Verordnung und Vermarktung von Neuroleptika (Antipsychotika) - national und international -

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1 Verordnung und Vermarktung von Neuroleptika (Antipsychotika) - national und international - B. Müller-Oerlinghausen, Berlin o. Mitglied der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft Interessenkonflikte: Es bestehen keine Interessenkonflikte des Vortragenden im Hinblick auf nachfolgend genannte pharmazeutische Produkte. Verschiedenes Bildmaterial für diesen Vortrag wurde dankenswerterweise von Prof. U. Schwabe, Heidelberg, (AVR), Dr. R. Grohmann, München, (AMSP), Prof. E. Haen, Regensburg, (AGATE) zur Verfügung gestellt. Tagung der DGSP: Richtig eingestellt? Gratwanderung Neuroleptika!, , Berlin

2 Soziologisches Modell von Bourdieu zur Interaktion von Gruppen/Individuen -- Kapital : - ökonomisch - kulturell - sozial -- Soziale Felder : darin Polarität von -dominierender Partei A (Besitz von ökonom. Kapital ) und -dominierter Partei B (Zugang zu kulturellem Kapital )

3 Frühgeschichte der Antipsychotika 1954 : Chlorpromazin ( Megaphen ) 1959 : Haloperidol ( Haldol ) Bis 1972 : Einführung verschiedener niedrig/mittel/hoch-potenter Neuroleptika, z.b. Perazin ( Taxilan ) 1972 : Clozapin, erstes atypisches Neuroleptikum 1996 : Risperidon 1998 : Olanzapin Folie 3

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5 Frühgeschichte der Antipsychotika 1954 : Chlorpromazin ( Megaphen ) 1959 : Haloperidol ( Haldol ) Bis 1972 : Einführung verschiedener niedrig/mittel/hoch-potenter Neuroleptika, z.b. Perazin ( Taxilan ) 1972 : Clozapin, erstes atypisches Neuroleptikum 1996 : Risperidon 1998 : Olanzapin Folie 5

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9 Zusammenfassung 1. Die Empfehlung atypischer Neuroleptika als ausschließliche Mittel der ersten Wahl zur Behandlung schizophrener Psychosen ist nicht gerechtfertigt. 2. Eine bezüglich individueller Bedürfnisse des Patienten optimierte Therapie mit herkömmlichen Neuroleptika ist einer Behandlung mit Atypika hinsichtlich Wirksamkeit und unerwünschter Wirkungen vergleichbar. Sie verursacht unter Umständen nur ein Zehntel der Kosten einer Therapie mit Atypika. 3. Atypische Neuroleptika sind zur Erst- bzw. Weiterbehandlung indiziert, wenn bei einer früheren oder der aktuellen Behandlung beeinträchtigende, durch Dosisanpassung oder intermittierende Anticholinergika-Gabe nicht zu beeinflussende motorische Nebenwirkungen aufgetreten sind oder eindeutige Risikofaktoren hierfür bestehen. AkdÄ: Arzneiverordnung in der Praxis, 2003 Folie 9

10 Verordnungen von Psychopharmaka

11 Verordnungen von Psychopharmaka

12 Verordnungen von Neuroleptika

13 Verordnungen atypischer Neuroleptika

14 Führende Arzneimittel 2008

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17 30 Verordnung nach Dosisstärken Verordnung in Mio. Tabletten/DDD* ,5 5 mg 7,5 DDD 10 mg 10 mg 15 mg 20 mg 0,5 mg 1 mg 2 mg DDD 5 mg 25 mg consta* 3 mg 4 mg 100 mg 200 mg DDD 400 mg 300 mg 0 Olanzapin Zyprexa Schizophrenie Risperidon Risperdal Schizophrenie Aggressivität (1 mg) Verhaltensstörung (1 mg) Quetiapin Seroquel Schizophrenie

18 Clinical Evidence (BMJ, 15, summer 2006) Schizophrenia: Quetiapine: One systematic review found no significant difference in mental state between quetiapine and standard antipsychotic drugs (mainly haloperidol) Olanzapine vs. standard antipsychotic drugs: The results of the review are dominated by one large multcentre RCT reported by drug company employees. Benefits seem to be highest at a dose of 15 mg daily, and higher doses may be associated with more harms. Results depended on the statistical test used, and their reliability may be compromised by heterogeneity. Folie 18

