Venöse Netzhautgefäßverschlüsse: Neue Therapieoption durch Indikationserweiterung von Ranibizumab

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1 OphthalmOlOgie Venöse Netzhautgefäßverschlüsse: Neue Therapieoption durch Indikationserweiterung von Durch die Entwicklung intravitreal injizierbarer Hemmstoffe des Vaskulären Endothelialen Wachstumsfaktors (VEGF) ist es nun erstmals möglich, das Gefäßverschluss-assoziierte Makulaödem frühzeitig und wirkungsvoll zu behandeln. Die Behandlung venöser Netzhautgefäßverschlüsse galt jahrzehntelang als therapeutische Herausforderung, die thermische Laserkoagulation als einziger evidenzbasierter Therapieansatz, mit dem langfristig eine Reduktion des häufig auftretenden und für die Minderung der Sehfunktion wesentlich verantwortlichen Makulaödems erreicht werden konnte. Durch die Entwicklung intravitreal injizierbarer Hemmstoffe des Vaskulären Endothelialen Wachstumsfaktors (VEGF) ist es nun erstmals möglich, das Gefäßverschluss-assoziierte Makulaödem frühzeitig und wirkungsvoll zu behandeln. Zu diesen zählt, das seit Mitte 2011 als erster zur Therapie venöser Netzhautgefäßverschlüsse zugelassener Wirkstoff dieser Art auch in Deutschland zur Verfügung steht. ter Population wird eine Prävalenz von insgesamt bis zu 3,7 %, für Patienten ab 80 Jahren sogar von 4,6 % beobachtet[1]. Weltweit sind nach aktuellen Schätzungen etwa 16 Millionen Menschen von dieser Erkrankung betroffen. Das Durchschnittsalter von Patienten mit venösem retinalem Gefäßverschluss liegt bei etwa 65 Jahren. Ein nicht unbeträchtlicher Teil ist zum Zeitpunkt der Diagnosestellung jedoch deutlich jünger, mit einem Anteil der unter 45jährigen von bis zu 16 %[2]. Klinisch unterschieden werden der Verschluss der zentralen Vene (Zentralvenenverschluss) oder eines venösen Netzhautgefäßastes (Venenastverschluss) sowie unterschiedliche Schweregrade in Abhängigkeit vom Ausmaß der kapillären Perfusionsstörung, d.h. ischämische und nicht-ischämische Verschlüsse[3]. einleitung Die Pathogenese der venösen retinalen Gefäßverschlüsse gilt weiterhin als nicht vollständig geklärt. Eine Reihe charakteristischer Merkmale weist jedoch darauf hin, dass der initiale pathophysiologische Mechanismus in einem thrombotischen Ereignis besteht. So entstehen Venöse retinale Gefäßverschlüsse bilden nach der diabetischen Retinopathie die größte Gruppe der vaskulären Netzhauterkrankungen. Je nach Studie und untersuch- 86 dzkf 3/4-2012

2 Zentralvenen- oder Venenastverschlüsse nicht zufällig an einer beliebigen Lokalisation, sondern nehmen ihren Ausgang von typischen Prädilektionsstellen, an denen durch die enge anatomische Beziehung retinaler Arterien und Venen z.b. hypertoniebedingte Veränderungen über die gesteigerte Rigidität der Arterienwand sekundär zu Wandveränderungen der Vene und damit zu einer Steigerung der Thrombogenese führen. Das Risikoprofil von Patienten mit venösen Netzhautgefäßverschlüssen wird daher durch eine Reihe systemischer Grunderkrankungen und Risikofaktoren dominiert, die typischerweise mit dem arteriellen Gefäßsystem in Verbindung gebracht werden. Eine Ausnahme bilden junge, ansonsten gesunde Patienten, bei denen überzufällig häufig thrombophile Gerinnungsstörungen nachgewiesen werden können [4][5]. Das initiale Ereignis einer venösen Durchblutungsstörung der Netzhaut führt bereits im frühen Stadium zu einer Reihe charakteristischer Folgeveränderungen. Bedingt durch eine vermehrte Durchlässigkeit der Gefäßwände ist der ophthalmoskopische Befund typischerweise durch streifenförmige Blutungen und eine Ödembildung an der Stelle des schärfsten Sehens (Makulaödem) gekennzeichnet, die an der vom Patienten wahrgenommenen Beeinträchtigung der