Schlaf, Plastizität und Gedächtnis

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1 Originalien Somnologie :43 51 DOI /s x Springer Medizin Verlag 2009 H. Piosczyk C. Kloepfer D. Riemann C. Nissen Abteilung für Psychiatrie und Psychotherapie, Universitätsklinikum Freiburg Schlaf, Plastizität und Gedächtnis Zahlreiche Arbeiten der letzten Jahre legen nahe, dass eine wichtige Funktion von Schlaf die Reorganisation von neuronalen Netzwerken im Gehirn ist, welche die Grundlage für Gedächtnisbildung darstellt. Wie aber trägt Schlaf zur Stärkung von Gedächtnisspuren bei? Die vorliegende Arbeit gibt einen Überblick über die frühe sowie die aktuelle Schlaf- und Gedächtnisforschung (Übersichten bei [85, 110]). Dabei werden verschiedene Hypothesen aufgezeigt, auf welche Weise Schlaf an der nächtlichen Gedächtniskonsolidierung beteiligt sein könnte (Gegenposition bei [106]). Neben Untersuchungen mit gesunden Probanden werden auch klinisch relevante Befunde aus Studien mit verschiedenen Patientenstichproben vorgestellt. Mögliche neuronale Grundlagen der nächtlichen Gedächtniskonsolidierung werden besprochen. Dabei wird insbesondere auf das Konzept der Reaktivierung spezifischer Erregungsmuster während des Schlafs eingegangen. Abschließend wird ein neues Konzept zur synaptischen Herabregulierung während des Schlafs diskutiert. Befunde auf molekularer Ebene werden anderweitig [10, 33] ausführlicher beschrieben. Die frühe Schlaf- und Gedächtnisforschung Schon vor über 100 Jahren beschrieben mehrere Forscher den förderlichen Effekt von Schlaf auf die Gedächtnisleistung [21, 75]. Jenkins u. Dallenbach (1924; [54]) wiesen erstmals systematisch nach, dass unmittelbar vor einer Schlafperiode dargebotenes Lernmaterial (sinnlose Silben) im Anschluss deutlich besser erinnert wurde als solches, das vor einer Wachperiode derselben Dauer präsentiert wurde. Die Behaltensleistung nach einer Schlafperiode war immer der nach einer Wachperiode überlegen, und zwar umso deutlicher, je länger das Schlafintervall war. Dieser positive Effekt von Schlaf auf die Konsolidierung neu gelernter Information konnte in den folgenden Jahren u. a. auch bezüglich sinnhaften Materials bestätigt werden [71, 74]. Da Schlaf zu dieser Zeit noch als ein Zustand zerebraler Inaktivität angesehen wurde, interpretierten die Autoren ihre Ergebnisse entsprechend der Interferenztheorie des Vergessens [57]. Diese besagt, dass die Speicherung neu enkodierter Informationen durch im Wachzustand konstant vorhandene, nachfolgende externe Einflüsse gestört wird. Dadurch, dass diese Störungen (Interferenzen) während des Schlafs nicht auftreten, wurde die bessere Behaltensleistung nach einer Schlafperiode erklärt. Zeitliche Dimension Ultrakurzzeitgedächtnis Kurzzeitgedächtnis Langzeitgedächtnis Erst mit der Entdeckung des REM- ( rapid-eye-movement- ) Schlafs durch Aserinsky u. Kleitman (1953; [3]) gelangte man zu neuen Ansichten. Der REM- Schlaf, nun als aktiver Zustand erkannt, schien besonders geeignet für die Konsolidierung neu gelernter Informationen. Tierexperimentelle Studien hinsichtlich verschiedener perzeptueller und motorischer Lernaufgaben konnten entsprechend erste Hinweise für eine Beeinträchtigung der Gedächtnisleistung durch die selektive Deprivation von REM-Schlaf liefern [68, 94]. Humanstudien jedoch führten zu widersprüchlichen Ergebnissen. Eine Reihe von Untersuchungen fand vermehrten REM-Schlaf nach visuellen [61], motorischen [12] und verbalen Lernaufgaben [20]. Andere Studien konnten keinen Einfluss von REM-Schlaf-Entzug auf die Gedächtnisleistung nachweisen [16, 18]. Diese verwendeten zu einem großen Teil verbales Lernmaterial. Neben der Wahl Inhaltliche Dimension Deklaratives Gedächtnis Non-deklaratives Gedächtnis Episodisches Gedächtnis Semantisches Gedächtnis Priming Prozedurale Fertigkeiten Konditionierung Abb. 1 8 Neuropsychologisches Gedächtnismodell. Anhand der zeitlichen Dimension wird das Gedächtnis in Ultrakurzzeitgedächtnis, Kurzzeitgedächtnis und Langzeitgedächtnis gegliedert. Das Langzeitgedächtnis wird auf inhaltlicher Ebene in die Komponenten des deklarativen und des non-deklarativen Gedächtnisses jeweils mit ihren Subkategorien unterteilt. (Vereinfacht nach [95]) 43

