Evidenz Die vorliegenden Studien wurden, soweit möglich, mit dem Evidenzgraduierungs- System nach Oxford 2009 für diagnostische Studien bewertet (siehe Anhang 7.8) [2]. Kohortenstudien wurden entsprechend der Oxford-Evidenzklassifikation für diagnostische Studie in explorative Kohortenstudien (LoE 2b) und

18 17 Validierungskohortenstudien (LoE 1b) unterteilt. Bei einer Validierungskohortenstudie wird ein in einer explorativen Studie identifiziertes diagnostisches Merkmal an einem unabhängigen Kollektiv überprüft. Nichtkonsekutive Kohortenstudien oder solche mit sehr kleiner Teilnehmerzahl werden mit 3b bewertet. Fall-Kontroll-Studien werden mit einem LoE von 4 bewertet. Die Sicherheit der Aussagen aus Studien mit bekannten Fällen und Kontrollen ist nicht nur durch die Tatsache, dass die Diagnosen bereits feststehen, bzw. bekannt sind, begrenzt. Auch die hohe Prävalenz an Fällen macht eine Übertragung der Ergebnisse unsicher. Diagnostische Studien zum fetalen Alkoholsyndrom weisen bezüglich eines optimalen Studiendesigns besondere Herausforderungen auf. Zum einen ist für gute diagnostische Studien ein unabhängiger verlässlicher Referenzstandard erforderlich. Die Validierung der diagnostischen Kriterien muss zunächst an bereits mit FASD (Fetal Alcohol Syndrom Disorders) diagnostizierten Kindern- bzw. Jugendlichen überprüft werden. Dafür werden unterschiedliche Diagnose- Instrumente angewendet (v.a. die Kriterien des 4-Digit Diagnostic Code [4] und des Institutes of Medicine [5], die aufgrund der zum Teil differenten Kriterien (z.b. Anzahl der gemessenen fazialen Auffälligkeiten oder Berücksichtigung neuropsychologischer Auffälligkeiten) in ihrer diagnostischen Diskrimination nicht übereinstimmen. Insbesondere für die fazialen Kriterien gilt zusätzlich, dass sie auch einem so genannten Incorporation-Bias unterliegen, d.h. das Testkriterium ist grundsätzlich auch Teil des Referenzstandards. Somit existiert für die Diagnose FAS kein unabhängiger verlässlicher Referenzstandard. FAS-Kinder werden in der Regel in Studien mit Kindern und Jugendlichen ohne Alkoholexposition verglichen. Da die Alkoholanamnese der Mutter in der Schwangerschaft vor allem retrospektiv nicht verlässlich objektivierbar ist, birgt der Vergleich mit gesunden Jugendlichen ebenfalls eine Unsicherheit.

19 18 4. Ergebnisse 4.1 Ergebnisse der Literaturrecherche zur Diagnostik des FAS Ergebnisse der Recherche in den Datenbanken PubMed und Cochrane Die systematische Recherche in Pubmed ergab 1363 Treffer. Die Suche in den Datenbanken der Cochrane Library ergab zusätzlich 20 Treffer. Nach Sichtung von Titel und Abstrakt der identifizierten Publikationen wurden insgesamt 326 Publikationen eingeschlossen und zur Volltextsichtung bestellt. Die Volltexte wurden sechs verschiedenen Themenbereichen (allgemeine Texte, Wachstumsauffälligkeiten, faziale Auffälligkeiten, strukturelle ZNS-Auffälligkeiten, funktionelle ZNS-Auffälligkeiten, Alkoholkonsum der Mutter) zugeordnet und dann nach den im Kapitel 1.1 festgelegten Ausschlusskriterien gesichtet. Die Sichtung der Volltexte führte zum Ausschluss von 148 weiteren Publikationen, so dass insgesamt 178 Publikationen zur Evidenzbewertung eingeschlossen wurden. Die nach der Volltextsichtung ausgeschlossen Publikationen sind im Anhang mit Angabe des Ausschlussgrundes aufgeführt. Der Ablauf der Literaturauswahl ist in Abbildung 1 zusammenfassend dargestellt. Die eingeschlossenen Studien zu den jeweiligen Themen sind in den Tabellen 5 bis 10 aufgeführt, die Evidenztabellen mit den detaillierten Inhalten in den Tabellen 1-4.

