Wie das Gedächtnis im Schlaf aufgebaut wird How memory is built during sleep

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1 Wie das Gedächtnis im Schlaf aufgebaut wird How memory is built during sleep Eschenko, Oxana Max-Planck-Institut für biologische Kybernetik, Tübingen Korrespondierender Autor Zusammenfassung Eine neue Messmethode ermöglicht Einblicke in die umfassende Netzwerktätigkeit des Gehirns. Die Methode basiert auf der Kombination von elektrophysiologischen Ableitungen mit Multikontakt-Elektroden und der funktionellen Magnetresonanztomografie (fmrt) des ganzen Gehirns. Damit konnten nun die Hirnareale identifiziert werden, die in Abhängigkeit von episodischen gedächtnisbezogenen Ereignissen im Hippocampus, den sogenannten Ripples, ihre Aktivität immer wieder erhöhen oder vermindern. Die Erkenntnisse ermöglichen fortan neue Einblicke in die Mechanismen der Gedächtniskonsolidierung. Summary A new method allows gaining insights into the widespread network activity of the brain. The method combines electrophysiological recordings from multi-contact electrodes with functional magnetic resonance imaging (fmri) of the entire brain. The methodology was applied to identify the brain areas that consistently increased or decreased their activity in relationship to hippocampal episodic memory related events, known as ripples. The findings provide new insights into the system mechanisms of memory consolidation, which can be studied in more detail in the future. Gedächtniskonsolidierung Das Gehirn ruht nie, sondern verarbeitet ununterbrochen Informationen aus der äußeren und inneren Welt. Eine der faszinierendsten Eigenschaften unseres Gehirns ist dabei die Fähigkeit zu lernen. Beim Lernen spielt die Plastizität des Gehirns eine wichtige Rolle, also die Fähigkeit von Synapsen, Nervenzellen und ganzen Hirnarealen, sich in Abhängigkeit von der Aktivität oder der Verwendung in ihren Eigenschaften zu ändern. Für das, was wir unser Gedächtnis nennen, spielen insbesondere neuronale Strukturen im Neokortex, dem evolutionär jüngsten Teil der Hirnrinde, eine zentrale Rolle. Das sogenannte deklarative Gedächtnis wird dabei nochmals in zwei Bereiche unterteilt: in das semantische Gedächtnis, welches Wissen und allgemeine Fakten über die Welt enthält, und das episodische Gedächtnis, welches Episoden, Ereignisse und Tatsachen aus unserem persönlichen Leben enthält. Der Aufbau eines episodischen Gedächtnisses wird dabei entscheidend vom wechselseitigen Zusammenspiel anatomischer Hirnstrukturen im medialen Temporallappen und dem Neokortex bestimmt Max-Planck-Gesellschaft 1/5

2 Wenn keine Interaktion mit der äußeren Welt stattfindet, spiegeln die Aktivitätszustände des Gehirns verschiedene mentale Funktionen wider. Dazu gehört die Gedächtniskonsolidierung. Nach einer vorherrschenden Theorie des Gedächtnisses werden neue Erfahrungen kurzzeitig im Hippocampus gespeichert und anschließend während Ruhezeiten reaktiviert. Beispielsweise während des Schlafes werden dann die Verbindungen in der Hirnrinde gestärkt, die dem Langzeitgedächtnis zu Grunde liegen. Die Nervenzellen, die dabei in einer bestimmten Reihenfolge aktiviert und dauerhaft miteinander verbunden werden, entsprechen dann einem bestimmten Gedächtnisinhalt. Einen solchen Zellverband bezeichnet man als neokortikale Repräsentation. Der Prozess, der die Erinnerungen als neokortikale Repräsentation festigt, geschieht in zwei aufeinanderfolgenden Schritten, bei denen beide Male der Hippocampus als Teil des Temporallappens und der Kortex im Zusammenspiel eingebunden sind. Im ersten Schritt, der