Angeborene Immundefekte. CF Classen, Univ.-Kinder- und Jugendklinik Rostock

Transkript

1 Angeborene Immundefekte CF Classen, Univ.-Kinder- und Jugendklinik Rostock

2 Fallbericht: Neugeborenes Kind, untergewichtig mit 1980 g, Reifezeichen 40. SSW. Wegen beeinträchtigtem AZ, niedrigem Blutzucker und Untertemperatur und erfolgte antibiotische Therapie (Ampicillin/Sulbactam und Gentamicin), im Verlauf CRP-Anstieg auf 71 mg/l und Linksverschiebung; negative Blut-Kulturen und Abstriche.

3 23. Lebenstag: Fieber, erneute Hypoglykämie, klin. Verschlechterung - empirische antibiotische Therapie mit Cefotaxim und Teicoplanin. Rachenabtrich: Enterococcus faecalis Am 4. Tag bei anhaltendem Fieber Umstellung auf Vancomycin und Meropenem. Erholung.

4 Blutbild vom 12. Mai (Geburt) Hb. 11,2 mmol/l Hk. 0,52 Leuko. 5,61 Gpt/l Thrombo. 177 Gpt/l Diff. Metam. 3 % Stab. 0 % Seg. 43 % Eo. 2 % Baso. 0 % Lymph. 29 % Mono. 23 %

5 Blutbild vom Geburt 23. Tag (Infekt.) Hb. 11,2 mmol/l 7,7 mmol/l Hk. 0,52 0,37 Leuko. 5,61 Gpt/l 3,9 Gpt/l Thrombo. 177 Gpt/l 367 Gpt/l Diff. Metam. 3 % 0 % Stab. 0 % 3 % Seg. 43 % 4 % Eo. 2 % 7 % Baso. 0 % 0 % Lymph. 29 % % Mono. 23 % 9 %

6 Blutbild vom Geburt 23. Tag (Infekt.) Hb. 11,2 mmol/l 7,7 mmol/l Hk. 0,52 0,37 Leuko. 5,61 Gpt/l 3,9 Gpt/l Thrombo. 177 Gpt/l 367 Gpt/l Diff. Metam. 3 % 0 % Stab. 0 % 3 % Seg. 43 % 4 % Eo. 2 % 7 % Baso. 0 % 0 % Lymph. 29 % % Mono. 23 % 9 %

7 Verlauf der Differentialblutbilder ab Geburt bis 6. Woche: erste Infektion zweite Infektion Pro My Meta Stab Seg Eo Baso Ly Mono 0 Geburt 3 Wo. 6 Wo

8 Aufällige Neutropenie zum Zeitpunkt der Infektion Klinisch gutes Ansprechen des Jungen auf die antibiotische Therapie. Erholung. Entlassung am 36. Lebenstag mit einem Gewicht von 3175 g. Kontrollen in der Nachsorge

9 Darstellung der Absolutwerte Gesamt-Leukozyten Neutrophile 2 0 Geburt 3 Wo. 6 Wo. 8 Wo.

10 Stationäre Aufnahme zur Abklärung der Neutropenie Klinisch völlig unauffälliger 9 Wochen alter wohlgenährter Junge. Unauffällige Diagnostik: Virologie Klin. Chemie (Pankreas! LDH!) Sonographie des Abdomens Echokardiographie Knochenmarkpunktion.....

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14 Quelle: Begemann/Rastetter

15 Knochenmark des Patienten: Völlig fehlende Quelle: Ausreifung Begemann/Rastetter der Neutrophilen!

16 Diagnose: Schwere Neutropenie - Agranulozytose hohes Risiko von lebensgefährlichen Infektionen! Infektionsprophylaxe? Therapie mit G-CSF?... Ursache?... Differentialdiagnose?

17 Differentialdiagnose: Schwere congenitale Neutropenie Verbrauch der Neutrophilen Autoimmunneutropenie = chron. benigne N. Schwere allg. Knochenmarkerkrankung Leukämie, MDS, Osteopetrose etc. Reaktive Neutropenie Virusinfektion, medikamententox. Neutropenie Syndrom einer congenitalen Neutropenie...

18 Mb. Kostmann

19 Mutationsanalyse bei uns.erem Patienten: (SCNIR, MHH Hannover) Heterozygote Missense-Mutation p.phe43leu in Exon 2 des ELANE-Gens. ELANE (= ELA-2): Neutrophilen- Elastase 2 Th. mit G-CSF wird empfohlen, 90% Ansprechrate.

20 Weiterer Blutbildverlauf bei dem Kind - Start G-CSF Total leukocytes Neutrophils 5 0

21 Seither geht es dem Jungen gut.

22 Was ist eigentlich Fieber?

23 Was ist eigentlich Fieber? (Körpertemperatur über 38,0-38,5 C) Die Erhöhung der Körpertemperatur ist eine Abwehrmaßnahme: Bei Fieber gehen viele Bakterien und Viren zugrunde. Fieber ist also ein Teil des Immunsystems.

