OCT-Befund als Reinjektionskriterium. Bevacizumab-Therapie bei venösen retinalen Verschlüssen. Originalien. Ergebnisse

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1 Ophthalmologe 28 15: DOI 1.17/s Online publiziert: 17. Mai 28 Springer Medizin Verlag 28 A.E. Höh K.B. Schaal A. Scheuerle F. Schütt S. Dithmar Schwerpunkt Retinologie, Universitäts-Augenklinik, Heidelberg OCT-Befund als Reinjektionskriterium für die 2,5-mg- Bevacizumab-Therapie bei venösen retinalen Verschlüssen Die gute Beeinflussbarkeit des Makulaödems (MÖ) bei retinalen Venenverschlüssen durch die intravitreale Therapie mit Bevacizumab konnte in verschiedenen Publikationen gezeigt werden. Leider ist der Therapieerfolg häufig nicht andauernd, sodass die Injektionen wiederholt werden müssen. Dabei ist bislang unklar, nach welchem zeitlichen Intervall mit einem Rezidiv des Makulaödems zu rechnen ist und wann und nach welchen Kriterien Reinjektionen erfolgen sollten. Denkbar wäre hierbei eine Orientierung am Visus, am angiographischen Befund und/oder am OCT-Befund. Des Weiteren könnten Reinjektionen auch nach einem festen Reinjektionsschema durchgeführt werden. Wir zeigen hier die Behandlungsergebnisse bei einem ausschließlich OCT-gesteuerten Reinjektionsschema. Patienten und Methode In die prospektive Studie wurden 63 Patienten (27 Frauen, 36 Männer) mit retinalen venösen Verschlüssen eingeschlossen. Es handelte sich dabei um 27 Zentralvenenverschlüsse (ZVV) und 36 Venenastverschlüsse (VAV). Bei keinem Patienten bestanden Neovaskularisationen. Der Ausgangsvisus lag im Mittel bei,18 (,73 logmar±,52). Bei den VAV betrug der Ausgangsvisus,28 (,55 log- MAR±,27), bei den ZVV,11 (,95 log- MAR±,66). Die Verschlussdauer lag bei den ZVV im Median bei 12, Wochen (Spannweite: 1 14 Wochen) und bei den VAV bei 7, Wochen (Spannweite: 2 416). Die Patienten erhielten nach Aufklärung über den Off-Label-Charakter der Therapie Injektionen mit 2,5 mg (,1 ml) Bevacizumab. Nachkontrollen wurden alle 6 8 Wochen durchgeführt, dabei erfolgte eine ophthalmologische Untersuchung, die Bestimmung des bestkorrigierten Visus mit Hilfe der ETDRS-Tafel und die manuelle Messung der zentralen Netzhautdicke im OCT (Zeiss, Stratus OCT 3). Vor Behandlungsbeginn wurde eine Fluoreszenzangiographie durchgeführt. Reinjektionen erfolgten nur, wenn sich im OCT ein erneut aufgetretenes oder persistierendes Makulaödem zeigte. In die Beurteilung des OCT wurden alle 6 Einzelschnitte im Cross-Sectional-Scan- Modus einbezogen. Dabei wurde nicht die zentrale Netzhautdicke, sondern eine Ödemzunahme oder ein persistierendes Ödem in einem der Schnitte als Kriterium zur Reinjektion gewertet. Bei trockenem OCT-Befund wurde nicht reinjiziert. Die Nachbeobachtungszeit betrug durchschnittlich 3±18 Wochen (Spannweite: 6 71 Wochen). Die statistische Auswertung der Ergebnisse erfolgte mit Hilfe des Wilcoxon-Tests für gepaarte Stichproben und dem Mann-Withney- U-Test für ungepaarte Stichproben. Ein p-wert von <,5 wurde als statistisch signifikant gewertet. Zur Berechnung von Korrelationen wurde der Korrelationskoeffizient nach Pearson verwendet. Ergebnisse Patienten mit völliger MÖ-Resorption nach