19 Folie 19

20 Atypical antipsychotics for the treatment of bipolar disorder Metaanalyse existierender Studien: - evidence-based information about the effectiveness of atypical antipsychotics in treating bipolar disorder is somewhat discouraging. - data indicating effectiveness in managing the acute manic phase and in long-term maintenance treatment are quantitatively robust only for olanzapine. - no advantages in terms of tolerability and therapy compliance when compared with classical mood stabilisers or first-generation antipsychotics. - only a few studies have investigated the efficacy of atypical antipsychotics for treating bipolar depression. (Gentile S: CNS Drugs 2007; 21: )

21 Führende Arzneimittel 2008

22 Arzneimittelsicherheit in der Psychiatrie (AMSP) Seit 1993 bestehendes Programm zur Erfassung schwerer UAW bei stationären psychiatrischen Patienten in 52 Kliniken aus Deutschland, der Schweiz und Österreich Zahl der überwachten Patienten: ca /Jahr R. Grohmann, E. Rüther et al.

23 Anwendung von Antipsychotika in AMSP*-Kliniken nach Jahren 100 % Atyp. NL Typ. NL Quelle: Schmidt LG, Grohmann R: Die wichtigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen in der Psychopharmakatherapie, 2004; *Arzneimittelsicherheit in der Psychiatrie Folie 23

24 Häufigste schwere UAW Quelle: Schmidt LG, Grohmann R: Die wichtigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen in der Psychopharmakatherapie, 2004 W=1-3 Jahre jetzt Fälle n= 1613 n=1050 Befund Anzahl % Anzahl % Toxisches Delir Leberwerterhöhung Allergische Hautreaktion Cerebrale Krampfanfälle Agranulozytose/Neutropenie Ödeme Pisa- Syndrom Parkinson- Syndrom, schwer ( ) Hyponatriämie Gewichtszunahme Galaktorrhoe Folie 24

25 Ergebnisse aus AMSP Antipsychotika-Anwendungsdaten Schizophrenien: Antipsychotika-Untergruppen im Zeitverlauf atyp.ap atypap BNK typap. AP typapap BNK typhs.ap typhsap BNK APM APM BNK

26 Schwere UAW unter Antipsychotika - Ergebnisse aus AMSP Antipsychotika-Anwendung Häufigste Antipsychotika bei Schizophrenien 2007 Typ Med % Med % Med % Med % Med % % Schizo-Pat. % Schizo-Pat. % Schizo-Pat. % Schizo-Pat. % Schizo-Pat. AMSP ges. Olanzapin 21 Clozapin 18 Risperidon 18 Quetiapin 15 Haloperidol 13 Universität Olanzapin 25 Risperidon 20 Quetiapin 19 Clozapin 19 Haloperidol 12 Landeskrankenhaus Olanzapin 20 Clozapin 20 Risperidon 17 Quetiapin 15 Haloperidol 13 Psychiatrische Abteilung Olanzapin 22 Risperidon 19 Clozapin 13 Haloperidol 13 Quetiapin 12 BNK Olanzapin 25 Clozapin 22 Haloperidol 19 Risperidon 9 Perazin 9

27 Schwere UAW unter Antipsychotika - Ergebnisse aus AMSP Antipsychotika-Anwendung Antipsychotika bei Depressionen BNK 10 0 AP atyp AP typ-ap AP typ-hs AP APM

28 Schwere UAW unter Antipsychotika - Ergebnisse aus AMSP Antipsychotika-Anwendung Antipsychotika bei hirnorganischen Störungen BNK AP atyp AP typ-ap AP typ-hs AP APM

29 Atypische Neuroleptika II Für die in der Praxis weit verbreitet vorliegenden Indikationen wie organische Psychosen, wahnhafte Störungen, vorübergehende akute Psychosen, psychomotorische Erregungszustände existieren derzeit weder eine Zulassung noch umfangreiche Evaluationen. AkdÄ: Arzneiverordnungen, 2006 Folie 29

30 Jahr AMSP-Kliniken Patienten mit Schizophrenie: Anzahl Neuroleptika zum Zeitpunkt der Stichtagserhebungen 1 NL NL > 2 NL Mittl. Anzahl % NL-Pat. % NL-Pat. % NL-Pat. NL ,2 32,4 6,3 1, ,1 32,2 4,7 1, ,3 33,1 7,6 1, ,6 33,2 9,2 1, ,9 30,7 9,4 1, ,5 32,0 11,5 1, ,7 35,4 13,0 1, ,9 38,0 12,1 1,66

