Intravitreale AMD-Therapie

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1 Intravitreale AMD-Therapie Frank G. Holz AAD 24. März 2012

2 Bevölkerung in Europa 65 Jahre (Mio) % 16.2% 18.9% 22.6% 25.5% 27.6% United Population Division, DESA, UN. 2006

3 AMD: Risiko Spätform am Partnerauge Metaanalyse von 28 Studien Innerhalb von 12 Monaten entwickelte sich bei 12,2 % der Patienten eine feuchte AMD im Partnerauge T Wong et al. Ophthalmology 115: , 2008

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5 anti-vegf Therapeutika Ranibizumab Aflibercept Bevacizumab Company Genentech/Novartis Regeneron/Bayer Genentech/Roche MOA / class Anti-VEGF-A antibody fragment [targets all VEGF-A isoforms] 1 Anti-VEGF-A/PIGF/VEGF-B Anti-VEGF-A full-length recombinant fusion protein [targets all VEGF-A isoforms, VEGF-B and PIGF] 3 antibody [targets all VEGF-A isoforms] 4 Molecular weight 48 kda kda kda 4 Structure 2 3 VEGFR1 VEGFR2 1. Novartis Europharm Ltd. Lucentis SmPC. September Regeneron Pharmaceuticals, Inc. EYLEA prescribing information. November Genentech, Inc. Avastin prescribing information. September 2011

6 Pharmacological characteristics of anti-vegf therapies Ranibizumab Aflibercept Company Genentech/Novartis Regeneron/Bayer MOA / class Anti-VEGF-A antibody fragment [targets all VEGF-A isoforms] 1 Anti-VEGF-A/PIGF/VEGF-B recombinant fusion protein [targets all VEGF-A isoforms, VEGF-B and PIGF] 4 Molecular weight 48 kda kda 4 Half-life in the rabbit eye Systemic elimination halflife 2.88 days days ~2 hours days 5,6 Licensed indications Wet AMD, visual impairment Wet AMD in the US due to DME, visual impairment due to ME 4 secondary to RVO (BRVO and CRVO) 1 1. Novartis Europharm Ltd. Lucentis SmPC. September 2011; 2. _Scientific_Discussion/human/000715/WC pdf; 3. Bakri SJ et al. Ophthalmology 2007;114: ; 4. Regeneron Pharmaceuticals, Inc. EYLEA prescribing information. November 2011; 5. Dixon JA et al. Expert Opin Investig Drugs 2009;18: ; 6. Tew et al. Clin Cancer Res 2010;16:358 66; 7. Genentech, Inc. Avastin prescribing information. September 2011

7 Ranibizumab - Lucentis Visus (Buchstaben) ANCHOR MARINA Monate Mitchell P, Korobelnik JF, Lanzetta P, Holz FG, Pruente C, Schmidt-Erfurth UM, Tano Y, Wolf S. Ranibizumab in neovascular age-related macular degeneration: evidence from clinical trials. Br J Ophthalmol. 2009;94:2-13

8 SUSTAIN-Studie Studie: Visusverlauf PRN 513 Patienten 7 Visusänderung von Baseline , , Monat Holz FG et al. SUSTAIN Study Group. Ophthalmology 2011;118:663-71

9 Avastin - Pharmakokinetik Avastin 1,5 mg und 3,0 mg Halbwertszeiten: 8,21 und 11,17 Tage Dosisverdopplung macht keine Verdopplung der Wirkdauer Krohne TU, Eter N, Holz FG, Meyer CH. Am J Ophthalmol 2008;146: Meyer CH, Krohne TU, Holz FG. Retina 2011

10 HARBOR-Studie 12 Mean Change in BCVA (Letters) mg Monthly 0.5 mg PRN 2 mg Monthly 2 mg PRN Months N Mean # of Injections mg Monthly mg Monthly mg PRN mg PRN + 8.2

11 VIEW Studies Treatment Schedule Week Capped PRN Aflibercept 2 mg q4 wks Aflibercept 0.5 mg q4 wks Aflibercept 2 mg q8 wks Ranibizumab 0.5 mg q4 wks After a loading dose period of 3-months Capped PRN: minimum injection frequency is q12 weeks Primary and secondary endpoints measured

12 VIEW Studies: Primary Endpoint Maintenance of Vision at 52 Weeks Aflibercept statistically non-inferior to ranibizumab <15 letters lost compared to baseline; LOCF; PPS: Rq4 n=538; 2q4 n=559; 0.5q4 n=538; 2q8 n=535;

13 VIEW Studies: Follow-up Phase Weeks RBZ 0.5 mg q4 VTE 2 mg q4 VTE 0.5 mg q4 VTE 2 mg q8 Solid = injection; Outline = sham ; Hatched = modified quarterly dosing VTE: Aflibercept; RBZ: Ranibizumab Primary Endpoint Final Visit

14 VIEW Studies Total Injections Through Week 96 * * * * *number of injections in the first 52 weeks were predetermined by the study protocol SAF; Integrated: Rq4 n=595; 2q4 n=613; 0.5q4 n=601; 2q8 n=610;