Enkodierungsphase, findet im Hippocampus eine schnelle Verknüpfung der neokortikalen Repräsentation in lokalen Gedächtnisspuren statt. Im zweiten Schritt, dem Offline-Modus, werden die neuen, noch labilen Spuren gleichzeitig im Hippocampus und Kortex reaktiviert, um so die Nervenzellverbindungen innerhalb des Kortex zu verstärken, die der gespeicherten Repräsentation zu Grunde liegen. Was versteht man unter Offline-Modus des Gehirns? In den Neurowissenschaften bezeichnet der Begriff Offline-Modus Zustände, in denen das Individuum nicht aktiv mit der Außenwelt interagiert. Offline-Modi treten im ruhigen Wachzustand, während des Schlafes oder unter Narkose auf. Sie alle sind durch Aktivität innerhalb eines bestimmten Netzwerks von eng miteinander verknüpften Hirnregionen gekennzeichnet. Wichtig ist hier, dass sich das Aktivitätsmuster während des Offline-Modus von dem Aktivitätsmuster im aufmerksamen Wachzustand unterscheidet, also wenn ein Individuum aktiv Signale aus der Außenwelt wahrnimmt. Das Default Mode Network das Bewusstseinsnetzwerk oder Ruhezustandsnetzwerk des Gehirns ist ein weiteres Beispiel für einen intern generierten Gehirnzustand, der mit funktioneller Magnetresonanztomografie ausgiebig am Menschen untersucht wurde [1]. Es scheint vorzugsweise dann aktiv zu sein, wenn man sich auf interne Aufgaben konzentriert, etwa wenn Menschen tagträumen, Zukunftspläne machen, Erinnerungen wiederaufleben lassen oder die Sichtweisen anderer Menschen abschätzen. Ein eingeschränktes Default-mode-Netzwerk konnte mit mehreren psychiatrischen Störungen in Zusammenhang gebracht werden [2]. Eine faszinierende Funktion des Offline-Modus ist die Speicherung neuer Erfahrungen. In der wissenschaftlichen Literatur gibt es breite Unterstützung für die Ansicht, dass frische Erinnerungen sehr Interferenz-anfällig sind und daher Zeit brauchen, um sich zu stabilisieren. Der Kortex ist ein recht langsamer Lerner, da Veränderungen in der kortikalen Synapsenstärke typischerweise Zeit brauchen. Dies ist vielleicht auch gut so, weil dadurch ein Individuum nicht mit unsinnigen und willkürlichen Informationen überfrachtet wird. Die kurzfristige Speicherung von räumlich-zeitlichen Aktivitätsmustern findet daher vorzugsweise in Strukturen mit schneller Plastizitätsregulierung statt. Der Hippocampus gilt als das Beispiel schlechthin für einen solchen Mikroschaltkreis-Verband: Er speichert frische Erinnerungen und kann sie reaktivieren, um die kortikale Plastizität zu fördern. Perioden der Ruhe oder des Schlafes begünstigen dabei die Gedächtnisstabilisierung [3]. Doch worauf basiert dieser Dialog zwischen Hippocampus und Kortex und wie kommuniziert der Hippocampus mit dem Rest des Gehirns? Intern generierte neuronale Ereignisse 2013 Max-Planck-Gesellschaft 2/5

3 Um Antworten auf die oben gestellten Fragen zu finden, müssen Veränderungen in der neuronalen Aktivität aufgespürt und identifiziert werden, die auf eine spezifische Gehirnfunktion hindeuten. Der Stärkung des Gedächtnisses im Schlaf soll ein intern generierter Zustand des Gehirns, das neuronale Replay, zu Grunde liegen. Kurz gesagt, Informationen aus der externen Welt aktivieren spezifische Neuronen, die für diese Art Information, beispielsweise für das Gesicht einer Person, die Stimme oder den Ort, empfänglich sind. Diese neuronale Aktivierung geschieht in einer bestimmten Reihenfolge. Überraschenderweise wird nun im Offline- Modus, etwa bei ruhiger Wachsamkeit oder im Schlaf, dieselbe Abfolge an neuronaler Aktivität wiederholt, quasi erneut abgespielt [4]. Dieses Phänomen der Wiederholung wurde an