erster Bevacizumab-Injektion Bei der Hälfte der Patienten (49,2%; n=31) war nach einer Injektion im OCT keine intra- bzw. subretinale Flüssigkeit mehr nachweisbar (. Abb. 1). Es kam zu einem mittleren Visusanstieg von 3,7±3,7 Linien. Ein Drittel (34,8%) dieser Patienten benötigte bislang während eines Follow-up von ca. 4 Monaten (16,8±7,5 Wochen, Spannbreite 8 29 Wochen) keine weitere Injektion. Zwei Drittel (65,2%) der Patienten, bei denen nach der 1. Injektion zunächst keine Flüssigkeit mehr nachweisbar war, entwickelten nach 13,3±4,4 Wochen ein erneutes Makulaödem und wurden reinjiziert. Alle reinjizierten Patienten trockneten auch nach der 2. Injektion wieder vollständig ab. Der Visus stieg danach im Durchschnitt wieder auf denselben Wert, den die Patienten nach der 1. Injektion erreicht hatten (Visusdifferenz zwischen Nachkontrolle nach 1. und 2. Injektion:,1±2, Linien). Es zeigte sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen dem Visus nach 1. und 2. Injektion (p=,84; n=13). Zwei Drittel (69,2%) der Patienten, die nach der 2. Injektion trocken waren, benötigten nach 13,4±5,4 Wochen eine 3. Injektion. Ein Drittel (3,8 %) der Patienten Unterstützt von der Gertrud Kusen Foundation (Di 27/28) Der Ophthalmologe

2 63 Patienten 1. Injektion 1. Kontrolle n. 1. Inj. 1. Kontrolle n. 1. Inj. 49 % 51 % 2. Injektion F.up 16,8 ± 7,5 Wo F.up 13,3 ± 4,4 Wo 1. Kontrolle n. 2. Inj. 35 % 65 % 33 % 67 % 2. Injektion 3. Injektion 1. Kontrolle n. 2. Inj. F.up 13,9 ± 4,1 Wo 1. Kontrolle n. 3. Inj. 1 % 1 % 1 % F.up 18,5 ± 4,4 Wo F.up 13,4 ± 5,4 Wo 31 % 69 % 3. Injektion 1. Kontrolle n. 3. Inj. 57 % 43 % 3. Injektion 1. Kontrolle n. 3. Inj. 67 % 33 % 4. Injektion? Abb. 1 9 Baumdiagrammdarstellung der Patienten. Weiß hinterlegte Kästchen zeigen ein persistierendes oder rezidivierendes Makulaödem, grau hinterlegte Kästchen eine vollständige Ödemresorption. Die Zeitangaben beziehen sich auf das Follow-up nach der jeweils letzten verabreichten Injektion. Nachkontrollen erfolgten jeweils 6 8 Wochen nach der letzten Injektion. Falls erforderlich, wurden Reinjektionen direkt bei diesem Kontrolltermin gegeben hingegen blieb bislang ohne Reinjektion trocken (bisheriger Nachbeobachtungszeitraum: 18,5±4,4 Wochen nach 3. Injektion). Patienten, die eine 3. Injektion erhielten, erreichten im Durchschnitt wieder denselben Visus wie nach der 1. Injektion (Visusdifferenz zwischen Nachkontrolle nach 1. und 3. Injektion:,1±1,8 Linien; p=,79; n=7). Die 1. Injektion führte zu einer durchschnittlichen Reduktion der NH-Dicke um 412 µm (ZVV) bzw. 367 µm (VAV). Durch die 2. und 3. Injektion bei den Patienten mit MÖ-Rezidiven konnte wieder eine vergleichbare Abnahme der Netzhautdicke erreicht werden (. Abb. 2). Parallel zur Abnahme des Makulaödems nach der 1. Injektion zeigte sich ein Visusanstieg um durchschnittlich 4,6 Linien (ZVV) bzw. 3,2 Linien (VAV). Trotz vorübergehender Abnahme des Visus bei Ödemrezidiven wurde die anfängliche Visusverbesserung auch nach der 2. und 3. Injektion wieder erreicht (. Abb. 2). Patienten mit persistierendem MÖ nach erster Bevacizumab-Injektion 5,8% (n=32) aller Patienten wiesen bei der Kontrolluntersuchung 6 8 Wochen nach der 1. Injektion ein persistierendes MÖ auf und wurden reinjiziert. Ein Drittel (33,3%) der reinjizierten Patienten trockneten nach der 2. Injektion völlig ab. Diese Patienten entwickelten jedoch alle nach durchschnittlich weiteren 13,9±4,1 Wochen ein MÖ-Rezidiv und er Der Ophthalmologe 12 28