20 19 Abbildung 1: Flowchart zum Auswahlprozess der Recherche zur Diagnostik des FAS

21 Ergebnisse Eingeschlossene Studien und Extraktion von Publikationen in Evidenztabellen Es wurden 10 Reviews mit Angabe einer systematischen Suchstrategie identifiziert und in Evidenztabellen extrahiert. Zwei dieser Reviews enthielten Angaben zu allen Kriterien des FAS [3; 6], die anderen zu Teilaspekten [7-14]. Von den Einzelstudien wurden Fall-Kontrollstudien und Kohortenstudien, die nach Rechercheschluss der Reviews mit Angabe systematischer Suchstrategie publiziert wurden, methodisch bewertet und in Evidenztabellen extrahiert. Im ersten Schritt wurden Studien mit Angabe von Testgüteparametern (z.b. Sensitivität, Spezifität) berücksichtigt (n = 1 zu dem Kriterium Wachstumsauffälligkeiten, n = 4 zu dem Kriterium Faziale Auffälligkeiten, n = 4 zu dem Kriterium Funktionelle ZNS-Auffälligkeiten und n = 1 zur Gewichtung des Alkoholkonsums der Mutter). Im zweiten Schritt wurden weitere Studien eingeschlossen, die zusätzliche Aspekte der diagnostischen Kriterien abbildeten, aber nur Korrelationen oder signifikante Unterschiede von FAS-Betroffenen im Vergleich zu Kontrollen auswiesen (n = 2 zu Wachstumsauffälligkeiten, n = 5 zu faziale Kriterien, n = 16 zu Funktionellen ZNS-Auffälligkeiten, n = 5 zu Strukturellen ZNS-Auffälligkeiten ). Zu Funktionellen ZNS-Auffälligkeiten wurden dabei die 2010 und 2011 publizierten Studien bewertet und extrahiert, zu Fazialen Kriterien wurden drei Studien berücksichtigt, die vor 2001 publiziert wurden, um die Entwicklung der Messung fazialer Auffälligkeiten zu verdeutlichen. Aus Ressourcengründen (finanzielle Begrenzung des Auftrags) konnten nicht alle identifizierten Studien berücksichtigt werden. 4.2 Aufbereitete Evidenz Die Evidenzextraktionen der eingeschlossenen zehn Reviews mit Angabe einer systematischen Suchstrategie finden sich in Tabelle 7. Die Qualität der Reviews wurde in Anlehnung an Kriterien des Oxman-Gyatt-Index für systematische Reviews im Hinblick auf Angabe von Schlüsselfragen, Nennen von Ein- und Ausschlusskriterien, Angabe von Suchstrategie und -ergebnissen und Bewertung der Studiengüte der eingeschlossenen Studien beurteilt [15; 16] Angaben zur Studienqualität Lediglich ein Review ist als ein systematischer Review von methodisch akzeptabler Qualität zu bezeichnen: Fetal Alcohol Spectrum Disorders (FASD): systematic reviews of prevention, diagnosis and management, Elliott et al [3]. Die systematische Übersichtsarbeit (529 Seiten) wurde vom neuseeländischen Gesundheitsministerium in Auftrag gegeben. Die Suche in zahlreichen Datenbanken, u.a. Pubmed und Cochrane umfasst den Zeitraum bis Juli Dabei liegt der Fokus auf der Prävention der FASD. Die Autoren geben an, Studien zu Screening mittels Fettsäure-Äthyl-Estern nicht umfassend berücksichtigt zu haben. Neben Schlüsselfragen werden Angaben zu Ein- und Ausschlusskriterien gemacht, die Anzahl der eingeschlossenen Studien beziffert und eine Evidenzklassifikation für 2012 ÄZQ Evidenzbericht: Diagnostik des FAS