Sehfähigkeit ganz wesentlichen Anteil hat (Abb. 1 und b). Im weiteren Verlauf kann es, meist nach Monaten bis Jahren, auch zu intraokulären Gefäßneubildungen mit massiver Augendruckerhöhung (Sekundärglaukom) und schwersten Komplikationen bis hin zum Verlust des Augapfels kommen. Die Entwicklung der Sehfähigkeit hängt vom Schweregrad und Ausmaß des venösen Netzhautgefäßverschlusses ab. So wurde in einer Studie zu unbehandelten Zentralvenenverschlüssen in bis zu 93 % eine endgültige zentrale Sehschärfe 0,1 festgestellt. Nur 3 % der untersuchten ischämischen Augen erreichten eine Sehschärfe von 0,25 [6]. Untersuchungen zum Langzeitverlauf nach Venenastverschluss weisen darauf hin, dass zwei Drittel aller unbehandelten Fälle letztendlich einen Visus unter 0,5 entwickeln [7]. In etwa 20 % der Fälle wurde eine endgültige zentrale Sehschärfe von 0,1 oder schlechter beobachtet. eine therapeutische herausforderung Über Jahrzehnte hinweg bestand der weltweite Goldstandard der Therapie venöser retinaler Gefäßverschlüsse in der thermischen Laserkoagulation der Netzhaut, mit der eine Visusverbesserung oder -Stabilisierung bei persistierendem Makulaödem nur nach Venenastverschluss sowie bei allen Formen der venösen retinalen Gefäßverschlüsse eine Regression von Neovaskularisationen erreicht werden kann [7][8]. Allerdings ist die Laserkoagulation nicht zur Therapie in der frühen Phase venöser retinaler Gefäßverschlüsse geeignet, da intraretinale Blutungen und ausgeprägte Netzhautödembildung eine sichere und effektive Applikation von Lasereffekten schwierig Bis vor wenigen Jahren bestanden alle Anstrengungen, die Therapie der venösen Netzhautgefäßverschlüsse weiter zu optimieren im Wesentlichen aus internistisch orientierten Ansätzen. Diese hatten primär das Ziel, das initiale Krankheitsereignis, d.h. den eigentlichen Gefäßverschluss zu behandeln. Hierzu wurden vor allem die auch heute noch im akuten Stadium des Krankheitsbildes weit verbreitet zur Anwendung kommende Hämodilution mit Plasmaexpandern, aber auch gerinnungswirksame Medikamente wie Thrombozytenaggregationshemmer oder Heparin sowie verschiedene Thrombolytika verwendet. Dabei konnte durchaus gezeigt werden, dass auf diesem Wege eine therapeutische Beeinflussung des Verlaufs venöser retinaler Gefäßverschlüsse möglich ist. So wird mit der Hämodilution statt eines Abfalls um durchschnittlich ein bis zwei Visus-Zeilen ein durchschnittlicher Anstieg von zwei Zeilen erreicht [9]. Für die Anwendung des Thrombolytikums rt-pa (rekombinanter Gewebsplasminogenaktivator) im sehr frühen Stadium eines schweren Zentralvenenverschlusses wurde sogar eine bessere Wirkabbildung 1 a und b Funduskopisches Bild eines Zentralvenenverschlusses mit Makulaödem, intraretinalen Blutungen und deutlicher Tortuositas der Gefäße (a). In der Fluoreszenzangiografie (FLA) wird die vermehrte Durchlässigkeit der Gefäßwände durch den Austritt von Fluoreszenzfarbstoff sichtbar (b). (Quelle: Diagnostik und Therapie retinaler Gefäßverschlüsse, LO Hattenbach, UNI-MED, Bremen 2011) bis unmöglich machen. Zudem kann eine fokale Laserbehandlung zu zentralen Gesichtsfeldausfällen führen. dzkf 3/

