Guideline Hypercholesterinämie 2006

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1 Guideline Hypercholesterinämie 2006 Zusammenfassung...1 Risikobeurteilung...2 KHK oder KHK Äquivalent vorhanden...2 Keine KHK bzw. kein KHK Äquivalent...2 Indikation für Behandlung...3 Empfehlungen Medix...3 Behandlung beim älteren Menschen...4 Isolierte Hypertriglycerinämie...4 Gemischte Hyperlipidämien...4 Behandlungsoptionen...5 Diät...5 Mediterrane Diät...5 Bewegung...6 Phytosterole...6 Medikamente...6 Vergleich des Dosiseffektes auf die LDL-Senkung in %...7 Zu den Tagestherapie-Kosten der Statine in SFr:...7 Nebenwirkungen...8 Laborkontrollen...9 Interaktionen...9 ANHANG Risikotabelle...12 Zusammenfassung Hypercholesterinämie ist ein gewichtiger, aber nur singulärer cardiovaskulärer Risikofaktor. Ob eine Hypercholesterinämie behandelt werden soll, hängt vom gesamten cardiovaskulären Risikoprofil ab und sollte individuell mit dem Patienten unter Berücksichtigung des für ihn zu erwartenden Nutzens entschieden werden. Das individuelle Risiko, innert 10 Jahren an einer koronaren Herzkrankheit zu erkranken, kann z.b. mit dem bekannten Framingham Risk Score berechnet werden. Zu beachten ist, dass das cardiovaskuläre Risiko bei gleicher Risikokonstellation zusätzlich geografisch variiert, d.h. USamerikanische Scores ergeben für die Schweizer Bevölkerung (europäische low risk Region) zu hohe individuelle Risiken. Die individuelle Risikoreduktion kann berechnet werden, indem das absolute individuelle Risiko mit der relativen Risikoreduktion der folgenden Interventionsmöglichkeiten multipliziert wird. (Beispiel 10% absolutes individuelles Risiko x 0.24 für Nikotinstopp = 2.4% Risikoreduktion, ergibt neu 7.6% absolutes individuelles Risiko) Risikoreduktionen aus der Literatur: Cholesterinarme Diät (13 % relative Risikoreduktion) Mediterrane Diät (60 70 %?) Regelmässige Bewegung (40 %) Nikotinstopp (24 %) Statine (30 %) Fibrate (10 %?) 1

2 Ab welchem absoluten Erkrankungsrisiko sich eine medikamentöse Behandlung lohnt, wird von verschiedenen zuständigen Organisationen unterschiedlich beurteilt. Im Medix Ärzteverbund halten wir uns an die neueste Empfehlung der Joint European Societies Task Force on Cardiovascular Disease Prevention ( ), ab einem 10 Jahres Risiko > 5 % für ein fatales cardiovaskuläres Ereignis Statine einzusetzen, mit dem Ziel, TC < 5 und LDL < 3 zu senken. Dies kombiniert mit Lifestyle Modifikationen. Zu beachten ist, dass hier neu als Grenzwert die Mortalität angegeben ist und damit die Risikogrenze auf 5% sinkt. (früher Morbidität und Grenze 20%). Aus den Mortalitätsstatistiken hergeleitete Risikotabellen für europäische Länder (mit einem niedrigen Risiko zu denen die Schweiz zählt), sind nützliche Instrumente zur Abschätzung des absoluten Risikos unter Berücksichtigung der individuellen Risikofaktoren (vgl. Anhang 1) Für Patienten mit einer klinisch etablierten cardiovaskulären Erkrankung oder Diabetes mellitus sind die Zielwerte tiefer: TC < 4.5 und LDL < 2.5 Da eine frühzeitige Behandlung der Hypercholesterinämie die Entwicklung von Komplikationen vermindert, befürworten wir ein 5 jährliches Screening bei Männern ab 35 und bei Frauen ab 45 Jahren, entsprechend den Empfehlungen der US preventive