31 Die medikamentöse Therapie der paranoiden Schizophrenie im Wandel der Zeiten Ekkehard Haen für die AGATE Klinische Pharmakologie Klinik und Poliklinik für Psychiatrie, Psychotherapie und Psychosomatik der Universität Regensburg

32 AMÜP- Bayern Klinische Studien AGATE Arbeitsgemeinschaft Arzneimitteltherapie bei psychiatrischen Erkrankungen TDM Nutzen-Risiko- Bewertung neuer Wirkstoffe Arzneimittelinformationsdienst Stichtagserhebung Schwangerschaft Akademie

33 Stichtagserhebung 2 Tage pro Jahr = PsychPV Tage Mitte April Mitte Oktober

34 Die häufigsten Medikamente F20 Lorazepam Biperiden Olanzapin Risperidon Haloperidol Clozapin Chlorprothixen Haloperidoldecanoat Flupentixoldecanoat Amisulprid Levomepromazin Flupentixol Carbamazepin Kombinationspräparat Quethiapin Promethazin Diazepam Levothyroxin Pipamperon Valproinsäure Anteil an allen Medikamentenverordnungen [%MV]

35 Medikamentöse Therapie Quetiapin N O OH N N S Therapie mit Quetiapin Verordnungen [%] 4,5 4 3,5 3 2,5 2 1,5 1 0,5 0 3,91 3,53 3,02 2,04 2,08 1,53 1, Maria-Christina Kaiser 35

36 Kombinationsvielfalt F ,6 3,4 Anzahl Medikamente pro Patient 3,2 3,0 2,8 2,6 2,4 2,2 2, Jahr

37 Kombinationsvielfalt F er 4er 5er 1er 6er 7er 8er 10er 9er 3er 4er 5er 6er 7er 1er 8er 9er 10er 2er 2er

38 Kombination mehrerer Neuroleptika Atypikum + Typikum 23,6 % Mehrere Atypika 19 % Mehrere Typika 29,5 % Dauer der Berufserfahrung spielt für die Entscheidung keine Rolle.

39 Problem der Polypharmazie (Multimedikation) Es nimmt die Zahl der Patienten zu, die mehr als ein Psychopharmakon gleichzeitig erhalten (Daten von AMSP, AGATE etc.). Dies gilt nicht nur für schizophrene Patienten, sondern auch solche mit affektiven Störungen (z.b. euphorische Manie: nach einer deutschen Studie durchschnittlich 2,9 Substanzen kombiniert) oder Persönlichkeitsstörungen. Atypische Neuroleptika in Kombination spielen dabei eine besondere epidemische Rolle (Zunahme von 6 auf 24 %, ) (Clark et al. 2002) Diese Kombinationen sind in den seltensten Fällen leitliniengerecht; stellen de facto unkontrollierte, experimentelle Heilversuche dar. Dirty little secret der Kliniken? Vom Standpunkt einer evidenzbasierten Medizin kann keine spezielle Kombination von Antipsychotika empfohlen werden. (C. Tranulis et al. 2008: Benefits and risks of antipsychotic polypharmacy. An evidence based review of the literature. Drug Safety 31: 7-20)

40 Psychopharmakaverordnungen bei älteren Menschen (BKK Berlin, 1999) (Hach et al. 2004) 1053 Heimbewohner (HP) 2266 zu Hause mit Pflegestufe I-III Ambulante VO zu 45 % durch Hausarzt, stat. VO zu 37 % durch Nervenarzt Anteil an Patienten, die mindestens 1 Psychopharmakon im Jahr 1999 erhielten: Neuroleptika %Hypnotika % Antidepressiva % Ambulante Pflegestufe (AP) 12,4 19,7 13,2 Ohne Pflegestufe (AK) 7,4 13,7 5,8 Heimbew. mit Pflegest. (HP) 40,1 21,7 15,0

41 Dokumentation von Arzneimittelbezogenen Problemen in Altenheimen Heimplätze gesamt Heimbewohner in A (16 Monate) Heimbewohner in B (9 Monate) Bewohner gesamt (% Frauen) Alter der Bewohner Anzahl Heimbewohnermonate (n) Demenzkranke gesamt (%) (77,4 %) 89,9 ± 8,4 (Bereich: ) (58,9 %) Hanke et al, Int J Clin Pharmacol Ther 2006

42 ERGEBNISSE: Multimedikation Dauermedikation aller Heimbewohner Heimbewohner (%) ,6 % 26,8 % 17,5 % 13,4 % 6,7 % > 12 Anzahl der Verordnungen pro Heimbewohner 56 % der Heimbewohner bekommen mehr als 6 Dauerverordnungen pro Tag.