22 21 die gefundenen Studien angegeben (Evidenzklassifikation des neuseeländischen National Health and Medical Research Council (NHMRC) [17]. Der Review enthält auch Evidenztabellen [3]. Bei den übrigen Reviews mit Angabe einer systematischen Recherche fehlten zu einem großen Teil Suchfragen, Angaben zu Treffern, Ein- und Ausschlusskriterien sowie eine Beschreibung bzw. Bewertung der methodischen Güte der eingeschlossenen Studien. Die Studienqualität für diese Reviews ist als mäßig bis schlecht zu bezeichnen. Aus den Reviews kann ein inhaltlicher Überblick der beschriebenen Ergebnisse gegeben werden, eine Beurteilung der Qualität der eingeschlossenen Studien ist nicht durchgehend möglich. Da das Design der den Reviews zugrundeliegenden Studien ebenfalls nicht durchgehend eindeutig beschrieben war, wurde für die Reviews kein Evidenzlevel vergeben Inhaltliche Ergebnisse Eine Bearbeitung der Studien auf Ebene der Einzelpublikationen konnte aus Ressourcengründen (finanzielle Begrenzung des Auftrags) für die verschiedenen Kriterien nicht umfassend erfolgen. Um einen inhaltlichen Überblick zu ermöglichen, werden im Folgenden die Inhalte der identifizierten Reviews, auch der methodisch schwächeren, dargestellt. In den Reviews wurden die Aspekte Art und Umfang von Wachstumsauffälligkeiten und Gewichtung des mütterlichen Alkoholkonsums als diagnostisches Kriterium nicht explizit thematisiert Pränatale Alkoholerfassung/Screeningtools Biomarker Elliott et al [3] Eingeschlossen wurden Studien jeglichen Studiendesigns. Es wurden fünf Studien zu den folgenden Biomarkern zum Nachweis von Alkohol bei Schwangeren identifiziert: den Leberenzymen Alanin-Aminotransferase (ALT) Aspartat-Aminotransferase (AST) und Gamma-Glutamin-Transferase (GGT), dem mittleren korpuskulären Volumen (MCV) bzw. dem Anteil von carbodefizientem Transferrin (CDT) und eine Kombination dieser Marker. Verglichen wurden die Testgüteparameter dieser Biomarker mit den Ergebnissen von Befragungen der Schwangeren zu ihrem Alkoholkonsum u.a. mit dem Instrument PAUI (prenatal alcohol use interview). Weiterhin wurde die Messung von Acetaldehyd im Blut (WBAA-Whole blood associated acetaldehyde) bzw. Urin untersucht. Die Evidenzklassifikation dieser Studien wird mit 3-4 nach NHMRC angegeben, das sind diagnostische Fall-Kontroll-Studien und Fallserien. Hinsichtlich der Ergebnisse folgern die Autoren: There is no evidence that biomarkers are appropriate either as a screening tool in a clinical setting or as a comparator.

23 Ergebnisse 22 Mekoniumanalysen Burd et al [8] Burd et al. führten eine systematische Recherche in Pubmed zur Analyse von Fettsäure-Äthyl-Estern (FAEE) im Mekonium durch. Eingeschlossen wurden Publikationen mit Peer-Review bis Die Autoren identifizierten zehn Publikationen mit 6 Beurteilungsmethoden für mütterlichen Alkoholkonsum und unterschiedlichen analytischen Techniken für die Mekoniumanalyse (u.a. Gaschromatographie, Tandem-Massenspektroskopie) sowie unterschiedlichen Cutoff-Werten. Sensitivität und Spezifität der Analysen waren variabel, die besten Werte wurden in einer Publikation gefunden, die Äthyl-Oleat untersuchte (Sensitivität 84,2%, Spezifität 83,3%) [18]. Aufgrund der heterogenen Daten wurde keine zusammenfassende Auswertung der Ergebnisse vorgenommen. Goh et al [6] Die Autorinnen führen fünf Studien zu Mekoniumanalysen in Bezug auf FAEE an (Recherche bis 12/2007). Die Prävalenzen positiver Tests werden in unterschiedlichen Kollektiven mit 2,5 % - 44 % angegeben. Es werden keine Angaben zur Durchführung oder zum Cut-off-Werte der Tests gemacht. Die Autoren stellen fest, dass es keinen validierten Cut-off-Wert für die Entwicklung einer Fetal Alcohol Spektrum Disorder (FASD beinhaltet neben dem Vollbild fetales Alkoholsyndrom auch alle weiteren, in Bezug auf faziale Auffälligkeiten und Wachstumsauffälligkeiten geringere Ausprägungen aufgrund mütterlichen Alkoholkonsums in der Schwangerschaft). Spezifische