Nagetieren eingehend untersucht. Auch im menschlichen Gehirn geht derselbe neurophysiologische Mechanismus vonstatten. Es wurde gezeigt, dass Episoden neuronaler Wiederholung vorzugsweise im Hippocampus während enger Zeitfenster mit wenigstens zwei charakteristischen Signal-Dynamiken vorkommen: (a) große Abweichungen im lokalen Feldpotenzial (auch im Standard-EEG-Signal leicht zu beobachten), und (b) damit verbundene schnelle Schwingungen, die Ripples genannt werden und das synchrone Feuern von interagierenden Projektionsneuronen und Interneuronen widerspiegeln (Abb.1). Ripple-Ereignisse lassen sich mit Elektroden messen, die man in das entsprechende Subfeld des Hippocampus platziert. Die Ripples verteilen sich über den gesamten Hippocampus. Durch diesen globalen Charakter sind sie optimal als Modulator von Plastizität geeignet. Tatsächlich weist eine große Anzahl von Studien darauf hin, dass der Hippocampus mit Hilfe der Ripples Botschaften an den Kortex schickt und so dessen Plastizität verändert. So überträgt er möglicherweise frisch erworbenes Wissen in das Langzeitgedächtnis [5]. Die regionalen Interaktionen zwischen den Zellgruppen wurden und werden sehr detailliert untersucht, doch was macht der Rest des Gehirns während dieser faszinierenden Aktivität in einem Subfeld des Hippocampus? A bb. 1: Ripples im Hippocam pus des Affen. Die obere Bildspur repräsentiert ein lokales Breitband-(0,05-500Hz)- Feldpotenzial, abgeleitet vom Hippocam pus eines Affen. Die untere Bildspur repräsentiert dasselbe Signal, Bandpass-(80-180Hz)-gefiltert. Die Pfeile weisen auf das Ripple. Das eingeschobene Bild zeigt die Ripple-Episode in Vergrößerung. Max-Planck-Institut für biologische Kybernetik Neural event- triggered fmrt ereignisgesteuerte fmrt 2013 Max-Planck-Gesellschaft 3/5

4 Neural event- triggered fmrt ereignisgesteuerte fmrt Erst kürzlich entwickelten Nikos Logothetis und sein Team vom Max-Planck-Institut für biologische Kybernetik eine neue multimodale Methodik, das sogenannte neural event-triggered functional magnetic resonance imaging (NET-fMRI oder NET-fMRT). Bei dieser Methode werden vom Gehirn selbst erzeugte Signale mittels intrakranieller Multikontakt-Elektroden erfasst, welche vor allem während des Non-REM-Schlafs und der Ruhephasen auftreten. Diese Signale werden dann als Trigger, das heißt als Auslöser oder zeitlicher Bezugspunkt einer Abfolge von Ereignissen, genutzt. Damit können bei der Datenanalyse Änderungen anderer Signale entdeckt oder vorhergesagt werden. Hierzu gehören auch jene Daten, welche mithilfe der fmrt gemessen werden. In der vorliegenden Studie wurden als Trigger die Ripples des Hippocampus verwendet die man sowohl in anästhesierten als auch wachen Rhesusaffen messen kann und die dabei im Bereich von 80 bis 160 Hertz liegen. So konnten diejenigen Gehirnareale ermittelt werden, welche durchweg ihre Aktivität in Abhängigkeit zu den Ripples erhöhten oder verringerten (Abb. 2). Mittels Messung der Feldpotenziale aus dem Hippocampus konnte gezeigt werden, dass die kurzen Abschnitte aperiodischer, wiederkehrender Schwingungen eng mit den robusten Aktivierungen der Hirnrinde verbunden sind, die zeitgleich zu einer umfangreichen Unterdrückung anderer Hirnstrukturen auftreten. A bb. 2: Ripple-assoziierte Aktivierungs-/Deaktivierungskarten. In einer dreidim ensionalen Rekonstruktion des Makakengehirns sind die Hirnregionen hervorgehoben, welche während Ripple-Episoden durchgehend ihre Aktivität erhöhen (rot) oder verm indern (blau). Max-Planck-Institut für biologische Kybernetik Interessanterweise wurden dabei jene Strukturen