3 abbildung 2 a und b Optische Kohärenztomografie (OCT) der zentralen Netzhaut eines Auges mit Venenastverschluss vor (a) und nach (b) intravitrealer Gabe von. Deutlich erkennbar ist der vollständige Rückgang des ausgeprägten Makulaödems. Die Bestimmung der zentralen Netzhautdicke mittels OCT dient als Kriterium zur Weiterbehandlung eines persistierenden Makulaödems (> 250 µm) bei der intravitrealen Injektionstherapie. samkeit im Vergleich zur Hämodilution nachgewiesen [10]. Aufgrund des schmalen therapeutischen Fensters sowie der häufig vorliegenden Kontraindikationen und des Blutungsrisikos ist die Thrombolyse im Gegensatz zur Behandlung thrombotischer Verschlüsse großer Gefäße jedoch nicht für den Einsatz als Standardtherapie geeignet. Auch chirurgische Ansätze wie die Trennung der kreuzenden Gefäße an der Verschlussstelle bei Venenastverschluss (arteriovenöse Dissektion) oder die radiäre Inzision im Bereich des Sehnervenkopfes zur Durchtrennung des posterioren Sklerarings (radiäre Optikoneurotomie) bei Zentralvenenverschluss sind aufgrund der Invasivität dieser Verfahren wieder verlassen worden [11]. Eine wesentliche Ursache für den mäßigen Erfolg von Verfahren, die auf eine Verbesserung des retinalen und kapillären Blutflusses abzielen, liegt darin, dass die Sehfunktion bei einem venösen Gefäßverschluss der Netzhaut sehr schnell nicht nur durch die Perfusionsstörung, sondern vor allem durch sekundäre Veränderungen wie Makulaödem oder Netzhautblutungen beeinträchtigt wird. Genau hier setzt das Therapiekonzept intravitreal injizierbarer Hemmstoffe des Vaskulären Endothelialen Wachstumsfaktors (VEGF) an. die hemmung des Vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (Vegf) als erfolgreicher therapieansatz Das klinische Bild venöser retinaler Gefäßverschlüsse entsteht durch eine Kaskade von Ereignissen, die in eine initiale Phase mit Entstehung des eigentlichen Gefäßverschlusses und eine sekundäre Phase mit Entwicklung der u.a. durch die Expression lokaler Signaltransduktionsmoleküle bedingten Folgeerscheinungen unterteilt werden können. Dabei kommt es vor allem zu einer vermehrten Durchlässigkeit der Gefäßwände (Schrankenstörung) und häufig auch zu einer Neubildung pathologischer Gefäße (Neovaskularisation). Für diese Vorgänge spielt der Vaskuläre Endotheliale Wachstumsfaktor (VEGF), dessen Synthese ganz wesentlich vom Grad der Ischämie bestimmt wird, eine zentrale Rolle, die ihn gegenwärtig zu einem der Hauptansatzpunkte der intravitrealen medikamentösen Therapien macht [12][13]. Die Bedeutung von VEGF wurde bereits früh bei der Pathophysiologie der diabetischen Retinopathie, der neovaskulären altersbedingten Makuladegeneration (AMD) und später auch bei retinalen Gefäßverschlüssen sowie der Frühgeborenenretinopathie festgestellt und hat in diesen Indikationsgebieten zu einer völligen Neuorientierung der therapeutischen Vorgehensweise geführt [12-15]. VEGF kommt in mehreren Isoformen im Auge vor. Die bekanntesten sind VEGF-A 164 und VEGF-A 165 [15]. Der erste Wirkstoff zur medikamentösen Blockade des VEGF war Bevacizumab, ein humanisierter monoklonaler Antikörper gegen alle VEGF-Isoformen, der 2003 für die intravenöse Therapie bei metastasiertem Coloncarcinom zugelassen wurde [16]. Erste intravitreale Anwendungen erfolgten 2006 durch Avery et al. bei Patienten mit neovaskulärer AMD [17]. Nach vielversprechenden Resultaten der intravitrealen Anti-VEGF-Therapie wurden 2006 Pegaptanib, ein Aptamer gegen die Isoform VEGF-A 165, und 2007, ein monokolonaler Anti-VEGF- Antikörper, als VEGF-Hemmstoffe für die intravitreale Applikation zur Behandlung der neovaskulären AMD zugelassen. Schon bald zeigten auch erste Fallserien zur intravitrealen Applikation von Anti-VEGF-Wirkstoffen bei Venenast- und Zentralvenenverschlüssen eine sehr gute Wirksamkeit, die vor allem durch Rückbildung des Makulaödems und eine rasche Visusrehabilitation charakterisiert ist (Abb. 2 a und b) [18-21]. Der Therapieansatz erwies sich dabei als so erfolgreich, dass die off-label - Anwendung von Anti-VEGF-Wirkstoffen aus dieser Indikation sehr schnell fast routinemäßig erfolgte und zum Zeitpunkt der ersten Zulassung eines intravitreal applizierbaren Präparates überhaupt, dem Dexamethason-Medikamententräger, bereits als etablierte Therapie galt. 88 dzkf 3/4-2012