task force. Falls weitere Risikofaktoren für KHK vorhanden sind (z.b. hohes familiäres Risiko: Screening von Männern und Frauen ab 20. Altersjahr). Screening sollte Total-Cholesterin (TC) und High Densitiy Lipoprotein (HDL) einschliessen. Zusätzlich Trigyceride (TG) bestimmen und Low Density Lipoprotein (LDL) nach Friedewald- Formel berechnen (= TC HDL (Triglyceride/2,2)). Für TG-Werte über 4.5 ist die Formel nicht gültig, der LDL-Wert ist direkt zu bestimmen. vgl. Rechner auf Risikobeurteilung Es gibt verschiedene Datengrundlagen, um das individuelle Risiko abzuschätzen. Es wird grundsätzlich unterschieden in Patienten die eine bekannte koronare Herzkrankheit (KHK) oder ein KHK-Äquivalent haben und solche, die keine KHK oder KHK Äquivalent haben. KHK oder KHK Äquivalent vorhanden Das Risiko von Männern und Frauen mit KHK oder KHK-Äquivalent (Diabetes, PAVK, Carotissymptome wie TIA, CVI oder sonst manifeste Arteriosklerose) ist 20 mal höher als bei den andern PatientInnen: 10 Jahres Mortalität von durchschnittlich 15 %, nicht letaler MI 30 % (Ref.1). Die HPS Studie (Ref.2) legt nahe, dass der Ausgangscholesterinwert keine Rolle spielt man müsste ihn in der Sekundärprävention gar nicht mehr bestimmen und die medikamentöse Behandlung direkt beginnen. Keine KHK bzw. kein KHK-Äquivalent Es gibt verschiedene Methoden zur individuellen Risikoberechnung. Es werden nicht überall genau die gleichen Endpunkte für Risiko und Zeitdauer als auch Parameter zur Risikobeurteilung berücksichtigt. Wir beschränken uns hier auf europäische Grundlagendaten. 2

3 Tabelle der Joint European Societies Task Force on Cardiovascular Disease Prevention gemäss Anhang 1 berücksichtigt Risikofaktoren: Totalcholesterol, Systolischer Blutdruck, Raucher, Diabetes, Geschlecht. Individuelles Risiko wird anhand einer Tabelle berechnet 10 Jahres Risiko < 5% für fatales Ereignis Lifestyle advice mit Ziel TC < 5 und LDL < 3 Follow-up mindestens alle 5 Jahre. 10 Jahres Risiko > 5 % für fatales Ereignis Lifestyle advice mit Ziel TC < 5 und LDL < 3; falls Ziel nach 3 Monaten erreicht: Follow-up jährlich. falls Ziel nach 3 Monaten nicht erreicht: medikamentöse Therapie. PROCAM Risiko Score: berücksichtigt auch positive Familienanamnese Indikation für Behandlung Ziel ist in der primär-präventiven Behandlung eine Risikoreduktion in einen tiefen Bereich der cardiovaskulären Mortalität entsprechend der Tabelle in Anhang1. Die Indikation ist in der sekundär-präventiven Behandlung a priori gegeben. Wo die Cholesterin-Zielwerte bei einer Behandlung liegen sollen und ob sehr tiefe LDL-Werte klinisch weiteren Benefit bringen, im Sinne des je tiefer, desto besser ist im Moment noch zu wenig klar. Zwei Studien (PROVE IT, MIRACLE) zeigen Resultate in dieser Richtung, sind aber zu klein und zu kurz bei der Beobachtungszeit. Eine grössere Studie zu dieser Frage (Treating to New Targets mit über 10'000 Patienten über 4.9 Jahre) zeigt bei einer Senkung des LDL-Wertes auf durchschnittlich 2.0 mmol/l mit intensiver Statintherapie (verglichen mit 2.6 mmol/l in der weniger aggressiv dosierten Behandlungsgruppe) eine signifikante absolute Risiko-Reduktion schwerer cardiovaskulärer Ereignisse von 10.9 auf 8.7%, entsprechend eine relative RR von 22%. Es gab hingegen