Angaben zum Vollbild FAS finden sich nicht. Haaranalysen Goh et al [6] Zu FAEE aus den Haaren Neugeborener werden zwei Studien mit dem Hinweis aufgeführt, dass sich der Test noch in der Entwicklungsphase befindet. Nabelschnurblutanalysen Goh et al [6] In einer Fallserie von n = 870 Neugeborenen wurden nur in zwei Fällen FASD identifiziert und es gab keine Korrelation zwischen mütterlichen Biomarkern und den Biomarken (den Leberwerten AST, ALT, GGT bzw. den CDT-Werten) aus dem Nabelschnurblut ÄZQ Evidenzbericht: Diagnostik des FAS

24 Ergebnisse 23 Fragebögen zur Erfassung des Alkoholkonsums in der Schwangerschaft Elliott et al [3] Es wurden sieben Studien zur Evaluation der schwangerschaftsspezifischen Fragebögen zu Alkoholkonsum TWEAK (5 Fragen) und T-ACE (4 Fragen) eingeschlossen. Alle Publikationen, in denen diese beiden Screening-Tools mit anderen Instrumenten verglichen wurden, zeigten jeweils die beste Sensitivität und Spezifität für TWEAK und T-ACE. Die Autoren merken an, dass die Evidenz aufgrund der wenigen Publikationen mit kleinen Fallzahlen und des Studiendesigns (angegeben wird Level of Evidence III-2 - diagnostische Studien mit Unsicherheit des Referenzstandards) als eingeschränkt ( limited ) zu werten ist Postnatales Screening und Diagnosestellung des FAS Elliott et al [3] Für diese Fragestellung wurde von den Autoren lediglich aggregierte Evidenz eingeschlossen, d.h. systematische Übersichtsarbeiten oder publizierte Leitlinien. Die Literatursuche erbrachte keinen systematischen Review zu der Fragestellung. Identifiziert wurden zwei Publikationen, die diagnostische Kriterien des FASD oder des FAS beschreiben, weiterhin drei Leitlinien, die Screening und/oder Diagnostik adressieren. Publikationen zu diagnostischen Kriterien a. 4-Diagnostik Digit Code [4] b. Insitute of Medicine Criteria [5] Leitlinien, die Screening/Diagnostik thematisieren und diagnostische Kriterien enthalten 1. Canadian Guideline [19] 2. Centre for Disease Control FAS Referral Guideline [20] 3. British Medical Association Guideline [21] (Anmerkung: diese Leitlinie gibt vor allem Empfehlungen zu Überweisungswegen und verzichtet auf eigene diagnostische Kriterien, vielmehr werden die Kriterien von 4DDC, IOM und der kanadischen Leitlinie aufgeführt) Die Autoren zitieren einen internationalen Survey von Peadon E. et al. 2008, der ergab, dass der 4- Digit Diagnostic Code das am meisten gebrauchte diagnostische Instrument ist [22]. Aussagen zum Screening In den Leitlinien, die Aussagen zum Screening machen, wird empfohlen, auf der Grundlage von fazialen Auffälligkeiten, bekannter Alkoholexposition in der Schwangerschaft und Lernschwierigkeiten bzw. anderer Verhaltensprobleme nach FAS zu screenen. In der Leitlinie des amerikanischen Center of Disease Control 2012 ÄZQ Evidenzbericht: Diagnostik des FAS

25 24 (CDC) wird empfohlen, dass dieses Screening als Unterstützung einer weiterführenden Überweisung dienen soll, weniger als definitives Diagnose-Tool. Aussagen zu diagnostischen Kriterien In allen Arbeiten zu diagnostischen Kriterien werden mütterlicher Alkoholkonsum, faziale Kriterien, Wachstumsauffälligkeiten und ZNS-Auffälligkeiten evaluiert. Alle Publikationen thematisieren erhebliche Probleme, weniger schwere Formen des FAS zu diagnostizieren. Es gibt laut den Autoren keinen Konsensus, welches die am besten geeigneten Kriterien sind. Mukherjee et al [10] Die Autoren führten eine unspezifische systematische Literaturrecherche zu verschiedenen Fragestellungen