4 Anteil Patienten Visusverbesserung 15 Buchstaben (%) ,9 Scheininjektion 46,2 0.3 mg 47,7 0.5 mg Anteil Patienten Visusverbesserung 15 Buchstaben (%) ,8 Scheininjektion 55,2 0.3 mg 61,1 0.5 mg abbildung 3 Ergebnisse der CRUISE ( for macular edema following central retinal vein occlusion)-studie, in der 392 Patienten mit Zentralvenenverschluss randomisiert mit 0,3 mg, 0,5 mg oder Scheininjektionen über 6 Monate monatlich behandelt und danach über weitere 6 Monate beobachtet und bei Bedarf therapiert wurden.(22,24) Bei etwa der Hälfte der mit behandelten Patienten wurde nach 6 Monaten eine deutliche Visusverbesserung (d.h. mindestens 15 Buchstaben auf der ETDRS-Visustafel) verzeichnet im Vergleich zu nur knapp 17 % der mit Scheininjektionen behandelten Patienten. abbildung 4 Ergebnisse der BRAVO ( for macular edema following branch retinal vein occlusion)-studie, in der 397 Venenastverschluss-Patienten randomisiert mit oder Scheininjektionen über 6 Monate monatlich behandelt und danach über weitere 6 Monate beobachtet sowie bei Bedarf therapiert wurden.(23,25) Deutlich mehr als die Hälfte der mit behandelten Patienten im Vergleich zu nur knapp 30 % der mit Scheininjektionen behandelten Patienten erreichten nach 6 Monaten eine Visussteigerung von mindestens 15 Buchstaben. Studienergebnisse CRUiSe und BRaVO Die Zulassung von zur Therapie des Makulaödems bei venösen retinalen Gefäßverschlüssen basiert im Wesentlichen auf zwei großangelegten Studien. Im Rahmen der CRUISE ( for macular edema following central retinal vein occlusion)-studie wurden 392 Patienten mit Zentralvenenverschluss randomisiert mit 0,3 mg, 0,5 mg oder Scheininjektionen über 6 Monate monatlich behandelt und danach über weitere 6 Monate kontrolliert [22]. Während dieser Beobachtungsphase wurden bei Bedarf weitere Injektionen gegeben, in mindestens monatlichem Abstand. Bereits nach 7 Tagen wurde bei den mit behandelten Patienten eine signifikante Visusverbesserung beobachtet, die über den Verlauf von 6 Monaten erhalten blieb. Insgesamt etwa die Hälfte der mit behandelten Patienten erreichte nach 6 Monaten eine deutliche Visusverbesserung (d.h. mindestens 15 Buchstaben auf der ETDRS-Visustafel) im Vergleich zu nur knapp 17 % der mit Scheininjektionen behandelten Patienten (Abb. 3). Ein ähnliches Ergebnis zeigte sich in der BRAVO ( for macular edema following branch retinal vein occlusion)-studie, in der nach der gleichen Vorgehensweise 397 Venenastverschluss-Patienten randomisiert mit oder Scheininjektionen über 6 Monate monatlich behandelt und danach über weitere 6 Monate beobachtet sowie bei Bedarf therapiert wurden [23]. Auch hier kam es bei den mit behandelten Patienten zu einer raschen Visusverbesserung, die über den Verlauf von 6 Monaten erhalten blieb. Deutlich mehr als die Hälfte der mit behandelten Patienten im Vergleich zu nur knapp 30 % der mit Scheininjektionen behandelten Patienten erreichten nach 6 Monaten eine Visussteigerung von mindestens 15 Buchstaben (Abb. 4). Die mittlerweile vorliegenden 12-Monats-Daten der CRUISE- und BRAVO-Studie zeigen, dass die erreichten Visussteigerungen in allen Behandlungsgruppen über den gesamten Verlauf der Studie erhalten werden konnten. Darüber hinaus wurde unter der nach 6 Monaten auch in den Vergleichsgruppen einsetzenden Therapie mit ein deutlicher Visusanstieg beobachtet, der jedoch nicht ganz das Niveau der Behandlungsgruppen erreichte [24][25]. aktueller Stand und ausblick Den aktuellen Behandlungsempfehlungen der ophthalmologischen Fachgesellschaften entsprechend stellen Anti-VEGF-Wirkstoffe derzeit das Mittel der 1. Wahl zur Therapie des Makulaödems bei venösem retinalem