2 Originalien % improvement mirror tracing draw time Healthy Controls Insomnia Patients Abb. 2 8 Verbesserung im Spiegelzeichnen ( mirror tracing ), dargestellt als prozentuale Verbesserung in der Zeichenzeit morgens nach Schlaf bezogen auf abends vor Schlaf. Gesunde Probanden zeigten eine signifikant höhere Verbesserung als Patienten mit primärer Insomnie. Mann-Whitney-Test (Z= 2,62, p=0,009). (Aus [72]) der Aufgabenstellung mag das häufige Aufwecken der Probanden in der Nacht für diese inkonsistenten Ergebnisse verantwortlich sein [22]. Die Entwicklung eines Versuchsdesigns in den 1970er Jahren durch Ekstrand und Mitarbeiter, bei welchem der Schlaf der ersten Nachhälfte, der natürlicherweise reich an Tiefschlaf ist, mit dem REM- Schlaf-reichen Schlaf der zweiten Nachthälfte verglichen wurde, ermöglichte es, den Einfluss von Schlaf mit unterschiedlichen Anteilen an Tiefschlaf und REM- Schlaf auf die Gedächtnisleistung zu vergleichen [8, 32, 116]. Das Lernen erfolgte jeweils vor der ersten bzw. der zweiten Nachthälfte, der Abruf dann entsprechend jeweils nach vier Stunden Schlaf. Diese Experimente waren die ersten, die einen deutlichen Einfluss des Tiefschlafs ( slow wave sleep, SWS), nicht aber des REM- Schlafs, auf die deklarative Gedächtniskonsolidierung fanden. Trotz dieser neuen Erkenntnisse blieb die Forschungslage jedoch weiterhin unübersichtlich. Während zunächst die Interferenztheorie zur Erklärung der besseren Gedächtnisleistungen nach Schlaf- im Vergleich zu Wachperioden herangezogen wurde, setzte sich zunehmend die sogenannte Konsolidierungshypothese durch. Diese besagt, dass neue Gedächtnisspuren, die zunächst labil und störanfällig sind, durch funktionelle und strukturelle Änderungen in neuronalen Netzwerken vom Kurzzeit- ins Langzeitgedächtnis übertragen und somit gefestigt werden. Zu welchen Anteilen die nächtliche Gedächtniskonsolidierung jedoch durch Interferenz- oder Konsolidierungsprozesse bestimmt wird, ist bislang nicht abschließend geklärt. Schließlich gilt es auch weitere Faktoren zu berücksichtigen, die auf die nächtliche Gedächtniskonsolidierung einwirken können, wie z. B. zirkadian regulierte Effekte durch hormonelle Einflüsse (z. B. Cortisol; [76, 108]) oder neurochemische Prozesse (z. B. Acetylcholin; [36, 67, 81, 82]). Neuere Gedächtnismodelle in der Schlafforschung Die Einführung eines neuen Gedächtnismodells ermöglichte eine neue Konzeptualisierung des Zusammenhangs von Schlaf und Gedächtnis. Zwar wird schon seit recht langer Zeit eine Einteilung des Gedächtnisses in der zeitlichen Dimension vorgenommen (z. B. Mehrspeichermodell von Atkinson u. Shiffrin, 1968; [4]). Jedoch begann man erst Anfang der 1990er Jahre im Bereich der Neurowissenschaften auch eine Differenzierung des Gedächtnisses auf einer inhaltlichen Dimension vorzunehmen. Die gängigste und einflussreichste Unterscheidung, wie sie beispielsweise im Gedächtnismodell von Squire u. Zola (1996; [95]) vorgestellt wurde, bezieht sich auf die Differenzierung des Langzeitgedächtnisses in die beiden Komponenten deklaratives Gedächtnis und nondeklaratives Gedächtnis (. Abb. 1). Das deklarative Gedächtnis ist ein explizites Gedächtnissystem und umfasst bewusst verfügbares und verbalisierbares Wissen, welches im Verlauf eines Lebens erworben wird. Es teilt sich in ein episodisches Gedächtnis-Subsystem, das an Ort und Zeit gebundenes Wissen bezeichnet (z. B. autobiographische Lebensereignisse), und ein semantisches Gedächtnis- Subsystem, welches dem allgemeinen Fakten- und Kenntnissystem entspricht (z. B. Hauptstadt von Italien; [13, 45]). Die deklarative Gedächtnisbildung wird im Allgemeinen mit den Arealen des Hippocampus und Neokortex in Verbindung gebracht. Es wird angenommen, dass die Integrität des hippocampalen Netzwerks für die erste Einspeicherung von Gedächtnisinhalten notwendig ist, für ältere, bereits konsolidierte Erinnerungen jedoch nicht länger benötigt wird [9, 103]. Während des Wachzustandes ist der Hippocampus für die Akquisition neuer Informationen zuständig, die ihm vom Neokortex via entorhinalen Kortex zukommen [5]. Im folgenden Tiefschlaf könnten diese Informationen dann zur Langzeitspeicherung durch eine hippocampale Reaktivierung graduell zurück in den Neokortex transferiert werden [46, 89, 114]. Eine detaillierte Beschreibung dieses Neocortex-Hippocampus-Dialogs findet sich in den Arbeiten von Buzsáki [14, 15]. Das non-deklarative Gedächtnis ist in erster Linie ein implizites Gedächtnissystem und lässt sich in drei Komponenten gliedern: F Das prozedurale Gedächtnis bezieht sich auf das Erlernen verschiedener perzeptueller und motorischer Fertigkeiten, wie z. B. Mustererkennen oder Fahrrad fahren [13, 45]. 44 Somnologie - Schlafforschung und Schlafmedizin