keine signifikanten Unterschiede bei der Mortalität aber eine signifikante Anzahl persistierender Erhöhungen der Leberenzyme in der Hochdosis-Gruppe (Ref.3). Empfehlungen Medix 1. Individuelles Risiko bestimmen entsprechend der obenstehenden Tabelle (bzw. Anhang1) 2. Lifestyle Changes veranlassen (insbesondere Rauchstopp, mediterrane Diät) 3. Nach 3-6 Monaten nochmals individuelles Risiko bestimmen (mit neuen Lipidwerten) 4. Mit Patient Nutzen einer medikamentösen Therapie (30 % relative Risikoreduktion, s. unten), absolute Risiken und Kosten besprechen 3

4 5. Patient soll entscheiden, ob er bei der berechneten Risikoreduktion 10 Jahre Statine schlucken will. Unsere Haltung: ab 10 Jahres Risiko für cv-death > 5 % empfehlen wir Statin mit dem Ziel, TC < 5 und LDL < 3 zu senken (siehe Anhang 1) 6. Produkt auswählen aufgrund der konkreten Indikation, Co-Medikation (Interaktionen), Alter, Leber- und Nierenfunktion, Patientenpräferenzen, Preis Behandlung beim älteren Menschen Weil Cholesterin mit dem Alter steigt, wäre bei mehr als 40 % der PatientInnen über 65 eine Therapie indiziert. Die Datengrundlage für die Behandlung älterer PatientInnen ist seit der britischen Heart Protection Study HPS (Ref.2) und der PROSPER Study (Ref. 4) etwas weniger dürftig. In der Sekundärprävention sollten damit die oben genannten Kriterien auch zur Anwendung kommen. Bezüglich der Primärprävention hat PROSPER ebenfalls einen Benefit der Statine bei Patienten in der Primärprävention über 70 Jahre gezeigt, allerdings nur bei der Reduktion von Myokardinfarkten und nicht bei den Hirninfarkten (Frage der Lebensqualität!). Zu beachten ist in dieser Altersgruppe speziell die Wahl des Statins bei Komorbiditäten (insbesondere Niereninsuffizienz) und bei der Komedikation bezüglich Interaktionspotential (siehe unten). In der Primärprävention ist in dieser Altersgruppe eine eher zurückhaltende Anwendung vertretbar. Isolierte Hypertriglycerinämie Erhöhte Triglyceride sind ein unabhängiger KHK-Faktor und häufig Zeichen eines begleitenden metabolischen Syndroms oder Diabetes Typ II. Das Risiko für eine akute Pankreatitis, speziell ab ca 11 mmol/l. ist erhöht. Der Grenzwert für eine medikamentöse Behandlung liegt bei 5.5 mmol/l. Die erste Wahl sind Fibrate und Niacin, dann Omega-3-FS und Statine. Bezüglich Hypertriglycerinämie scheinen Statine mit stärkerer LDL-Senkung ebenfalls stärkere TG-Senkung zu bewirken Gemischte Hyperlipidämien Wichtig ist immer die Beurteilung aller atherogenen Lipoproteine. Je nach Konstellation sollte eine Behandlung mit einer Kombination von Statin und Fibrat in Erwägung gezogen werden. Bei dieser Kombination ist das Risiko von Muskelnebenwirkungen erhöht (Rhabdomyolyse als gefürchtete Manifestation, jedoch extrem selten). Mit guter Patienteninformation, Laborkontrollen (CK) und Dosisanpassungen und mit der Medikamentenwahl kann das NW-Risiko gesenkt werden. Zur Kombination Statin mit Ezetimibe Ezetimibe ist ein interessanter neuartiger Cholesterin-Senker; die synergistische Wirkung mit Statinen macht ihn besonders attraktiv. Ezetimibe ist im Unterschied zu Cholestyramin ein systemisch metabolisiertes Medikament; seine Sicherheit kann mit den vorliegenden Daten zum jetzigen Zeitpunkt nicht abschliessend beurteilt werden. Es fehlen insbesondere Langzeit- Studien und Beobachtungen mit harten Endpunkten(cardiovaskuläre Morbidität, Mortalität). Aus diesem Grunde ist es unseres Erachtens gegenwärtig keine «First Line Drug» bei Hypercholesterinämien. 4