43 UAW auslösende Medikamente UAW - auslösende Arzneimittel Antidepressiva 12% Antidementiva 7% Antipsychotika 33% Antihypertensiva / Diuretika 16% Antibiotika 7% NSAR 5% Antidiabetika 5% Antianämika 4% sonstige 11% Die Verordnung von Neuroleptika erhöht signifikant (p<0,01) das Risiko, eine UAW zu erleiden Die Verordnung von Antidementiva erhöht signifikant (p<0,05) das Risiko, eine UAW zu erleiden

44 Verordnung von Neuroleptika bei Kindern und Jugendlichen FAZ vom : Rosa Pillen für Kinder In England, Holland, Nordamerika Zunahme der VO von Neuroleptika um das 2-6-fache während des letzten Jahrzehnts. Dies betrifft vor allem Atypika! Auch in Deutschland (Hessen) wurden in 2006 gegenüber 2000 eine Zunahme der Neuroleptika-VO bei Kindern und Jugendlichen (insbesondere den Jährigen) um ca. ein Drittel festgestellt.

45 Verordnung einiger atypischer Neuroleptika bei Kindern/Jugendlichen in den Jahren 2000 und 2006 (DDD = Def. Tagesdosis/1.000 Versicherte) Quelle arznei-telegramm, 2008: 5 - < 10 J < 15 J < 20 J Risperidon k.a. 29,8 2,5 89,4 50,7 138,6 Olanzapin - 10,1 k.a. 18,1 59,1 69,0 Quetiapin - k.a. - k.a. 25,0 66,7 - = keine Verordnungen; k.a. = keine Angaben bzw. Zahl der verordneten Packungen geringer als Anmerkung: Lediglich Risperidon ist zugelassen für Verhaltensstörungen bei Kindern und Jugendlichen im Rahmen einer Intelligenzminderung.

46 Neuroleptika bei Kindern/Jugendlichen (N) Versichertenstichprobe der AOK Hessen/KV Hessen Hochrechnung auf deutsche Bevölkerung; Vergleich 2000/2006 Jungen und Mädchen Altersgruppe Gesamt Jungen Gesamt = ca. 4-facher Anstieg

47 Spezielle Risiken und Probleme der Verordnung von Neuroleptika bei Kindern/Jugendlichen Häufiger Off-Label-Gebrauch (nur Risperidon zugelassen bei Verhaltensauffälligkeiten) Wirksamkeit von Atypika (außer Clozapin) nicht besser als von konventionellen NL (unabhängige Studie: TEOSS, 2008) Kinder haben höheres UAW-Risiko: z.b. unter Olanzapin durchschnittliche Gewichtszunahme über 6 Wochen 5 kg, über 6 Monate 15,5 kg Kaum Studien zur Langzeitsicherheit verfügbar (z.b. Hyperprolaktinämie bei ca. 50 % der über 1 Jahr Behandelten! Bedeutung?)

48 Einige Probleme der gegenwärtigen Neuroleptika-Verordnung 1. Zunehmende Verordnung bei Älteren, Pflegeheimbewohnern etc. 2. Zunehmende Verordnung bei Kindern und Jugendlichen 3. Zunehmende Verordnung bei Patienten mit affektiven Störungen 4. Zunehmende Tendenz zur Kombination mit anderen Psychopharmaka incl. weiteren Neuroleptika. 5. Häufiger off-label Einsatz, d.h. bei nicht zugelassenen Indikationen Ungerechtfertigte Präferierung atypischer Neuroleptica ohne kritische Bewertung ihres tatsächlichen Nutzen-Risiko-Kosten Quotienten, auch in existierenden Leitlinien und Konsensus-Dokumenten. (Gegenbeispiel :NICE Leitlinie )