Die prognostische Aussagefähigkeit der. 18F-FDG-PET bei Patienten mit kleinzelligem. Bronchialkarzinom

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1 Aus der Abteilung Nuklearmedizin der Radiologischen Universitätsklinik der Albert- Ludwigs-Universität Freiburg im Breisgau Ärztlicher Direktor: Professor Dr. Dr. Dr. h. c. E. Moser Die prognostische Aussagefähigkeit der 18F-FDG-PET bei Patienten mit kleinzelligem Bronchialkarzinom INAUGURAL- DISSERTATION zur Erlangung des Medizinischen Doktorgrades der Medizinischen Fakultät der Albert- Ludwigs- Universität Freiburg i. Br. Vorgelegt von Michael Arbogast geboren in Oberkirch

2 Dekan: Prof. Dr. C. Peters 1. Gutachter: Priv.-Doz. Dr. I. Brink 2. Gutachter: Prof. Dr. C. Waller Jahr der Promotion: 2007

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4 1. Inhaltsverzeichnis 1. Inhalt Einleitung Bronchialkarzinome Inzidenz Diagnostik Therapie und Prognose Die Positronen-Emissions-Tomographie Technische Grundlagen PET bei NSCLC PET beim SCLC Studienziel Material und Methoden Patienten PET- Protokolle Untersuchungsprotokoll / Durchführung Rekonstruktion Quantifizierung Statistik... 32

5 4. Ergebnisse Prognose SCLC Alters- und Geschlechtsverteilung SUVmax Ergebnisse Stadium des SCLC und Therapie Überlebenszeit Vergleich der Soffwechselaktivität zwischen NSCLC und SCLC Histologie SUVmax Werte Staging der NSCLC / Fernmetastasen SUVmax Werte bei Fernmetastasierung ja/nein Diskussion Zusammenfassung Literatur Abkürzungsverzeichnis Danksagung Lebenslauf...59

6 6 Einleitung 2. Einleitung 2.1. Bronchialkarzinome Inzidenz Lungenkrebs ist heute eine der häufigsten Todesursachen in der westlichen Welt. Mehr als 1/6 aller Krebstodesursachen sind verursacht durch Lungenkrebs. In den USA werden Neuerkrankungen und Todesfälle an Lungenkrebs erwartet, weltweit sind es jährlich über 1 Million Todesfälle [1]. In Deutschland rechnet man mit ca Neuerkrankungen pro Jahr [2]. Die Wahrscheinlichkeit im Laufe des Lebens an einem Bronchialkarzinom zu erkranken liegt bei Männern bei 7,6 %, bei Frauen bei 5,2 % [1]. Die Diagnose Lungenkrebs verkürzt die Lebenszeit der Betroffenen im Schnitt um 12 bis 13 Jahre [2]. Grund hierfür ist die frühe Metastasierung und die hohe Aggressivität des Bronchialkarzinoms. Die meisten Patienten werden im bereits fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert und sterben an dem progredienten Tumorgeschehen % aller Patienten sind oder waren Raucher. Der starke Anstieg der Inzidenz (s. Abb.1) wird mit dem steigenden Tabakkonsum in Verbindung gebracht. Der Zusammenhang ist unbestritten. Außer dem Tabakrauch gibt es noch weitere bekannte Noxen, die die Entstehung der Bronchialkarzinome begünstigen: radioaktive Stäube, Asbest, Arsen, Silikate, Chromdämpfe, Kokereirohgase, Nickeldämpfe und auch verschiedene Retroviren [3]. Primär werden die Bronchialkarzinome histologisch in kleinzellige und nichtkleinzellige Bronchialkarzinome unterteilt. Die größte Gruppe macht mit 80 % die nichtkleinzelligen Bronchialkarzinome (non small cell lung cancer- NSCLC) aus. Je nach Histologie werden diese in 4 Untergruppen unterteilt: dem Plattenepithelkarzinom, großzelligen Karzinom und Adenokarzinom mit der Untergruppe des bronchioloalveolären Karzinoms [4]. Eine dritte Gruppe bilden die Neuroendokrinen Tumore, auch Karzinoide genannt. Das kleinzellige Bronchialkarzinom (small cell lung cancer- SCLC) macht ca. 20 % aller malignen Lungentumoren aus. Patienten mit einem Kleinzeller haben eine deutlich schlechtere Prognose als Patienten mit NSCLC. Die mittlere Überlebenszeit der SCLC wird in der Literatur zwischen 7 und 20 Monaten