5 Behandlungsoptionen Diät Cholesterinarme Ernährung hat nicht bei allen Menschen den gleichen Effekt. Bei Hyporespondern bringt es nicht viel, da die endogene Cholesterinsynthese bei erniedrigter exogener Zufuhr stimuliert wird. Eine Diät muss individuell erprobt werden. Eine gemässigte Cholesterinzufuhr mit der Nahrung ist aber eine Voraussetzung für einen erfolgreichen Einsatz der Statine. Instruktion einer cholesterinarmen Diät reduziert TC um 10 % und cardiovaskuläre Ereignisse um 13 % (Ref.5). Körpergewicht wird durchschnittlich um 1.8 % reduziert. Diätinstruktion durch Diätschwester ist besser als durch Arzt. Allerdings verschwindet der Vorteil langfristig wieder. Die Compliance ist sowohl beim Arzt, wie bei der Diätschwester schlecht. Man müsste also Wiederholungskurse anbieten. Cholesteringehalt verschiedener Lebensmittel (mg/100g): Obst 0 Gemüse, Salat 0 Kartoffeln, Reis 0 Pflanzliche Öle 0 Margarine 0 Vollmilch 11 Käse Butter 280 Quark 37 Fleisch, Wurst Geflügel 80 Fisch Hummer, Krevetten Eierteigwaren 140 Schwarzwäldertorte 180 Leber Ei: Eigelb 300 Eiweiss 0 Magerquark 1 (Quelle: Dr. G. Schulthess, Universitätsspital Zürich) Mediterrane Diät Mediterrane Diät führt nicht primär zu einer Senkung des Gesamtcholesterins oder einer Hebung des HDL, sondern hat wahrscheinlich einen anderen sehr potenten antiarteriosklerotischen Effekt (unter anderem über die α-linoleinsäure = dreifach ungesättigte (Omega3-) Fettsäure, Phenolkomponenten, viele pflanzliche Antioxidantien). Mediterrane Diät senkt cardiovaskuläres Risiko um %: nicht fatale Myokardinfarkte innert 4 Jahren von 12 auf 4 % und kardiale Todesfälle von 9 auf 3 % (Ref.6). Instruktion einer mediterranen Diät: Täglich frische Früchte, Salate, Gemüse, Olivenöl (oder Rapsöl, Rapsmargarine), Getreideprodukte (Pasta, Brot), Wein (1 2 dl) Öfters Fisch Selten Fleisch, Wurst, Butter cave Grapefruitsaft und Statine:1-2dl pro Tag erhöht den Plasmaspiegel von Atorvastatin (Sortis ) um einen Faktor 2,5 und Simvastatin (Simcora, Zocor ) um 16 (Ref.7), den aktiven HMG-CoA Reductase Inhibitor um 1.3 bei Atorvastatin und 3,6 bei Simvastatin. Keinen Effekt auf Pravastatin (Pravasta, Selipran ) 5

6 Bewegung Regelmässige Bewegung kann das cardiovaskuläre Risiko um 40 % reduzieren (Ref.8,9). Phytosterole Pflanzliche Sterole entsprechen geringfügig (an der Seitenkette) modifizierten Cholesterinmolekülen. Sie werden im Darmtrakt nicht absorbiert und inhibieren die Absorption von Cholesterin. Die tägliche Einnahme von 20 g Margarine (3 bestrichene Brotscheiben) angereichert mit 2 g pflanzlichen Sterolen inhibiert die Cholesterinabsorption um 65 % und reduziert Totalcholesterin um 10 % (pro.activ, Becel) (Ref.10). Medikamente Statine hemmen 3-HM-Koenzym A Reductase, Schlüsselenzym der endogenencholesterinsynthese. Statine reduzieren Gesamtcholesterin um % und steigern HDL um 5 10 %. Statine reduzieren das cardiovaskuläre Risiko sowohl in der primären, wie auch in der sekundären Prävention um ca. 30 % (Relative RR). Die