24 Kinder neigen ganz besonders zu Fieber - besonders häufig, besonders hoch, und besonders plötzlich. Hohes Fieber bedeutet nicht automatisch, dass ein schlimmer Infekt vorliegt. (Trotzdem sollte ein fieberndes Kind natürlich ärztlich untersucht werden)

25 Der kindliche Organismus - Herz, Kreislauf - kann die erhöhte Temperatur sehr gut verkraften! Nur in einer Hinsicht reagieren Kinder deutlich empfindlicher auf Fieber als Erwachsene: Im Gehirn kommt es eher zur Auslösung von epileptischen Anfällen: Fieberkrämpfe. Diese sind aber zum Glück in den allermeisten Fällen ohne irgendwelche Spätfolgen.

26 Was kann bei häufigem Fieber dahinterstecken? (I) : - zufällige Infekthäufung - Infektketten typischerweise z.b. nach Kindergarten-/-krippeneintritt das ist eine Ausschlussdiagnose - Ist immer ein bestimmtes Organsystem betroffen? - Harnwegsinfekte: Harnabflußstörung? - Hirnhautentzündungen: Liquorfistel? - Luftwegsinfekte: tracheo-ösophageale Fistel? - Hautinfektionen: Besiedlung mit resistenten Keimen? - zu Infektneigung führende Grunderkrankung (erworben oder angeboren) - Ernährungsstörung - Immunglobulinverluste - renal (nephrot. Syndrom) bzw. enteral - infektiös: HIV, Tuberkulose, chron. Zytomegalie, Malaria - Sonstige: Mukoviszidose, Diabetes, Leukämie, Medikamente (Cortison, Zytostatika) u.a. weiter... -->

27 Was kann bei häufigem Fieber dahinterstecken? (II) : - rheumatische Erkrankung (Formenkreis Still-Syndrom) - Immundefekte/-regulationsstörungen im eigentlichen Sinne: - angeborene Immundefekte - Periodische Fieber-Syndrome (Mittelmeerfieber, Hyper-IgD-Syndrom etc.) - andere seltene angeborene Immunregulationsstörungen

28 Was ist eigentlich das Immunsystem? zellulär spezifisch zellulär unspezifisch humoral spezifisch humoral unspezifisch

29 zellulär spezifisch T-Lymphozyten zellulär unspezifisch Granulozyten Makrophagen etc. humoral spezifisch Immunglobuline humoral unspezifisch Komplementsystem Zytokine etc.

30 Der Verdacht auf einen Immundefekt ergibt sich aus: - auffällig vielen Infektionen (normale Zahl von Infektionen altersabhängig) oder - sogenannten opportunistischen Infektionen oder - ungewöhnlich schwer verlaufenden Infektionen gelegentlich: Stigmata eines komplexens Syndroms

31 Welches sind die wichtigsten angeborenen Immundefekte und Immunregulationsstörungen? (es gibt inzwischen ca. 200 genetisch definierte Immundefekte, und noch einige weitere, die nur klinisch definiert sind!)

32 SCID: (Severe Combined ImmunoDeficiency) Beginn vor dem 6. Lebensmonat. Schwere opportunistische Erkrankungen (Pneumocystis etc.), Gedeihstörung, Soor Diagnostik: T-Zell-Funktion fehlend Therapie: sofort: PcP-Prophylaxe, Pilzprophylaxe, Isolation Knochenmarktransplantation (Gentherapie...) Prognose ohne KMT: die meisten Patienten versterben vor 1. Geburtstag

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35 CVID und Morbus Bruton: Zwei ausgeprägte Immunglobulin-Mangel-Syndrome Meist lebenslange Substitution erforderlich transitorische Hypogammaglobulinämie Säuglingsalter, meist unspez. Infekthäufung, abklingend im Kleinkindalter Heterogen. Monozytenstimulationsdefekt? Therapie: selten erforderlich - ggf. IgG-Substitution

36 Granulozyten: die Fresszellen des Immunsystems

37 Granulozytendefekte I. quantitativ: Mb. Kostmann Beginn Säuglings- bis Kleinkindalter Bakterielle Infektionen der Haut, oft nekrotisierend, schwere bakt. Infektionen, Pilzinfektionen Diagnostik: Fehlen der Granulozyten; im Knochenmark Reifungsarrest d. Promyelozyten. Verschiedene Varianten möglich Therapie: G-CSF-Therapie, selten KMT

38 Granulozytendefekte: II. funktionell Septische Granulomatose (CGD): Säuglings- bis Kleinkindalter. Rezidivierende bakterielle Infektionen der Haut, oft abszedierend, Aphthen, Abszesse an inneren Organen, v.a. Leber, Pilzinfektionen, v.a. Pilzpneumonie Therapie: Cotrimox./Itraconazol, Interferon, Granulozytentransfusionen, KMT - Gentherapie!