3 Zusammenfassung Abstract hielten eine 3. Injektion, welche wiederum bei zwei Drittel (66,7%) zur erneuten Abtrocknung führte. Patienten, die auch nach der 2. Injektion eine persistierendes Makulaödem aufwiesen (n=16), wurde eine 3. Injektion angeboten und bei 11 Patienten auch verabreicht. Bei diesen 11 Patienten (5 ZVV, 6 VAV) erbrachte auch die 3. Injektion keine komplette MÖ-Abtrocknung, dennoch kam es auch bei dieser Patientengruppe im Behandlungsverlauf zu einer Abnahme der NH-Dicke von 76±271 µm zu Behandlungsbeginn auf 578±247 µm (p=,83) bei letzter Kontrolle. Parallel zeigte der Visus einen nicht signifikanten Anstieg von,19 (,73 logmar±,43) auf,25 (,61 logmar±,45) (. Abb. 3). Korrelation zwischen der Änderung der zentralen Netzhautdicke und des Visus In die Berechnung der Korrelation zwischen Visusänderung und Änderung der zentralen Netzhautdicke wurden alle 63 Patienten, getrennt nach ZVV und VAV, einbezogen. Dabei wurde die Zuoder Abnahme des Visus und der zentralen Netzhautdicke im OCT bei der ersten Nachkontrolle 6 8 Wochen nach der 1. Injektion im Vergleich zum Therapiebeginn berechnet. Bei den VAV zeigte sich dabei eine hoch signifikante Korrelation zwischen der Änderung im OCT und des Visus von r=,5 (p<,1; n=36). Eine Abnahme der zentralen Netzhautdicke im OCT geht mit einer Besserung des Visus einher, während eine Zunahme der zentralen Netzhautdicke mit einer Visusabnahme einhergeht. Bei den ZVV zeigte sich eine geringere Korrelation von r=,33 (p=,95; n=27). Ophthalmologe 28 15: Springer Medizin Verlag 28 DOI 1.17/s A.E. Höh K.B. Schaal A. Scheuerle F. Schütt S. Dithmar OCT-Befund als Reinjektionskriterium für die 2,5-mg- Bevacizumab-Therapie bei venösen retinalen Verschlüssen Zusammenfassung Hintergrund. Das Makulaödem (MÖ) infolge venöser retinaler Verschlüsse lässt sich durch intravitreales Bevacizumab gut beeinflussen. Unklar ist, wann und nach welchen Kriterien Reinjektionen erfolgen sollten. Methodik. 63 Patienten (Follow-up 3±18 Wochen) wurden mit 2,5 mg Bevacizumab intravitreal behandelt. Reinjektionen erfolgten nur bei im OCT persistierendem bzw. erneut auftretendem MÖ. Nachkontrollen erfolgten alle 6 8 Wochen. Ergebnisse. Die 1. Injektion führte bei 31 Patienten zunächst zur MÖ-Abtrocknung (Visusanstieg 3,7±3,7 Linien). Nach 13,3±4,4 Wochen kam es bei 65,2% dieser Patienten zu einem MÖ-Rezidiv, welches sich nach der 2. Injektion wieder resorbierte, wobei der Visus sich auf den Wert wie nach 1. Injektion erholte. Innerhalb von weiteren 13,4±5,4 Wochen entwickelten 69% ein weiteres MÖ-Rezidiv. Patienten mit nach 1. Injektion persistierendem MÖ (n=32) bekamen eine 2. Injektion, welche bei 33,3% zunächst zu einer MÖ- Abtrocknung, nach 13,9±4,1 Wochen aber zu einem erneuten MÖ führte. Schlussfolgerung. Das OCT-gesteuerte Reinjektionsprozedere bei der Bevacizumab- Therapie venöser