cardiovaskuläre Mortalität wird reduziert, signifikante Resultate bei diesem harten Endpunkt findet man aber meist nur in der Sekundärprävention (um ca.23%), in der Primärprävention wird sie wahrscheinlich nicht reduziert (Ref.11). Die nichtcardiovaskuläre Mortalität wird durch Statine nicht reduziert, aber auch nicht erhöht, wie zum Teil vermutet wurde. Fibrate bewirken eine Senkung der TG um 30-50%, eine Senkung des TC um 10 % und eine Zunahme des HDL um ca. 10 %. Fibrate werden in Kombination mit Statinen zur Therapie gemischter Hyperlipidämien eingesetzt und als Monotherapie bei isolierter Hypertriglyzeridämie. Nikotinsäure hat eine breite Wirkung auf alle Lipoproteine, die Nebenwirkung des Flushing kann durch Retard-Formulierungen oder Gabe von Aspirin 30 Minuten vorher reduziert werden. Ionenaustauscher binden Gallensäuren im Darmlumen. Die Verarmung des Gallensäure-Pools führt zur Senkung des Serumcholesterins. Klasse Generic Markenname Pharmakokinetik* Lipidsenker Atorvastatin Sortis 14 (20-30 h); 381;0.98 Fluvastatin Lescol 2.3;330;0.94 Pravastatin Mevalotin, Selipran 1.5;40; Simvastatin Zocor, Simcora?;?;0.87 Fibrate Bezafibrat Cedur Fenofibrat Lipanthyl Gemfibrozil Gevilon Nikotinsäure Niacin Niaspan Ionenaustauscher Colestipol Colestid Einzelne Studien zeigen, dass Simvastatin für eine bessere Wirkung abends eingenommen werden sollte (Ref.13,14) Atorvastatin hat eine lange Halbwertszeit und kann daher im Gegensatz zu den andern auch morgens gegeben werden. 6

7 Vergleich des Dosiseffektes auf die LDL-Senkung in % Die Zahlen zur LDL-Senkung stammen teils von den Herstellern, teils aus einzelnen eher älteren und kleineren Studien Statin und Dosis Fluvastatin 20mg/Tag 40mg/Tag 40mg zweimal täglich 80mg/Tag Atorvastatin 10mg/Tag 20mg/Tag 40mg/Tag 80mg/Tag Pravastatin 10mg/Tag 20mg/Tag 40mg/Tag 80mg/Tag Simvastatin 5mg/Tag 10mg/Tag 20mg/Tag 40mg/Tag 80mg/Tag LDL-Senkung 22% 25% 36% 35% 39% 43% 50% 60% 22% 32% 34% 37% 26% 30% 38% 41% 47% Atorvastatin und Simvastatin haben einen stärkeren LDL-Senkungseffekt, Pravastatin wirkt eher schwächer. Diese Daten dienen zur Bestimmung von Anfangs- und Erhaltungsdosen. Grundsätzlich sind gemäss einer aktuellen Meta-Analyse bezüglich der klinisch relevanten Endpunkte die soeben genannten 3 Statine alle gleichwertig (Ref.15) Zu den Tagestherapie-Kosten der Statine in SFr: Aktuelle SL-Preise Anfang 2006 Fluvastatin Lescol Novartis Primesin Schwarz 20mg/Tag mg/Tag mg/Tag Atorvastatin Sortis Pfizer 10mg/Tag mg/Tag

8 40mg/Tag mg/Tag 2.24 Pravastatin Selipran Pravasta Pravatin Pravalotin Mepha BMS Eco Spirig 10mg/Tag mg/Tag mg/Tag mg/Tag Simvastatin Zocor MSD Simcora Ecosol Simvastin-Mepha 10mg/Tag mg/Tag mg/Tag mg/Tag Die kostengünstigsten Therapien werden erreicht durch Tablettenteilung, dies aktuell insbesondere bei Simcora 80mg. Nebenwirkungen Statine können insbesondere eine Reihe von Muskelproblemen verursachen, diese sind jedoch selten und auf Absetzen der Medikation praktisch immer reversibel. Es kommen vor: Klinisch relevante Myositis and Rhabdomyolyse: Muskelschmerzen mit Erhöhung der Kreatinkinase (CK) um mehr als das Zehnfache der oberen Normgrenze. Rhabdomyolyse entsteht wenn der zelluläre Schaden zur Überschwemmung der Produkte in den Kreislaufs führt. Die