3 Zusammenfassung Abstract F Priming bezeichnet eine erhöhte Wiedererkennungsleistung für Information, die zu einem früheren Zeitpunkt bereits unbewusst wahrgenommen wurde. F Konditionierungsvorgänge sind beispielsweise für die Ausbildung von Gewohnheiten von Bedeutung [95]. Im Vergleich zum deklarativen Gedächtnis vereint das prozedurale Gedächtnis eine größere Zahl inhomogener Subsysteme, die zudem an verschiedene anatomische Strukturen wie den supplementären motorischen Assoziationskortex, die Basalganglien und das Kleinhirn gebunden sind [24, 19]. Bedeutsam für die Anwendung dieses Gedächtnismodells in der Schlafforschung ist nun, dass die getroffene Zweiteilung des Gedächtnisses in ein deklaratives und ein non-deklaratives System auch für Gedächtnisprozesse, die während des Schlafs ablaufen, gültig sein soll. Die den beiden Gedächtnissystemen unterschiedlich zugrunde liegenden neuronalen Strukturen und die unterschiedlichen Charakteristika und Regulationsmechanismen der verschiedenen Schlafstadien [11] legen nahe, dass verschiedene Gedächtnisformen in verschiedenen Schlafstadien unterschiedlich konsolidiert werden könnten. Behaviorale Befunde der Schlafund Gedächtnisforschung Somnologie :43 51 DOI /s x Springer Medizin Verlag 2009 H. Piosczyk C. Kloepfer D. Riemann C. Nissen Schlaf, Plastizität und Gedächtnis Sleep, plasticity and memory Abstract A compelling line of evidence from the molecular to the behavioural level indicates that healthy sleep facilitates neural plasticity and related declarative and procedural memory consolidation. This review provides an overview of the current basic research and clinical findings. Emerging insights into the interplay between sleep and memory have the potential to be informative for fundamental processes of brain plasticity. From a clinical perspective, new findings of disrupted sleep-related memory under conditions Zusammenfassung Zahlreiche Untersuchungen von der molekularen bis zur Verhaltensebene zeigen, dass gesunder Schlaf neuronale Plastizität und die damit verbundene Konsolidierung deklarativen und prozeduralen Gedächtnisses begünstigt. Der vorliegende Artikel gibt einen Überblick über die aktuellen grundlagenwissenschaftlichen und klinischen Befunde. Die Ergebnisse der Schlafforschung sind dabei nicht nur für Grundlagenfragen zu Plastizität und Gedächtnisbildung interessant. Aus klinischer Perspektive können diese Erkenntnisse für gesundheitspolitisch wichtige Bereiche, wie empfehlenswertes Schlaf- und Lernverhalten, informativ sein. Weiterhin können die sich abzeichnenden Veränderungen der Gedächtnisbildung bei Patienten mit gestörtem Schlaf, wie bei primärer Insomnie oder zahlreichen psychischen Erkrankungen, zu einem vollständigeren Verständnis dieser Erkrankungen beitragen. Das langfristige Ziel ist, hieraus Ratschläge zu gesundem Verhalten und neue Behandlungsvorschläge für Patienten mit gestörtem Schlaf oder geminderter Gedächtnisfunktion abzuleiten. Schlüsselwörter Schlaf Gedächtnis Plastizität Deklarativ Prozedural Funktion von Schlaf Schlafstörung of disturbed sleep, such as in primary insomnia or many mental illnesses, may contribute to a more complete understanding of the disorders. The long-term goal of this research includes recommendations on healthy behavioural patterns and the development of novel interventional strategies for patients with disturbed sleep or reduced memory function. Keywords Sleep Memory Plasticity Declarative Procedural Function of sleep Sleep disorder Die Zwei-Prozess-Hypothese Während frühere Studien teilweise inkonsistente Ergebnisse erbracht hatten, bot die Anwendung des beschriebenen Gedächtnismodells in der Schlafforschung einen neuen Ansatzpunkt. Verschiedene deklarative und prozedurale Lernparadigmen wurden nun gezielt in Zusammenhang mit den einzelnen Schlafstadien untersucht. Bahnbrechend waren hierbei die Studien von Karni und Kollegen [55, 56], die zeigten, dass beim Training einer visuellen Diskriminationsaufgabe ein großer Leistungszuwachs zu Beginn der ersten Trainingssitzung zu beobachten war (schnelles Lernen; [50]), die Leistung dann aber über die weiteren Trainingssitzungen relativ konstant blieb. Erst acht Stunden nach dem letzten Training, d. h. 45