durch, u.a. zu Definition und Diagnostik des FAS. Als diagnostische Publikationen werden die kanadischen Leitlinie [19] und die revidierten IOM-Kriterien [5] genannt. Angaben zu FASD-Untergruppen Der Review gibt einen Überblick über Definitionen und klinische Kriterien des FASD aus diesen beiden Leitlinien (siehe Evidenztabelle): 1. FAS with confirmed alcohol exposure 2. FAS with no confirmed alcohol exposure 3. partial FAS 4. Alcohol related birth defect 5. Alcohol related neurodevelopmental disorder Spezifische Kriterien des FAS Screening auf faziale Auffälligkeiten Goh et al [6] In dem systematischen Review von Goh et al., 2008 werden Instrumente zur Erhebung einer Verdachtsdiagnose besprochen ( Screening-Tool ), nicht zur Validierung einer Diagnose. Die Autoren führen das validierte faziale Screening-Tool von Astley et al. auf, das bezüglich der Diagnose FAS in den genannten Validierungsstudien eine Sensitivität von mind. 99 % aufweist bei niedrigeren Spezifitäten von 64 % bis 95 % [23]. Das heißt FAS-Betroffene werden sicher identifiziert, aber es werden auch viele falsch positive Diagnosen gestellt. (Anmerkung: Die fazialen Kriterien weisen im Vergleich zu den anderen Kriterien das FAS nach den gesichteten Studien die besten Testeigenschaften als Screening-Instrumente auf.) Diagnostische Testgüteparameter sind stark abhängig von der Prävalenz der gesuchten Erkrankung im Kollektiv. Eine Evaluationsstudie mit sehr guten Testgüteparametern weist FAS-Betroffene im Verhältnis 1:2 auf, also viel höher als

26 25 in einer normalen Population zu erwarten ist. Zudem sind Fälle und Kontrollen von vornherein bekannt [24]. In einer Studie mit adoptierten Kindern bei einer Prävalenz von immerhin 1 % mit FAS war der positive prädiktive Wert (Wert, der die Wahrscheinlichkeit anzeigt, wie viele positiv Getestete wirklich positiv sind) 85,7 %, d.h. bei 24,3 % bestätigte sich die Diagnose nicht. [25]. Eine Screening-Checkliste von Burd et al [26], zeigte ebenfalls am Entwicklungskollektiv eine Sensitivität von 100 % bei einer Spezifität von 94 %. Der positive prädiktive Wert (PPW: Wahrscheinlichkeit, dass positive Getestete die Diagnose wirklich hatten) bei der Evaluation in einem Kindergarten lag allerdings bei ca. 10 % (9,1 % PPW: 69 positiv getestet, bei 7 Diagnose validiert), d.h. ca. 90 % der Getesteten waren falsch positiv. Die fazialen Kriterien sind deshalb zwar gut, um einen Verdacht auszusprechen, reichen aber bei weitem nicht aus, um die Diagnose zu bestätigen. Die fazialen Kriterien sind auch gut, um auszuschließen, dass ein FAS-Vollbild vorliegt, allerdings ist auch hier zu berücksichtigen, dass diese Ergebnisse bei einer hohen Prävalenz von FAS erzielt wurden. [Anmerkung zu den verwendeten Messwerten von Astley et al: hierzu publizierte die Autorin 2011 eine Validierungsstudie an kanadischen Jugendlichen [27], siehe Einzelstudien.] Faziale Auffälligkeiten - Ophtalmologische Auffälligkeiten Abdelrahman A. et al [9] Die Autoren führten eine Literaturrecherche in Pubmed (Medline) bis März 2009 durch, mit dem Ziel, die Effekte einer intrauterinen Alkoholexpositon zu beschreiben und zu quantifizieren. Sie beschreiben acht Auffälligkeiten, problematisch ist die z.t. mangelnde Angabe von Publikationen zu den einzelnen Kriterien, die methodische Güte der Publikationen ist ebenfalls nicht angegeben (siehe Evidenztabelle). Die Autoren empfehlen eine sorgfältige Untersuchung bei V.a. FAS mit ggf. morphometrischen Analysen sowie Beurteilung der