Behandlung ist supportiv und der Tod kann durch Hyperkaliämie, Arrhythmie, Nierenversagen und DIC (disseminated intravascular coagulation) eintreten. Milde CK Erhöhungen: Erreichen das Zehnfache der oberen Normgrenze nicht. Die Patienten können asymptomatisch sein. Myalgien: Muskelschmerz. Kann Lebensqualität und medikamentöse Compliance beeinträchtigen. Muskelschwäche: Wird häufig in Verbindung mit klinisch relevanter Myositis and Rhabdomyolyse angegeben, kann aber auch bei Patienten ohne relevante CK-Erhöhung auftreten. Muskelkrämpfe: Werden nicht häufig angegeben. In randomisierten kontrollierten Studien konnte kein Unterschied in der Interventions- zur Placebogruppe bezüglich Häufigkeit und Schweregrad dieser Probleme gefunden werden. Grob geschätzt dürften auf ca. 100'000 über ein Jahr behandelte Patienten 4 Fälle mit einer Rhabdomyolyse auftreten, 1 Todesfall auf 1 Mio. Statinverschreibungen und 33 mit einer Myositis (Ref.12), Myalgien 2 11 %. Muskelsymptome beginnen meist innerhalb weniger Wochen bis 4 Monate nach Start der Statintherapie und verschwinden nach wenigen Tagen bis 4 Wochen nach Stopp der Behandlung. Atorvastatin und Simvastatin machen häufiger Muskelsymptome als andere; dies ist aber nicht ganz sicher, da sehr kleine Zahlen vorhanden. 8

9 Über die Hälfte der Statin-induzierten Rhabdomyolyse-Fälle waren mit Komedikation assoziiert, welche den Statin-Metabolismus beeinflusste. Davon waren mehr als ein Drittel Fälle welche Fibrate und speziell Gemfibrozil betraf, daneben Amiodarone, Azol-Fungizide und Makrolid- Antibiotika sowie auch Grapefruitsaft. Leberwerte sind bei % der Statintherapien in diesen grossen Studien erhöht. Kein signifikanter Unterschied zu Placebo! Ein Zusammenhang zwischen Statin und Krebs oder Neuropathien ist nicht vorhanden. Laborkontrollen Es werden zu Beginn, nach 3 Monaten und bei Erhöhung einer Statintherapie Laborkontrollen mit Bestimmung der CK, Nieren- und Leberwerte empfohlen. Dabei handelt es sich allerdings um Expertenmeinungen und Guidelines mit teilweise wenig sicherer Evidenz. Eine gute Übersicht mit detaillierten Angaben zur Frequenz von Laborkontrollen ist im BMJ 2006 erschienen. (Ref.16) Indiziert ist sicher folgendes: Kontrolle der Leberenzyme bei vorbestehender Lebererkrankung sowie bei Polymedikation Kreatin-Kinase bei Muskelschmerz und bei Kombination Statin mit Gemfibrozil Interaktionen Medi Klasse interagiert mit Klinische Manifestation Statine Immunosuppressiva Fibraten Myopathie, selten Rhabdomyolyse Erythromycin Azole Antifungizide Cimetidine Grapefruit Saft Methotrexate Verapamil, Amiodaron Nikotinsäure Leberenzymerhöhung, ev. Muskelnekrose Coumarine Erhöhung der Prothrombinzeit Fibrate Antikoagulantien Erhöhte Wirkung Statine Myopathie, selten Rhabdo- Cyclosporine Gallensäureharze myolyse Verminderte Absorption der Fibrate Die SAFE-Studie (Ref.17) untersuchte potentiell kritische Interaktionen zwischen Medikamenten, welche mit Hilfe von Zytochrom P450-Isonenzymen abgebaut werden und den Statinen. 9