4 Originalien Abb. 3 9 Aktivierte Gehirnregionen während der Aufgabenausführung im Wachzustand (a), während des REM-Schlafs bei trainierten Probanden (b) und bei untrainierten Probanden (c). Gehirnregionen, die bei trainierten Probanden während des REM-Schlafs stärker aktiviert sind als bei untrainierten Probanden (d). Gehirnregionen, die während der Aufgabenausführung im Wachzustand aktiviert waren sowie eine stärkere Aktivierung im REM-Schlaf bei trainierten Probanden zeigten (e). (Aus [62]) nach einer Nacht Schlaf, zeigte sich wieder eine signifikante Leistungsverbesserung (langsames Lernen), die dann dauerhaft für mindestens zwei Jahre erhalten blieb [55]. Durch eine selektive Störung des REM-Schlafs wurde diese Leistungsverbesserung blockiert, durch eine Störung des Tiefschlafs jedoch nicht [56]. Plihal u. Born (1997; [79]) waren dann die ersten, die den Einfluss von REM- Schlaf und Tiefschlaf auf die deklarative und prozedurale Gedächtniskonsolidierung systematisch untersuchten. Dabei griffen sie das Versuchsdesign von Ekstrand und Mitarbeitern auf. Der natürlicherweise Tiefschlaf-reiche Schlaf der ersten Nachthälfte wurde mit dem REM-Schlaf-reichen Schlaf der zweiten Nachthälfte verglichen. Die Leistung in einer Aufgabe zum deklarativen Gedächtnis (Wortpaarlernen) sollte stärker durch den Entzug von Tiefschlaf beeinträchtigt werden, die Leistung in einer Aufgabe zum prozeduralen Gedächtnis (Spiegelzeichnen) vor allem durch den Entzug von REM-Schlaf. Plihal u. Born (1997, 1999; [79, 80]) konnten diese Annahmen experimentell bestätigen und formulierten sie in der sogenannten Zwei-Prozess- Hypothese [79], derzufolge die deklarative Gedächtniskonsolidierung besonders durch Tiefschlaf begünstigt wird, während die prozedurale Gedächtniskonsolidierung besonders an das Auftreten von REM-Schlaf gebunden ist. Bis heute regt die Zwei-Prozess-Hypothese weitere zahlreiche Studien an, die deklarative und prozedurale Gedächtnisaufgaben in Zusammenhang mit den spezifischen Schlafstadien untersuchen. Hinsichtlich der deklarativen Gedächtniskonsolidierung liegen einige neuere Studien von Born und Kollegen vor, die beim Wortpaarlernen eine bessere Behaltensleistung nach frühem Tiefschlaf-reichen Schlaf als nach spätem REM-Schlaf-reichen Schlaf bestätigen [35, 36]. Andere Studien weisen darüber hinaus auf eine Bedeutung des N(Non-)REM-Schlaf- Stadiums 2 für die deklarative Gedächtniskonsolidierung hin. Insbesondere das für das Schlafstadium 2 charakteristische Auftreten von Schlafspindeln wurde in mehreren Arbeiten mit dem Lernen einer verbalen, deklarativen Aufgabe in Verbindung gebracht [37, 90]. Hinsichtlich der prozeduralen Gedächtniskonsolidierung gibt es vielfältige neuere Studien zum motorischen [28], visuellen [17] und auditorischen Lernen [25, 34, 44]. Eine Übersicht hierzu ist bei Maquet et al. (2003; [63]) zu finden. In allen Bereichen liegen robuste Belege vor, dass die Entwicklung des verzögerten (langsamen) Lernens von Schlaf begünstigt wird [25, 34, 102]. Zum Teil konnte sogar gezeigt werden, dass Schlaf unbedingt nach dem Training erfolgen muss, um eine Leistungsverbesserung zu bewirken [28, 100, 109]. Außerdem zeigte sich auch hier, dass neben dem REM-Schlaf möglicherweise noch weitere Schlafstadien (NREM-Schlaf Stadium 2) in die nächtliche Konsolidierung prozeduraler Gedächtnisinhalte involviert sind [30, 31, 109]. Differenzen in den Studienergebnissen sind dabei vermutlich u. a. auf die Aufgabenwahl zurückzuführen. Karni et al. (1994; [56]) vermuten, dass das Training gut gelernter Fertigkeiten mit NREM-Schlaf Stadium 2 zusammenhängt [109], das Training neuartiger Aufgaben hingegen mit REM- Schlaf [28]. Sequenzielle Hypothesen Andere Autoren [27, 97] vertreten die Auffassung, dass die Verknüpfung einzelner Schlafstadien mit den verschiedenen Gedächtnissystemen wie sie in der Zwei- Prozess-Hypothese [79] vorgenommen wird nicht ausreicht, um den komplexen Zusammenhang zwischen Schlaf und Gedächtnis adäquat abzubilden. Sie weisen darauf hin, dass auch die Interaktion der einzelnen Schlafstadien innerhalb der Schlafzyklen bzw. über die Nacht hinweg berücksichtigt werden sollte und nehmen an, dass die schlafgebundene Ge- 46 Somnologie - Schlafforschung und Schlafmedizin