7 7 Einleitung angegeben [4]. Die Überlebenzeiten deuten auf eine aggressivere biologische Aktivität der Tumorzellen hin. Der SCLC ist häufig zentral lokalisiert und im Vergleich zu anderen Bronchialkarzinomen von größerem Volumen, es verdoppelt sich in durchschnittlich 33 Tagen, dreimal schneller als bei anderen Bronchialkarzinomen [5]. Unbehandelt führt das kleinzellige Bronchialkarzinom innerhalb 2-4 Monaten zum Tod [6]. Inzidenz des Bronchialkarzinoms in den USA , Jemal et al, Cancer statistics 2006 [1] Diagnostik Anamnese Wichtige diagnostische Maßnahme bei Verdacht auf ein Bronchialkarzinom ist die körperliche Untersuchung. Erste Symptome können dabei von dem Primärtumor direkt, der mediastinalen Ausbreitung, von Metastasen oder im Rahmen eines paraneoplastischen Syndroms auftreten. Eine ausgesprochene B-Symptomatik mit Gewichtsverlust, Husten, Dyspnoe, Hämoptysen oder eine poststenotische Pneumonie finden sich bei den meisten

8 8 Einleitung Patienten. Brustschmerzen können auf eine Beteiligung der Pleura parietalis, Schulterschmerzen, Schmerzen im Arm sowie das Horner- Syndrom auf eine Ausbreitung in der oberen Pleurahöhle bzw. Kompression des Plexus brachialis hinweisen. Symptome einer mediastinalen Ausbreitung können bei linksseitigem Tumorgeschehen Heiserkeit aufgrund der Beeinträchtigung des Nervus recurrens sein, bei rechtsseitigem Wachstum kann der Abfluss in der Vena cava behindert sein. Bei einer Paralyse des Nervus phrenicus durch Tumorinfiltration kann es zu einer einseitigen Zwerchfellparese kommen. Selten kommt es aufgrund des Tumorgeschehens zu einer Dysphagie durch Obstruktion des Ösophagus oder zu einer Perikardtemponade. Durch die Beteiligung von Zellen des APUD- Systems finden sich teilweise paraneoplastische Endokrinopathien. In 40 % der Fälle liegt eine ungenügende ADH- Sekretion vor (SIADH). Durch ektope ACTH- Produktion kann sich ein Cushing- Syndrom ausbilden, die ektope Produktion von parathormonverwandten Peptiden kann eine Hyperkalziämie auslösen. Neurologische Auffälligkeiten wie die Enzephalomyelitis, Kleinhirndegeneration und weitere Neuropathien können auftreten. Als paraneoplastische Osteopathie kann die hypertrophe Osteoarthropathie unter anderem zusammen mit Trommelschlegelfinger auftreten (Marie- Bamberger- Syndrom). Bei rund zwei drittel der Patienten mit Lambert- Eaton- Syndrom ist ein kleinzelliges Bronchialkarzinom assoziiert. Hierbei kommt es zur Bildung von Autoantikörpern gegen präsynaptische spannungsabhängige Kalziumkanäle und damit verminderter Acetylcholinfreisetzung bei muskulärer Belastung. Bei den Adenokarzinomen kommt es häufig zu einer paraneoplastischen Thromboseneigung. Außerdem können Bronchialkarzinome mit Dermatomyositis und Glomerulonephritis assoziiert sein [4]. Im Labor ist meist die LDH erhöht, eine Leukozytose und erhöhte Entzündungsparameter können bei postobstruktiven Pneumonien auffallen. Zusätzlich zur Routine- Labordiagnostik werden spezifische Tumormarker bestimmt (z.b. NSE, CYFRA-21), die nicht in der Tumorauffindung, jedoch in der Verlaufsbeobachtung und Rezidivkontrolle eine wichtige Bedeutung besitzen. Metastasen sind bei der Erstdiagnose oft schon vorhanden. Die Art der Metastasierung der Bronchialkarzinome ist sowohl hämatogen als auch lymphogen. An der Metastasierung selbst sind verschiedene Faktoren beteiligt, die