15 VIEW Studies: Mean Change in Visual Acuity Baseline to Week 96

16 VIEW Studies: Mean Change in Central Retinal Thickness to Week 96 LOCF; Full analysis set; VIEW 1: OCTs mandatory at baseline, weeks 4, 12, 24, 36, and all visits weeks 52-96; VIEW 2: OCTs mandatory at all visits

17 Anti-VEGF VEGF-Therapie Ziel: Optimale Therapie bestmöglicher Visus Vermeidung von Überdosierung Unterdosierung

18 Current guidelines and recommendations for the management of AMD Authors/society The Dutch Ophthalmological Society The Royal College of Ophthalmologists 1 American Academy of Ophthalmology 2 European Society for Retina Specialists 3 International Council of Ophthalmology 4 Swedish Society of Ophthalmology RG, BVA, DOG 5 Region NL UK Date of publication June 2007 Feb 2009 US Nov 2008 Europe Aug 2007 Global Sweden Germany April 2007 March 2010 March The Royal College of Ophthalmologists. Age-related macular degeneration guidelines for management [accessed Jul 2009] 2. American Academy of Ophthalmology. Age-related macular degeneration summary benchmark [accessed Jul 2009] 3. Schmidt-Erfurth UM et al. Acta Ophthalmol Scand 2007;85: International Council of Ophthalmology. Age-related macular degeneration (management recommendations) [accessed Jul 2009] 5. Retinologische Gesellschaft, DOG, BVA. Der Ophthalmologe 108, Ett Ögonblickk 2010

19 Therapiebeginn Upload, Aufsättigung, Initiierung BCVA change from baseline (mean letters) ANCHOR EXCITE MARINA MONT BLANC SUSTAIN EXCITE SAILOR PIER Day 8 Month

20 was kommt danach? Visus Zeit

21 CATT-Studie Mean number of injections Letters Martin D et al. N Engl J Med 2011; 364: Week

22 WAVE-Studie Anzahl der im Praxisalltag durchgeführten hrten Lucentis IVOM über ein Jahr > Patienten Nur 4,3 Injektionen im ersten Jahr Initialer Visusgewinn nicht gehalten Audits in anderen Ländern L ähnliche Resultate R Finger, P Wiedemann, F Blumhagen, K Pohl, S Faber, FG Holz. Treatment pattern, visual acuity and quality of life outcomes in the WAVE study. submitted

23 Anti-VEGF VEGF-Therapie Individuell, bedarfsgesteuert Ca. 8 Injektionen im 1. Jahr Regelmäßiges Monitoring

24 185 Patienten Erste Symptome bis Therapieinitiierung Behandlungsverzögerung gerung prädiktiver Faktor für f Therapieerfolg (p = 0.015) >21 Wochen vs. < 7 Wochen Verzögerung OR 2,62 für f r Visusverlust nach Behandlung Nach initialen Symptomen Behandlungsbeginn zum frühestm hestmöglichen Zeitpunkt Am J Ophthalmol 2012 epub ahead of print

25 Wie früh behandeln? Größe der CNV signifikanter Prognosefaktor Kaiser PK, Brown DM, Zhang K, Hudson HL, Holz FG, Shapiro H, Schneider S, Acharva NR. Am J Ophthalmol 2007;144:

26 Visusverlauf nach > 5 Buchstaben-Verlust Was erreicht eine Reinjektion? Mean change in BCVA (ETDRS letters) Increase in BCVA response BCVA drop in previous X months > 6 Previous X Months Number of injections Number of injections Holz FG et al. SUSTAIN Study Group. Ophthalmology 2011;118:663-71

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29 Zero tolerance For intraretinal, subretinal, sub-rpe fluid

30 OCT-Wiederbehandlungskriterien Volumensscan Subretinale Flüssigkeit Diffuse Verdickung der zentralen Netzhaut Zunahme intraretinaler zystoider Flüssigkeitsr ssigkeitsräumen Zunahme einer Pigmentepithelabhebung

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33 Individuelle drug response Modifizierende genetische Faktoren Stimuli für die VEGF-Expression Clearance von endogenem VEGF Umweltfaktoren inkl. Diät Individuelle Erkankungsprogression Verteilung, und Eliminierung der intravitreal verabreichten Substanz

34 SUSTAIN-Studie Studie Mean BCVA change from baseline No retreatment (n=100; 20%) 5 or more retreatments (n=105; 21%) 1 or 2 retreatments (n=169; 33%) Ranibizumab injection administered 3 or 4 retreatments (n=133; 26%) BL Ranibizumab administered PRN Zeit (Monate) Holz FG et al. SUSTAIN Study Group. Ophthalmology 2011;118:663-71

35 Feuchte vs. trockene Spätform der AMD Screening 3 Monate 12 Monate

36 CNV-Entwicklung in Gegenwart geographischer Atrophie 10 Monate

37 Zusammenfassung so früh h wie möglich m behandeln Rechtzeitige Detektion von Aktivitätszeichen tszeichen Visusminderung: spätes Aktivitätszeichen tszeichen bereits irreversible Schädigung Gefahr der Unterbehandlung Chronizität: t: In der Regel lange Therapiedauer Zukunft: längere l Wirkdauer, Kombinationstherapie