Gefäßverschluss dar. Mit der Einführung von steht nun erstmals auch ein für diese Indikation zugelassener Wirkstoff dieser Art zur Verfügung. In Anbetracht des häufig chronisch-rezidivierenden Verlaufs eines gefäßverschluss-assoziierten Makulaödems besteht die vorrangige klinische Zielsetzung nunmehr in der Festlegung von Kriterien für ein langfristiges Therapiemanagement sowie der Frage einer Kombination mit anderen Therapieoptionen wie der intravitrealen Steroidgabe oder der thermischen Laserkoagulation. So könnte die Laserkoagulation langfristig einen synergistischen Effekt haben durch Reduktion der Anzahl notwendiger Injektionen bzw. Verringerung des Rezidivrisikos. Allerdings konnte eine der wenigen hierzu bisher durchgeführten Studien, die multizentrische prospektive randomisierte RABAMES dzkf 3/

5 OphthalmOlOgie ( for Branch Retinal Vein Occlusion Associated Macular Edema Study), aktuell zeigen, dass bei Patienten mit Venenastverschluss durch eine Monotherapie mit nach einem Verlauf von 6 Monaten eine signifikant bessere Visusentwicklung sowohl im Vergleich zur Laserkoagulation als auch im Vergleich zum kombinierten Einsatz von und Laserkoagulation erreicht wird. Zumindest im Verlauf der ersten Monate wird also im Hinblick auf das funktionelle Ergebnis durch die alleinige Therapie mit das günstigste Ergebnis erzielt. Im Gegensatz zur Therapie des Makulaödems gilt die Laserkoagulation zwar nach wie vor als Mittel der Wahl zur Behandlung neovaskulärer Komplikationen von Zentral- oder Venenastverschlüssen. Auch hier zeichnen sich bereits weitere Anwendungsmöglichkeiten für Anti-VEGF-Therapien ab, die schon jetzt zur Überbrückung oder als primäre Maßnahme bei Neovaskularisationsglaukom Anwendung finden[26]. Die Entwicklung neuer Anti-VEGF-Wirkstoffe befindet sich derzeit in klinischer Erprobung. So weisen bisher vorliegende Ergebnisse aus Studien zur intravitrealen Gabe des rekombinanten Fusionsproteins VEGF TrapEye ebenfalls auf eine gute Wirksamkeit bei venösen re- tinalen Gefäßverschlüssen hin. Gegenstand zukünftiger Forschungen dürfte daher der Vergleich der einzelnen Wirkstoffe im Hinblick auf Wirkungsbreite und Injektionshäufigkeit sein. Auch der Einsatz von Trägersubstanzen zur Verlängerung der Wirkdauer wird, in Analogie zum Design von Steroidpräparaten zur intraokularen Applikation, bei zukünftigen Entwicklungen mit hoher Wahrscheinlichkeit eine Rolle spielen. Die gezielte Inhibition von VEGF ist zweifelsohne ein äußerst erfolgreicher Ansatz zur Therapie venöser retinaler Gefäßverschlüsse. Dabei markiert die Indikationserweiterung von einen wichtigen Meilenstein, der vermutlich nur den Anfang einer bei Weitem noch nicht abgeschlossenen Entwicklung darstellt. Mit diesem Beitrag können Sie bis zu 3 CME-Punkte online sammeln. prof. dr. med. l.-o. hattenbach Augenklinik des Klinikums Ludwigshafen Bremserstr. 79, D Ludwigshafen Tel.: Fax: Hattenbach.LO@klilu.de literatur [1] Rogers S, McIntosh RL, Cheung N et al. The prevalence of retinal vein occlusion: pooled data from population studies from the United States, Europe, Asia, and Australia. Ophthalmology 2010;117: [2] Hayreh SS, Zimmerman MB, Podhajsky P. Incidence of various types of retinal vein occlusion and their recurrence and demographic characteristics. Am J Ophthalmol Apr 15;117: [3] Hayreh SS, Rojas P, Podhajsky P, Montague P, Woolson RF: Ocular neovascularization with retinal vascular occlusion - III. Incidence of ocular neovascularization with retinal vein occlusion. Ophthalmology 1983;90: [4] Kuhli-Hattenbach C, Scharrer I, Lüchtenberg M, Hattenbach LO. Coagulation disorders and the risk of retinal vein occlusion. 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