Verschlüsse führt trotz vorübergehender MÖ-Rezidiventwicklung zur anatomischen und funktionellen Befundstabilisierung bzw. -besserung. Schlüsselwörter Zentralvenenverschluss Venenastverschluss Bevacizumab Makulaödem OCT OCT-guided reinjection of 2.5 mg bevacizumab for treating macular edema due to retinal vein occlusion Abstract Background. Macular edema (ME) due to retinal vein occlusion can be successfully treated with intravitreal bevacizumab therapy. There is no common recommendation concerning time intervals and criteria for reinjection. Method. Sixty-three patients (follow-up 3±18 weeks) received intravitreal injections of 2.5 mg bevacizumab. Reinjection was performed only if optical coherence tomography (OCT) showed persistent or recurrent ME. Check-ups were performed every 6 8 weeks. Results. There was complete resolution of macular edema in 31 patients after the first injection (improvement in visual acuity 3.7±3.7 lines); 65.2% of these patients developed recurrence of ME within 13.3±4.4 weeks, which completely resolved again after a second injection. Visual acuity gained the same level as after the first injection. Another relapse of ME in this group occurred in 69% of patients after another 13.4±5.4 weeks. Patients with persistent ME after the first injection (n=32) received a second injection, initially leading to resolution of ME in 33.3%, but all of these patients had a relapse within 13.9±4.1 weeks. Conclusion. OCT-guided reinjection leads to anatomic and functional stabilization or improvement even if transient recurrence of ME occurs. Keywords Central retinal vein occlusion Branch retinal vein occlusion Bevacizumab Macular edema OCT Prädiktive Faktoren für das Ansprechen auf die Therapie mit Bevacizumab Die Patienten wurden anhand des OCT- Befunds nach der 1. Injektion in 2 Gruppen unterteilt: Gruppe 1 zeigte nach der 1. Injektion einen trockenen OCT-Befund, Gruppe 2 ein persistierendes Makulaödem. Innerhalb dieser 2 Gruppen wurden die mittlere Ausgangsnetzhautdicke und der mittlere Ausgangsvisus, getrennt Der Ophthalmologe

4 a -1 Netzhautdicke (µm) Visus (Linien) 1. Inj. 6-8 Wo 2. Inj. 6-8 Wo 3. Inj. 1. Inj. 6-8 Wo 2. Inj. 6-8 Wo 3. Inj. 6-8 Wo 6-8 Wo Netzhautdicke (µm) Visus (Linien) b Inj. 6-8 Wo 2. Inj. 6-8 Wo 3. Inj. 6-8 Wo 1. Inj. 6-8 Wo 2. Inj. 6-8 Wo 3. Inj. 6-8 Wo Abb. 2 9 Änderung der zentralen Netzhautdicke und des Visus bei Patienten mit ZVV (a) und VAV (b). Jede Injektion führte zu einer Abnahme der Netzhautdicke und einem Visusanstieg bei der nächsten Kontrolluntersuchung nach 6 8 Wochen. Der anfängliche Visusgewinn wurde auch nach 2 Ödemrezidiven wieder erreicht 14 Zentrale Netzhautdicke [µm] baseline Letzte Kontrolle Visus baseline Letzte Kontrolle Abb. 3 9 Persistierendes Makulaödem nach 3 Injektionen (n=11). Abnahme der Netzhautdicke um 182 µm, jedoch kein signifikanter Visusanstieg 16 Visus Zentrale Netzhautdicke [µm] (n=27; p<,1) a Visus b Gruppe 1 Gruppe 2 Gruppe 1 Gruppe 2 Zentrale Netzhautdicke [µm] Gruppe 1 Gruppe 2 Gruppe 1 Gruppe 2 Abb. 4 9 Vergleich von Ausgangsnetzhautdicke und Ausgangsvisus der Patienten, bei denen das Makulaödem nach der ersten Injektion völlig abtrocknete (Gruppe 1) oder die ein persistierendes MÖ zeigten (Gruppe 2); ZVV (a), VAV (b). Hier zeigt sich nur in der Ausgangsnetzhautdicke bei ZVV ein signifikanter Unterschied zwischen beiden Gruppen 1124 Der Ophthalmologe 12 28