gehemmt, deren Aktivität den Dialog zwischen Hippocampus und der Großhirnrinde prinzipiell hätte behindern können. Die Unterdrückung der Thalamus- Aktivität beispielsweise reduziert Hirnsignale, die im Wachzustand der Sinnesverarbeitung dienen. Die Unterdrückung der Basalganglien, der Brückenregion die unter anderem für den REM-Schlaf verantwortlich ist sowie des Kleinhirns zeigt an, dass Aktivität in anderen Gedächtnissystemen gehemmt wird. Diese werden unter anderem für das prozedurale Lernen, beispielsweise beim Fahrradfahren, benötigt. Künftige Anwendungsmöglichkeiten für NET-fMRT Fähigkeiten wie Wahrnehmung, Aufmerksamkeit, Lernen und Gedächtnis sind Eigenschaften, die aus einem komplexen System wie dem Gehirn hervorgehen und sich am besten mit multimodalen Ansätzen erforschen lassen. Die hier vorgestellte Studie belegt die Vorteile, die sich aus der Anwendung einer solchen multimodalen Methodik wie der NET-fMRT ergeben. Die aktuellen Ergebnisse der Arbeitsgruppe bieten aufschlussreiche Einblicke in die großräumige Organisation des Gedächtnisses: Eine kognitive Fähigkeit, die sich aus der Aktivierung breiter neuronaler Netzwerke ergibt, konnte bislang nicht eingehend untersucht werden, da man entweder allein mit funktioneller Bildgebung oder aber mit traditionellen Ableitungen von 2013 Max-Planck-Gesellschaft 4/5

5 einzelnen Neuronen arbeitete. Ripples sind charakteristische Ereignisse im Hippocampus und ihre Verwendung als Trigger hat das Auf und Ab ausgedehnter Netzwerkaktivität aufgedeckt. Doch sollte man nur mit Vorsicht auf einen kausalen Zusammenhang zwischen dem Auslöseereignis und den Veränderungen in der Netzwerkaktivität hinweisen, um Fehlinterpretationen der funktionellen Bedeutung solcher individueller neuronaler Ereignisse zu vermeiden. Der Zustand ausgedehnter Netzwerke hängt wahrscheinlich von einer großen Zahl an Variablen ab, von denen sich nach intensiver experimenteller Arbeit vielleicht eine Untergruppe charakterisieren lässt. Zu diesen Variablen zählen beispielsweise Aktivitätsveränderungen in individuellen Strukturen oder Veränderungen der Wechselbeziehungen zwischen Strukturen. Isolierte Ereignisse sind jedoch eher Indikatoren als Effektoren einer kognitiven Fähigkeit. Die Bedeutung dieser neuen Methode zur Untersuchung von neuronalen Mechanismen kann nicht genügend betont werden, beruht doch die überwiegende Mehrheit hirnorganischer Ausfälle auf Fehlfunktionen großer neuronaler Netzwerke, die sowohl die Hirnrinde als auch die darunter liegenden Kerngebiete umfassen. Literaturhinweise [1] Raichle, M. E.; MacLeod A. M.; Snyder A. Z.; Powers W. J.; Gusnard D. A.; Shulman G. L. A default mode of brain function Proceedings of the National Academy of Sciences USA 98, (2001) [2] Broyd, S. J.; Demanuele, C.; Debener, S.; Help, S. K.; James, C. J.; Sonuga-Barke, E. J. S. Default-mode brain dysfunction in mental disorders: A systematic review Neuroscience & Biobehavioral Reviews 33, (2009) [3] Diekelmann, S.; Born, J. The memory function of sleep Nature Reviews Neuroscience 11, (2010) [4] Wilson, M. A.; McNaughton, B. L. Reactivation of hippocampal ensemble memories during sleep Science 265, (1994) [5] Battaglia, F. P.; Benchenane, K.; Sirota, A.; Pennartz, C. M.; Wiener, S. I. The hippocampus: hub of brain network communication for memory Trends in Cognitive Sciences 15, (2011) [6] Logothetis, N. K.; Eschenko, O.; Murayama, Y.; Augath, M.; Steudel, T.; Evrard, H.C.; Besserve, M.; Oeltermann, A. Hippocampal-cortical interaction during periods of subcortical silence Nature 491, (2012) 2013 Max-Planck-Gesellschaft 5/5