5 Abb. 4 7 Hypothese der synaptischen Herabregulierung im Schlaf. Am Tage werden die synaptischen Verbindungen gestärkt ( synaptic potentiation ). In der Nacht werden die Verbindungen abgeschwächt ( synaptic downscaling ) und so die synaptische Homöostase wiederhergestellt. Die differenzielle, aktivitätsabhängige Stärkung tagsüber und das Überleben der stärkeren Verbindungen nachts ermöglicht der Hypothese folgend Gedächtnisbildung. (Aus [105]) dächtniskonsolidierung stufenweise, also sequenziell, erfolgt [1, 2, 39]. Belege für diese Annahmen stammen beispielsweise aus Untersuchungen mit älteren Probanden, deren morgendliche Abrufleistung von am Abend zuvor gelernten Worten signifikant mit der durchschnittlichen Dauer der NREM-REM- Schlafzyklen und mit dem Anteil der in Zyklen verbrachten Zeit korrelierte [66]. In einer anderen Studie zeigten die Probanden eine bessere Gedächtnisleistung, wenn ihr Schlaf durch viele vollständige Schlafzyklen charakterisiert war [26]. Speziell die Befunde der Untersuchungen von Stickgold und Mitarbeitern (2000; [101]) unterstützen ein solches sequenzielles Modell. Sie untersuchten den Einfluss von Schlaf auf die prozedurale Gedächtniskonsolidierung anhand einer visuellen Diskriminationsaufgabe (nach Karni u. Sagi, 1994; [56]). In Übereinstimmung und Erweiterung mit den vorangegangenen Befunden ergab sich hier nicht nur, dass ein Minimum von sechs Stunden Schlaf zur signifikanten Leistungssteigerung am Morgen notwendig war. Darüber hinaus zeigte sich, dass das Ausmaß der Verbesserung in der morgendlichen Leistung nach einer achtstündigen Schlafperiode sowohl mit dem Anteil von Tiefschlaf im ersten Viertel der Nacht (SWS 1 ) als auch mit dem Anteil von REM-Schlaf im letzten Viertel der Nacht (REM 4 ) zusammenhing. Dabei korrelierte das Produkt dieser beiden Schlafparameter mit der Leistungsverbesserung deutlich höher als SWS 1 oder REM 4 allein. Für eine optimale nächtliche Konsolidierung prozeduraler Gedächtnisinhalte könnten also beide Schlafstadien benötigt werden. Die Autoren formulierten ihre Ergebnisse im sogenannten Zwei-Stufen-Modell der prozeduralen Gedächtniskonsolidierung ( two-step model ; [102]). Neben Untersuchungen zum visuellen prozeduralen Lernen [38] konnten diese Effekte auch für andere Aufgabentypen und Schlafstadien nachgewiesen werden [96]. Darüber hinaus machten Mednick et al. (2003; [69]) die Beobachtung, dass eine kurze Schlafepisode am Nachmittag, die einen vollständigen NREM-REM- Schlafzyklus enthielt, eine Leistungssteigerung in der oben beschriebenen visuellen Diskriminationsaufgabe während der zweiten Tageshälfte bewirkte. Ein Nickerchen hingegen, das nur NREM- Schlaf enthielt, konnte lediglich die Leistungsverschlechterung, die normalerweise über den Tag hinweg zu beobachten ist, verhindern. Insgesamt hat die Zwei-Prozess-Hypothese die Schlaf- und Gedächtnisforschung in den letzten Jahren wegweisend inspiriert und gefördert. Neuere Arbeiten legen jedoch nahe, dass eine eindeutige Zuordnung von REM- und NREM- Schlaf zu den beiden Gedächtnissystemen nicht möglich ist. So sind beispielsweise sequenzielle Effekte [102] zu berücksichtigen sowie die Beteiligung von weiteren schlafassoziierten Prozessen, wie z. B. Schlafspindeln [90] und EEG slow waves (s. Abschnitt Neuronale Grundlagen). Neuerdings wird der Zusammenhang zwischen REM-Schlaf und dem Erlernen prozeduraler Fertigkeiten verstärkt infrage gestellt [84]. So führte die Gabe des Antidepressivums Fluvoxamin, einem selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer ( selective serotonine reuptake inhibitor, SSRI), zu einer Reduktion von REM-Schlaf, jedoch entgegen der initialen Hypothese nicht zu einer Verschlechterung, sondern zu einer schlafassoziierten Verbesserung in einer prozeduralen Finger-Tapping-Aufgabe. Diese schlafassoziierte Verbesserung korrelierte nicht mit dem REM-Schlaf-Anteil, sondern mit einer Zunahme an Schlafspindeln [84]. Andere Autoren betonen, dass Konsolidierungsprozesse nicht ausschließlich 47