39 Weitere spezifische Syndrome DiGeorge-Syndrom: Herz Thymus Nebenschilddrüse Beginn im frühen Säuglingsalter, sehr variabel, spontane Besserungstendenz Klinik: Herzfehler, Kalzimmmangel im Blut. Schwere Infektionen Diagnostik: T-Zell-Zahl niedrig. Thymus ganz klein Genetik: Chromosom-22-Defekt (CATCH-22), Zytogenetik Therapie: symptomatisch

40 Hyper-IgE-Syndrom (Hiob-Syndrom) Cartagener-Syndrom Asplenie-Syndrom Hyper-IgM-Syndrom Reticuläre Dysgenesie Wiskott-Aldrich-Syndrom Ataxia Teleangiectasia Purtilo Syndrom... und viele andere

41 Wie geht man vor?

42 Frage nach der Familie: Sind die Eltern miteinander verwandt? Ist ein bekannter Immundefekt in der Familie? Gab es unklare Todesfälle in der Familie, frühkindliche Todesfälle? Ist eine andere chron. Erkrankung in der Familie (HIV, AIDS, Tbc, Mukoviszidose?) Frage nach Infekten - Infektkalender führen!

43 Körperliche Untersuchung: Dabei besonders wichtig: Ernährungszustand/Gedeihen, Narben, Haut- oder Schleimhautveränderungen, Lymphknotenstatus, Mandeln Lungenbefund, Herzfehler? Neurologische Auffälligkeiten, Stigmata, etc.

44 Labordiagnostik bei Verdacht auf angeborenen Immundefekt: Stufe 1: BB (mit Thrombozytengröße!), Differentialblutbild Immunglobuline IgG, IgA, IgM, IgD, IgE Programm zum Ausschluß anderer Grunderkankungen: Virologie HIV, CMV, EBV Nasen- und Hautabstrich auf resistente Kokken Urinstatus Tuberkulintest Schweißtest Spurenelemente im Blut (Zink), Eisenhaushalt, ggf. alpha1-antitrypsin, ggf. Vitamine bei Blutbildauffälligkeiten: Knochenmarkpunktion bei Lymphknotenvergrößerung: Lymphknotenbiopsie bei hauptsächl. oberen Luftwegsinfekten: Nasenschleimhautbiopsie (Zilienfunktion?) Sono Abdomen: Asplenie? Sono Mediastinum: Thymus normal? Bei rez. lokalen Infektionen: lokale Diagnostik/Bildgebung

45 Stufe 2: Zeichen sprechen eher für Immunglobulinmangel: Immunglobulinsubklassen spez. Impftiter (Tetanus, Diphtherie, ggf. Pneumokokken) Isoagglutinine Zeichen sprechen eher für T-Zell-Defekt: Multitest Haut Lymphozytensubpopulationen T-Zell-Funktionen (in-vitro-stimulation) spez. Impftiter (Tetanus, Diphtherie, ggf. Pneumokokken) Zeichen sprechen für Granulozytendefekt: Phagozytose/respir.-Burst-Test weitere Diagnostik in Absprache mit Speziallabor: Chemotaxis, Adhäsion Zeichen sprechen für Komplementdefekt: CH50 einzelne Komplementkomponenten Zeichen sprechen für rezidiv. Fieber-Syndrom: Genetische Diagnostik Zeichen sprechen für anderen Defekt oder unklar: evt. gezielte molekulare Diagnostik.

46 Was kann ich für das Immunsystem tun?

47 Was kann ich für das Immunsystem tun? (I) Klären: Liegt eine Grunderkrankung vor, die gezielt behandelt werden muß? wenn nicht...

48 Was kann ich für das Immunsystem tun? (II) Nicht bei jedem Fieber gleich Antibiotika! (aber natürlich sollte ein fieberndes Kind ärztlich untersucht werden!) Nicht gleich Fiebersenkung bei leichtem Fieber!

49 Was kann ich für das Immunsystem tun? (III) Das Wichtigste ist eine normale gesunde Lebensführung, so, wie es eigentlich alle Eltern schon wissen: - viel frische Luft - viel Bewegung - ausgewogene Ernährung mit vielen frischen Nahrungsmitteln und Fleisch - die üblichen, empfohlenen Impfungen - keine Diät! - keine Vitaminpräparate! - keine Isolation!

50 Wenn ein Kind einen Infekt hat, dann bedeutet das: Das Kind trainiert sein Immunsystem! So, wie jedes Kind herumtoben muß, um seinen Körper zu kräftigen - auch wenn es dabei mal blaue Flecken bekommt - genauso muß jedes Kind Infekte durchmachen - auch wenn es mal hohes Fieber hat!

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