5 für ZVV und VAV, berechnet (. Abb. 4). Bei den ZVV wies Gruppe 1 eine signifikant geringere zentrale Ausgangsnetzhautdicke auf (663,5±322 µm) als Gruppe 2 (95,9±168,9 µm). Bezüglich des Ausgangsvisus fand sich kein signifikanter Unterschied zwischen beiden Gruppen (,14 (,78 logmar±,7) bzw.,9 (1, log- MAR±,62)). Für die VAV ergab sich zwischen den beiden Gruppen weder in der Ausgangsnetzhautdicke (69,5±218,8 µm bzw. 64,6±214,7 µm) noch im Ausgangsvisus (,26 (,58 logmar±,22) bzw.,3 (,52 logmar±,32)) ein signifikanter Unterschied. Bezüglich des Verschlussalters zeigte sich bei den VAV in Gruppe 1 eine signifikant kürzere Verschlussdauer (Median: 5, Wochen; Spannweite 2 17) als in Gruppe 2 (Median: 2, Wochen; Spannweite 3 416). Auch bei den ZVV besteht ein Trend zu einer kürzeren Dauer des Verschlusses in Gruppe 1 (p=,99) mit einem Median von 8, (1 43) Wochen im Vergleich zu 2,5 (2 14) Wochen. Diskussion Abb. 5 8 a 65-jährige Patientin mit seit 7 Wochen bestehendem VAV. Ödemrezidive zeigten sich in Woche 12 und Woche 26. Nach jeder Injektion kommt es zur vollständigen Abtrocknung des Ödems und einem Wiederanstieg des Visus. Der Endvisus liegt bei 1,25. b 63-jährige Patientin mit seit 2 Wochen bestehendem ZVV. Reinjektionen waren erst in Woche 21 und Woche 46 notwendig. Es zeigte sich ein Visusanstieg von,25 zu Therapiebeginn auf 1,25 nach jeder einzelnen Injektion Die gute Beeinflussbarkeit des Makulaödems bei retinalen Zentralvenen- und Venenastverschlüssen durch die intravitreale Therapie mit Bevacizumab konnte in verschiedenen Studien gezeigt werden [3, 5, 6, 1, 12, 13, 14, 15, 16]. Für die Anti-VEGF-Off-Label-Behandlung venöser retinaler Verschlüsse existieren bislang keine Therapieleitlinien. Da die Behandlung bei den meisten Patienten keinen dauerhaften Effekt hat, stellt sich insbesondere die Frage, nach welchem Zeitintervall reinjiziert werden sollte und welche Patienten von einer Weiterbehandlung profitieren. Zur Behandlung der AMD wird für das Anti-VEGF-Präparat Ranibizumab in der Fachinformation vom Hersteller eine Reinjektion nach einem festen Schema (4-Wochen-Intervalle) während der sog. upload phase angegeben. In der Literatur existieren bislang keine Publikationen über eine Behandlung des Makulaödems infolge retinaler Gefäßverschlüsse mit Bevacizumab nach einem festen Injektionsschema. Bei der Therapie mit Bevacizumab könnten jedoch längere Behandlungsintervalle als bei der Behandlung mit Ranibizumab sinnvoll sein, da es sich hier um ein größeres Molekül handelt. Es existieren Hinweise, dass Bevacizumab länger im Glaskörper verweilt als Ranibizumab [1, 2, 4, 11]. Bei der Off- Label-Behandlung von AMD wird Bevacizumab gewöhnlich in einer Dosis von 1,25 mg eingesetzt, wobei man sich an der Dosierung von Ranibizumab orientiert. 