6 Originalien während des Schlafs stattfinden, sondern auch während Wachperioden [23]. Weitere Studien sind notwendig, um den Anteil aktiver schlafspezifischer Prozesse an Gedächtnisbildung besser von einem passiven Wegfall von Interferenz abgrenzen zu können [23]. Klinische Relevanz der Befunde Die genannten Arbeiten zeigen, dass gesunder Schlaf Gedächtnisbildung fördert. Daraus abgeleitet ist anzunehmen, dass die nächtliche Gedächtnisbildung bei Patienten mit Schlafstörungen beeinträchtigt ist. Bislang liegen jedoch erst wenige Studien vor, die eine Beeinträchtigung der nächtlichen Gedächtniskonsolidierung bei Patienten mit Schlafstörungen nahe legen [43]. Eine Pilotstudie von Nissen et al. (2006; [72]) weist auf eine verminderte nächtliche Konsolidierung des prozeduralen Gedächtnisses bei Patienten mit primärer Insomnie hin. Im Vergleich zu gesunden Probanden zeigten die Patienten eine signifikant geringere Verbesserung im Spiegelzeichnen (. Abb. 2). Diese Befunde wurden mittlerweile in einer deutlich größeren Stichprobe bestätigt (in Vorbereitung). Außerdem konnte eine geminderte nächtliche Konsolidierung des prozeduralen und deklarativen Gedächtnisses von der gleichen Arbeitsgruppe für Patienten mit obstruktivem Schlafapnoesyndrom gezeigt werden [58]. Eine weitere Studie von Backhaus und Mitarbeitern (2006; [7]) fand eine geringere nächtliche Konsolidierung des deklarativen Gedächtnisses bei Patienten mit primärer Insomnie, welche mit einem verminderten Tiefschlafanteil einherging, wobei der REM-Schlaf eine teilweise kompensatorische Rolle zu übernehmen schien. Da Insomniepatienten neben nichterholsamem Schlaf [87] auch oft über Gedächtniseinbußen [115] klagen, die in Untersuchungen mit reinen Wachphasen zwischen den Untersuchungszeitpunkten überwiegend nicht experimentell bestätigt werden konnten (Übersicht bei [88]), könnte eine spezifische Störung der schlafassoziierten Gedächtniskonsolidierung den von Patienten berichteten Beschwerden zugrunde liegen. Darüber hinaus sind Schlaf- und Gedächtnisstörungen bei zahlreichen psychischen Erkrankungen häufige Symptome [86]. Untersuchungen zur nächtlichen Gedächtniskonsolidierung sind aber auch in diesem Bereich noch in einer frühen Phase (Übersicht bei [47]). Besonders interessant ist, dass Schlaf und möglicherweise speziell REM-Schlaf die Konsolidierung von Gedächtnisinhalten mit hoher emotionaler Valenz präferenziell zu fördern scheint [53]. Schlaf könnte zunächst den Transfer von neuen Gedächtnisspuren aus dem Kurzzeitspeicher im Hippocampus in kortikale Netzwerke zur Langzeitspeicherung fördern. So zeigten Rasch et al. (2007; [83]) erstmals, dass mithilfe von Duftreizen, die während des Lernens einer deklarativen Aufgabe sowie während des folgenden Tiefschlafs appliziert wurden, eine Steigerung der nächtlichen Hippocampusaktivität (s. unten) sowie eine bessere Abrufleistung am Morgen erreicht werden konnte. In REM-Schlaf-Episoden könnte dann bevorzugt eine intrakortikale Vernetzung und Integration stattfinden. Hier wird deutlich, dass ein besseres Verständnis dieser Zusammenhänge von unmittelbarer Relevanz für zahlreiche psychische Erkrankungen ist, bei denen Schlaf, Gedächtnisbildung und Emotionsregulation eine zentrale Rolle spielen [98]. Bei der Untersuchung von Patienten mit Schizophrenie fanden Göder und Kollegen (2004; [41]) eine verminderte deklarative Gedächtniskonsolidierung, die mit der Schlafeffizienz und dem Tiefschlafanteil korrelierte. Positive Korrelationen deklarativer und prozeduraler Gedächtnisleistungen mit EEG delta power im Tiefschlaf (vor allem in frontalen Ableitungen), wie sie bei Gesunden vorliegen, konnten bei Patienten mit Schizophrenie nicht bestätigt werden. Stattdessen zeigten sich negative Zusammenhänge mit exekutiven Leistungen [40]. Bei Patienten mit Depression hingegen ergaben sich Zusammenhänge zwischen einer verringerten visuellen deklarativen Gedächtnisleistung sowie einer