Sehschärfe, des Gesichtsfelds und der Augenbewegungen inklusive einer Spaltlichtuntersuchung des vorderen und mittleren Augensegments sowie eine ophtalmologische Untersuchung mit genauer Beurteilung der Sehnervenpapille ( optic disc ). Angeborene Fehlbildungen innerer Organe Zu diesem Thema wurde ein Review mit Angabe einer systematischen Suchstrategie identifiziert. Hofer et al [11] Die Autoren führten eine Literaturrecherche in Pubmed durch. Eingeschlossen wurden Studien, bei denen FASD-Kinder auf angeborene Fehlbildungen von Leber, Niere und Gastrointestinaltrakt untersucht wurden. Dabei fanden sich jeweils Fallbeschreibungen (19 für Leber- 27 für Nierenfehlbildungen, sieben für angeborene Fehlbildungen des Gastrointestinaltrakts), lediglich in Bezug auf

27 26 Nierenanomalien wurde eine größere Fallserie identifiziert (n = 67), in der insgesamt nur minimale renale Auffälligkeiten bei FAS-Kindern gefunden wurden. Die Fälle mit Leberfehlbildungen zeigten konsistent Hyperbilirubinämie, die Nierenfehlbildungen waren Nierenhypoplasie, -agenesie oder Hydronephrose. Insgesamt konnten die Autoren keine für FAS spezifische Fehlbildungen identifizieren, bei sehr limitierter Evidenz. Strukturelle ZNS-Auffälligkeiten Veränderungen des Hippocampus Geuze et al [7]. Die Autoren recherchierten in Pubmed Publikationen bis einschließlich 2003 zu Veränderungen des Hippocampus bei neuropsychiatrischen Erkrankungen. Zu FAS und zu ADHD wurde jeweils eine Fall-Kontrollstudie identifiziert, die keine Verringerung des hippocampalen Volumens zeigten. Zu beachten ist die kleine Fallzahl der FAS-Gruppe (n = 26). Strukturelle ZNS-Auffälligkeiten EEG/EP-Auffälligkeiten D Angiulli et al [12] Der Recherchezeitraum für die Suche nach Publikationen in Zeitschriften mit Peer Review endete Es wurden 16 Studien mit Kindern zu EEG-Korrelaten bei pränataler Alkoholexposition eingeschlossen - ohne Angaben zur methodischen Qualität der Studien, allerdings wird schon allein aufgrund der kleinen Fallzahlen deutlich, dass die Ergebnisse nur präliminär sein können. Ausgewertet wurden die Publikationen hinsichtlich der Spezifika von Schlaf-/Wachmustern (sieben Studien), sensorischer Prozesse (fünf Studien, zwei Studien mit Einschlusskriterium FAS) sowie Aufmerksamkeit und Kognition (vier Studien, alle mit Einschlusskriterium FAS). Die Auswertung von Schlafmustern zeigte u.a. neonatale Hypersynchronisation und verstärkte spectral power während der REM-Phasen und quiet sleep. Die Studien zu sensorischen Prozessen (akustische evozierte Potentiale und visuelle sowie somatosensorische Potentiale) zeigten eine sensorische Beeinträchtigung, die auf eine atypische Gehirnreife ( brain maturation ) hindeutet. Auch die Studien zu Aufmerksamkeit und Kognition (EEG und evozierte Potentiale) zeigten eine Korrelation zum Krankheitsbild (konkrete Ergebnisse siehe Evidenztabelle). Insgesamt zeigen die Publikationen Korrelate auf, die einer weiteren Überprüfung bedürfen und nicht als diagnostische Kriterien validiert sind. Goh et al [6] Bei Goh et al. werden diagnostische Studien zum Ultraschall, Magnetresonanztomographie (MRT), Magnetresonanzspektroskopie (MRS), Diffusion Tensor Imaging (DTI) und der obige Review zu EEG-Untersuchungen besprochen. Insgesamt wird gefolgert, dass keine der Untersuchungen als Screening-Tool zu verwenden ist, ggf. aber zur Erhärtung der Diagnose im Prozess der Diagnosestellung (Einzelheiten siehe Evidenztabelle). Funktionelle ZNS-Auffälligkeiten -maladaptives Verhalten