1,2 mg Bevacizumab entsprechen der selben Molekülanzahl wie,4 mg Ranibizumab. Definitive Daten zur Dosierung existieren für Bevacizumab jedoch nicht. Da bei retinalen Venenverschlüssen eine größeres Netzhautareal betroffen ist als bei der AMD, haben wir uns für eine Dosierung von 2,5 mg Bevacizumab entschieden. Diese Dosis liegt, wie in verschiedenen In-vitro- und tierexperimentellen Studien gezeigt werden konnte, weit unter dem Toxizitätslevel [7, 8, 9]. Bei den hier behandelten Patienten zeigte sich, sofern eine völlige Abtrocknung des Ödems vorlag, nach durchschnittlich 13 Wochen ein erneutes Ödem. Stahl et al [16] konnten in einer Fallserie von 21 Patienten eine erneute Zunahme der Flüssigkeit im OCT durchschnittlich 6 Wochen nach einer Injektion mit 1,25 mg Bevacizumab und eine erneute signifikante Visusreduktion nach 9 Wochen zeigen. Die von uns eingesetzte höhere Dosis von 2,5 mg könnte das hier gezeigte spätere Auftreten eines Ödemrezidivs nach 13 Wochen erklären. Allerdings ist der Zeitpunkt eines MÖ-Rezidivs nach Bevacizumab-Therapie bei Patienten mit venösen retinalen Verschlüssen individuell sehr unterschiedlich. So zeigte die Patientin in. Abb. 5a nach Wochen Ödemrezidive, während bei der Patientin in. Abb. 5b erst nach 21 Wochen ein erneutes Ödem auftrat. Daher erscheint ein starres Reinjektionsschema nicht sinnvoll, zumal eine Gruppe von Patienten nach einmaliger Injektion trocken bleibt (bisheriges Follow-up: ca. 4 Monate) und weitere Injektionen unnötig wären. In. Abb. 1 wird verdeutlicht, dass Reinjektionen in festen Zeitabständen den meis- Der Ophthalmologe

6 ten Patienten nicht gerecht werden können. Bei einem individuellen, am OCT-Befund orientierten Reinjektionsverfahren müssen vorübergehende Makulaödemrezidive in Kauf genommen werden. Unsere Ergebnisse zeigen jedoch, dass kurzzeitige Makulaödemrezidive nicht zu einer dauerhaften Visusreduktion führen, sondern dass es trotz vorübergehender Entwicklung von Ödemrezidiven zu einer funktionellen und anatomischen Befundstabilisierung kommt (. Abb. 2). Die anfängliche Visusverbesserung durch die Behandlung mit Bevacizumab kann auch nach mehreren MÖ-Rezidiven und Reinjektionen wieder erreicht werden. Patienten, die auf die 1. Bevacizumab- Injektion ungenügend ansprechen, können nach einer 2. Injektion doch noch eine völlige Resorption des Makulaödems erreichen. Es ist nicht auszuschließen, dass 6 8 Wochen nach der 1. Injektion noch Bevacizumab-Reste im Glaskörper persistieren und es durch die 2. Injektion zu einer kurzzeitigen Konzentrationssteigerung kommt, welche über der nach 1. Injektion liegt. Auch bei kurzfristiger völliger MÖ-Resorption kommt es dann aber bei allen Patienten wieder zu einem Rezidiv, sodass das ungenügende Ansprechen auf die 1. Injektion als prognostisch schlechtes Zeichen gelten kann. Wiederholte Injektionen können in einer solchen Situation nur zu kurzfristigen funktionellen Besserungen führen. Eine Visusbesserung geht bei den meisten Patienten mit einer Reduktion der Netzhautdicke im OCT einher. Bei den VAV zeigte sich eine statistisch hoch signifikante Korrelation zwischen der Änderung der zentralen Netzhautdicke und des Visus von r=,5. Eine ähnliche Korrelation von r=,45 konnten auch Rabena et al. [13] in einer retrospektiven Fallstudie von 27 Patienten mit VAV