verminderten Gesamt- und REM-Schlaf-Zeit [42]. Patienten, die im Anschluss von einer Psychotherapie profitierten, wiesen tendenziell bessere Leistungen in dieser Aufgabe, eine geringere REM-Dichte und weniger schnelle Augenbewegungen im REM- Schlaf auf [42]. Bei Patientinnen mit Borderline-Persönlichkeitsstörung schließlich zeigten sich zwar subjektive und objektive Veränderungen im Schlaf. Die nächtliche Gedächtniskonsolidierung schien jedoch intakt zu sein [49]. Die Ergebnisse dieser Studien legen nahe, dass der Einfluss von Schlaf auf kognitive Defizite bei verschiedenen psychischen Störungen differenziell zu untersuchen ist. Ein weiterer Aspekt, der diesbezüglich relevant erscheint, ist das Lebensalter. Es stellt sich die Frage, ob sich neben Schlaf und Plastizität [113] auch die Mechanismen der nächtlichen Gedächtniskonsolidierung in verschiedenen Lebensphasen unterscheiden. Bezüglich der deklarativen Gedächtniskonsolidierung konnten ähnliche Mechanismen in Kindheit und Erwachsenenalter bestätigt werden [6, 113]. Hinsichtlich der prozeduralen Gedächtniskonsolidierung jedoch wurden bei Kindern stärkere Verbesserungen nach Wachperioden als nach Schlafperioden nachgewiesen [29, 113]. Bei Menschen höheren Alters zeigte sich, dass REM- Schlaf-Deprivation die nächtliche prozedurale Gedächtniskonsolidierung nicht beeinträchtigte. Pharmakologische REM- Schlaf-Augmentation steigerte prozedurales Lernen [48]. Somit scheinen zumindest die Mechanismen der prozeduralen Gedächtniskonsolidierung vom Entwicklungsalter abhängig zu sein. Neuronale Grundlagen der schlafabhängigen Gedächtniskonsolidierung Nachweise für die schlafassoziierte Gedächtniskonsolidierung sind nicht auf behaviorale Daten beschränkt. In verschiedenen Arbeiten wurde begonnen, mögliche neuronale Grundlagen der auf Verhaltensebene gezeigten Verknüpfung von Schlaf und Gedächtnis aufzudecken. Es wird angenommen, dass neuronale Erregungsmuster, die bei Enkodierungsprozessen am Tage aktiviert sind, während des folgenden Nachtschlafs reaktiviert werden [83, 92]. Diese Reaktivierungen könnten zu einer Stärkung der betreffenden Netzwerke führen (neuronale Plastizität), die in einer Konsolidierung der betreffenden Gedächtnisrepräsentationen resultiert [92, 101, 102]. 48 Somnologie - Schlafforschung und Schlafmedizin

7 Bezüglich der deklarativen Gedächtnisbildung existieren in Einklang mit dem oben genannten Modell von Buzsáki (Neokortex-Hippocampus-Dialog; [14, 15]) Studien, in denen beobachtet wurde, wie neuronale Aktivierungsmuster während visuell-räumlicher Lernaufgaben im nachfolgenden Tiefschlaf sowohl in hippocampalen wie auch in kortikalen Netzwerken selektiv wiederholt wurden [93, 110, 114]. Das Ausmaß der Reaktivierung stand zudem in Zusammenhang mit dem Ausmaß der Leistungsverbesserung nach Schlaf [77]. Analysen der Aktivierungsmuster während wiederholter Testungen zeigten einen Rückgang der hippocampalen Aktivität, was darauf hindeutet, dass die Aufgabe mit der Zeit immer automatisierter und mit weniger bewusster Kontrolle durchgeführt wurde [73, 103]. Bei der prozeduralen Gedächtnisbildung scheinen nächtliche, kortikale Reaktivierungen während des REM-Schlafs von besonderer Bedeutung zu sein [62, 78]. Welche Gehirnregionen reaktiviert werden, ist hierbei allerdings vom zuvor trainierten Lernparadigma abhängig. Mittels Positronenemissionstomographie (PET) zeigten Maquet et al. (2000; [62]) Reaktivierungen während des REM-Schlafs in Arealen des visuomotorischen Netzwerks bei Probanden, die zuvor eine visuomotorische Lernaufgabe trainiert hatten ([62, 78];. Abb. 3). Eine erhöhte funktionelle Konnektivität dieser Hirnregionen, die einer Optimierung des visuomotorischen Netzwerks entspricht und der Leistungssteigerung am nächsten Morgen zugrunde liegt, wurde nachgewiesen [60]. Schlafdeprivation in der ersten Nacht nach Training störte nicht nur die Gedächtniskonsolidierung, sondern auch die ihr zugrunde liegenden neuronalen Prozesse [64]. Vergleiche der zerebralen Aktivierung während der Testungen vor und nach Schlaf erbrachten bezüglich visueller [91, 112] und motorischer [111] Aufgaben spezifische Veränderungen in den Aktivierungsmustern. Es fand eine Reorganisation der Gedächtnisrepräsentationen