10 Es kann als relativ häufige und praktisch relevante Konstellation zu einer Interaktion eines CY- PA4-Inhibitors (wie Verapamil, Amiodaron oder Clarithromycin) mit Atorvastatin oder Simvastatin kommen, welche über CYPA4 metabolisiert werden oder auch einer Interaktion eines CYP2C9- Inhibitors wie Fluoxetin mit Fluvastatin, welches über CYPA4 metabolisiert wird. Derartige Interaktionen wurden in dieser Studie in 6.9% der untersuchten 2742 Patientendaten gefunden und als potentiell kritisch beurteilt. Pravastatin hatte ein signifikant tieferes Risiko, da es nicht über Zytochrom P450 abgebaut wird. Es wird empfohlen die Komedikation und die Anzahl Diagnosen bei allen Statintherapien zu prüfen und die Statinwahl eventuell davon abhängig zu machen. Referenzen 1. The Cholesterol and recurrent Events (CARE) Trial Investigators. N Engl J Med 1996:335, Heart Protection Study Collaborative Group: Lancet 2002; 360: John C. LaRosa et al. Intensive Lipid Lowering with Atorvastatin in Patients with Stable Coronary Disease. N Engl J Med 2005:352, Shepherd J, Blauw GJ, Murphy MB, et al. Pravastatin in elderly individuals at risk of vascular disease (PROSPER): a randomised controlled trial. Lancet 2002; 360: Truswell AS. Review of dietary intervention studies: effect on coronary events and on total mortality. Aust N Z J Med 1994;24: de Lorgeril M. et al. Mediterranean Diet, Traditional Risk Factors, and the Rate of Cardiovascular Complications After Myocardial Infarction, Final Report of the Lyon Diet Heart Study. Circulation 1999;99: Lilja JJ, Kivisto KT, Neuvonen PJ. Grapefruit juice-simvastatin interaction: effect on serum concentrations of simvastatin, simvastatin acid, and HMG-CoA reductase inhibitors. Clin Pharmacol Ther 1998 Nov;64(5): Hedblad B, Ogren M, Isacsson SO, Janzon L.Reduced cardiovascular mortality risk in male smokers who are physically active. Results from a 25-year follow-up of the prospective population study men born in Arch Intern Med 1997 Apr 28;157(8): Blair SN, Kohl HW 3rd, Barlow CE, Paffenbarger RS Jr, Gibbons LW, Macera CA. Changes in physical fitness and all-cause mortality. A prospective study of healthy and unhealthy men. JA- MA 1995 Apr 12;273(14): Compassi S. Biochemistry 1997;36: Pignone M. Use of lipid lowering drugs for primary prevention of coronary heart disease: metaanalysis of randomised trials. Brit med J 2000;321: PD Thompson et al. Statin-associated myopathy. JAMA :

11 13. TM Lund et al. Effect of morning versus evening intake of simvastatin on the serum cholesterol level in patients with coronary heart disease. Am J Cardiol : A Wallace et al. Taking simvastatin in the morning compared with in the evening: randomised controlled trial. BMJ : Zhou Z, Rahme E, Pilote L. Are statins created equal? Evidence from randomized trials of pravastatin, simvastatin, and atorvastatin for cardiovascular disease prevention. Am Heart J 2006;151: Smellie W. Testing pitfalls and summary of guidance in lipid management. BMJ 2006;333:83-86(8 July) 17. Rätz Bravo A et al, Prevalence of potentially severe drug-drug interactions in ambulatory dyslipemic patients treated with a statin, Drug Safety 2004, in press 11

12 ANHANG 1 Risikotabelle Ten year risk of fatal CVD in low risk regions of Europe by gender, age, systolic blood pressure, total cholesterol and smoking status. Low Risk: Belgien, Frankreich, Griechenland, Italien, Luxemburg, Spanien, Schweiz, Portugal High Risk: alle übrigen europäischen Länder (separate Tabelle) 12