zeigen. Bei Patienten mit ZVV zeigte sich eine geringere Korrelation (r=,33) zwischen OCT- und Visusänderung. Möglicherweise spielen hier andere Faktoren wie Blutungen oder ischämische Veränderungen eine Rolle. Bezüglich möglicher prädiktiver Faktoren für das Ansprechen der Bevacizumab-Therapie konnte in dieser Studie gezeigt werden, dass Ausgangsvisus und Ausgangs-OCT bei VAV keinen Rückschluss auf das Ansprechen auf die Behandlung mit Bevacizumab zulassen. Bei der Gruppe der ZVV erwies sich eine geringere zentrale Netzhautdicke zu Behandlungsbeginn als prognostisch günstiger Faktor. Auch ein kurzes Verschlussalter zu Therapiebeginn scheint bei ZVV und insbesondere VAV für ein besseres Ansprechen auf die Behandlung zu sprechen. Hierbei muss allerdings berücksichtigt werden, dass die anamnestischen Angaben der Patienten zum Auftreten des Venenverschlusses oft ungenau sind. Fazit für die Praxis Zwar zeigt das Makulaödem infolge retinaler venöser Gefäßverschlüsse ein gutes Ansprechen auf die intravitreale Therapie mit Bevacizumab, bei einem Großteil der Patienten entwickeln sich jedoch Ödemrezidive. Der OCT-Befund stellt hierbei ein sinnvolles Kriterium zur Reinjektion dar. Insbesondere können unnötig häufige Reinjektionen, die bei einem festgesetzten Injektionsschema entstehen würden, vermieden werden. Kurzzeitige rezidivierende Makulaödeme können in Kauf genommen werden, da sie innerhalb des hier gezeigten Beobachtungszeitraums nicht zu dauerhaften funktionellen Schäden führen. Korrespondenzadresse Prof. Dr. S. Dithmar Schwerpunkt Retinologie, Universitäts- Augenklinik Im Neuenheimer Feld 4, 6912 Heidelberg stefan.dithmar@med.uni-heidelberg.de Interessenkonflikt. Keine Angaben Literatur 1. Bakri SJ, Snyder MR, Reid JM et al. (27) Pharmacokinetics of intravitreal bevacizumab (Avastin). Ophthalmology 114: Beer PM, Wong SJ, Hammad AM et al. (26) Vitreous levels of unbound bevacizumab and unbound vascular endothelial growth factor in two patients. Retina 26: Costa RA, Jorge R, Calucci D et al. (27) Intravitreal bevacizumab (avastin) for central and hemicentral retinal vein occlusions: IBeVO study. Retina 27: Gaudreault J, Fei D, Rusit J et al. (25) Preclinical pharmacokinetics of ranibizumab (rhufabv2) after a single intravitreal administration. Invest Ophthalmol Vis Sci 46: Iturralde D, Spaide RF, Meyerle CB et al. (26) Intravitreal bevacizumab (Avastin) treatment of macular edema in central retinal vein occlusion: a short-term study. Retina 26: Jaissle GB, Ziemssen F, Petermeier K et al. (26) Bevacizumab zur Therapie des sekundären Makulaödems nach venösen Gefäßverschlüssen. Ophthalmologe 13: Kernt M, Welge-Lüssen U, Yu A et al. (27) Bevacizumab wirkt nicht toxisch auf Zellen des menschlichen Auges. Ophthalmologe 14: Luthra S, Narayanan R, Marques LEA et al. (26) Evaluation of in vitro effects of bevacizumab (Avastin) on retinal pigment epithelial, neurosensory retinal and microvascular endothelial cells. Retina 26: Manzano RP, Peyman GA, Khan P et al. (26) Testing intravitreal toxicity of bevacizumab (Avastin). Retina 26: Matsumoto Y, Freund KB, Peiretti E et al. 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