in verschiedenen Arealen statt, jeweils dahingehend, dass eine effizientere Aufgabenbearbeitung ermöglicht wurde [59, 70]. Insgesamt legen diese Ergebnisse nahe, dass schlafabhängiges prozedurales Lernen aus einer plastischen Reorganisation der Netzwerkaktivität über mehrere Gehirnregionen hinweg resultiert, welche die Probanden befähigt, die gelernten Aufgaben nach Schlaf schneller, akkurater und automatisierter zu bearbeiten [99, 110]. In Abgrenzung zur geschilderten Hypothese einer gezielten Stärkung neuronaler Konnektionen durch Reaktivierung im Schlaf schlagen Tononi et al. (2006; [105]) in neueren Arbeiten vor, dass während des Schlafs die synaptischen Verbindungen nicht gestärkt, sondern abgeschwächt werden. Tononis Modell folgend werden aktive und somit relevante synaptische Verbindungen am Tage durch Mechanismen synaptischer Plastizität, insbesondere durch Langzeitpotenzierung, gestärkt und damit Lernen und Gedächtnisbildung ermöglicht. Ohne Gegenregulation jedoch würde die Zunahme synaptischer Verbindungen für den Organismus schließlich intolerabel viel Energie und Raum benötigen und durch Sättigung kein differenziertes Lernen mehr ermöglichen. Eine Hauptfunktion von Schlaf, speziell der langsamen EEG-Wellen des Tiefschlafs [105], liege nun darin, durch eine Herabregulierung der tagsüber potenzierten synaptischen Stärke, insbesondere durch Langzeitdepression, deren Homöostase wiederherzustellen (. Abb. 4). Diese Annahmen werden durch Tierstudien gestützt, die zeigen, dass auch zerebrale Metabolismusraten auf ähnliche Weise reguliert werden. Im Vergleich zu Wachepisoden ergab sich nach Schlaf ein deutlich reduzierter Glukosemetabolismus [107]. Huber et al. (2004; [52]) konnten darüber hinaus nachweisen, dass sich EEG slow wave activity (SWA) welche homöostatisch reguliert wird [11] sogar lokal induzieren lässt, z. B. durch Lernen einer Rotations-Adaptations-Aufgabe, die eine spezifische Kortexregion beansprucht. Die lokale Erhöhung der SWA im aufgabenspezifischen Kortexareal im NREM-Schlaf nach Lernen korrelierte dabei mit der Verbesserung in der Rotations-Adaptations-Aufgabe am nachfolgenden Tag [52]. Darüber hinaus konnten die Autoren zeigen, dass die unilaterale Immobilisierung eines Arms von Probanden zu einer verringerten SWA in kontralateralen sensomotorischen Kortexarealen führte, möglicherweise im Sinne lokaler synaptischer Depression [51]. In einer interessanten Arbeit von Born und Mitarbeitern konnte erstmalig gezeigt werden, dass in der Übertragung grundlagenwissenschaftlicher Befunde der geschilderten Forschungslinie auf klinische Fragestellungen das Potenzial steckt, gesunde und evtl. auch defizitäre Gedächtniskonsolidierung im Schlaf zu verbessern (experimentelle Induktion langsamer EEG-Aktivität im NREM-Schlaf; [65]). Ausblick Die zunehmend systematischen Untersuchungen der Grundlagenforschung im Tierexperiment und bei gesunden Probanden seit Anfang der 1990er Jahre lassen wenig Zweifel, dass Schlaf neuronale Plastizität und Gedächtnisbildung moduliert. Plastizität zu begünstigen und somit adaptives Verhalten zu verbessern, könnte zu den wichtigsten Funktionen von Schlaf überhaupt gehören. Weitere Studien könnten darauf fokussieren, wie aus den aktuellen Befunden zu Schlaf und Gedächtnisbildung Empfehlungen für ein günstiges Schlaf- und Lernverhalten für Kinder, Jugendliche und Erwachsene abgeleitet werden können. Weitere Untersuchungen sind notwendig, um die Interaktion von gestörtem Schlaf, neuronaler Plastizität und Kognition bei Patienten mit Schlafstörungen und psychischen Erkrankungen, bei welchen Schlaf und kognitive Funktionen häufig beeinträchtigt sind, besser zu verstehen. Das längerfristige Ziel ist, hieraus neue Behandlungsvorschläge für Patienten mit gestörtem Schlaf oder für Patienten mit so häufigen psychiatrisch-neurologischen Erkrankungen, wie Depression, posttraumatische Belastungsstörung oder Alzheimer-Demenz, abzuleiten. Korrespondenzadresse Dr. C. Nissen Abteilung für Psychiatrie und Psychotherapie, Universitätsklinikum Freiburg Hauptstr. 5, Freiburg Interessenkonflikt. Der korrespondierende Autor gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht. 49

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