9 9 Einleitung jeweils von bestimmten Genen kontrolliert werden. So verlieren Gene ihre Funktion, die die Zelladhäsionsmoleküle (Integrine) und deren Rezeptoren kodieren. Durch Motilitätsfaktoren und Chemokine können sie sich aus dem Zellverband des Tumors lösen. Metalloproteinasen und Plasminogenaktivatoren, welche von Wachstumsfaktoren stimuliert werden, werden von der Tumorzelle sezerniert, die hierdurch die Basalmembran und Kollagen abbauen und durchbrechen kann. Die Tumorzelle kann dadurch in Gewebe und Gefäße einbrechen und gelangt in die terminale Strombahn. Hier kann es auf unterschiedlichen Wegen zur Absiedlung kommen. Durch Rezeptoren an der Endotheloberfläche oder Zelloberfläche von ihr selbst kann die Tumorzelle sich anheften. Manche Tumorzellen werden von Proliferationsfaktoren angezogen, die von den verschiedensten Zellen sehr spezifisch sezerniert werden. Die Tumorzelle selbst kann sich auch durch ihre Glykoproteinummantelung an Glukoseketten der Endothelien binden. Die Tumorzelle dringt in der Implantationsphase in das Organgewebe ein und veranlasst durch eigene oder aufgenommene Angiogenesefaktoren die eigene Versorgung und kann nun zu einer Metastase heranwachsen [3]. Die häufigsten Absiedlungen finden sich in je nach Histologie und Studien in der Leber (30-50 %), Gehirn (20-40 %), Nebennieren (30-40 %) und dem Skelett (25-35 %), hier bevorzugt in der Wirbelsäule. Abdominelle Lymphknotenmetastasen werden in bis zu 20 % der Patienten gefunden, Knochenmarksmetastasen bis zu 30 % [7]. Viele Patienten, speziell beim Adenokarzinom der Lunge, präsentieren sich wegen Beschwerden, die von Metastasen ausgehen. Diese können je nach Ort die unterschiedlichsten Symptome hervorrufen. Bei Verdacht auf ein Bronchialkarzinom sollte als erstes eine Röntgenthoraxuntersuchung in 2 Ebenen erfolgen. Zeichen der Malignität sind hierbei eine unregelmäßige Randbegrenzung und fehlende Verkalkungen von Raumforderungen. Der zweite Schritt der bildgebenden Diagnostik ist die Computertomographie (CT). Die Aufnahme im Spiral CT mit Kontrastmittel dient der Lokalisation und kann gegebenenfalls anhand der Densitometrie und das Vorhandensein von Verkalkungen Hinweise auf die Morphologie der Raumforderung geben. Auch die Gefäßversorgung des Tumors kann dabei Aufschluss geben [8]. Zur Diagnosesicherung nach einem Verdacht auf ein Bronchialkarzinom im

10 10 Einleitung Röntgen-Thorax oder CT dient die Bronchoskopie. Hierbei können Tumorzellen mittels einer transbronchialen Biopsie (TBB) oder Bronchoalveolären Lavage (BAL) nachgewiesen werden. Die Treffsicherheit bei bronchoskopisch sichtbaren Tumoren liegt bei über 90 %, bei kleinen nicht- sichtbaren Tumoren bei ca %, bei Tumoren über 4 cm bei über 80 %. Die zusätzlich durchgeführte Bürstenzytologie und die Bronchiallavage führt in % bzw % der Fälle zur Diagnose. Bei der Kombination mit bilddiagnostischem Material erhöhen sich diese Prozentzahlen entsprechend [8]. Die sichere Diagnose kann insbesondere beim SCLC häufig durch die Bronchoskopie gestellt werden, da die Tumore durch ihr zentrales, hilusnahes Wachstum oft gut zu erreichen sind. In einigen Fällen ist eine videoassistierte Thorakoskopie (VATS) zur Sicherung der Diagnose notwendig, bei nur wenigen Patienten muss man auch thorakotomieren. In einigen wenigen Fällen gelingt bei bronchusnahen Tumoren (z.b. Plattenepithelkarzinom) auch der Nachweis von malignen Zellen im Sputum. Im Falle der potentiellen Operabilität werden die Patienten einer kardiopulmonalen Funktionsdiagnostik zugeführt, die aus einem EKG, einer arteriellen Blutgasanalyse und der metabolischen Stoffwechsellage und einer Spirometrie besteht. Bei der Spirometrie sind insbesondere die Vitalkapazität sowie die Einsekunden- Kapazität (FEV1) wichtig [9]. Staging- weiterführende Diagnostik Entscheidend für die Einleitung der richtigen Therapie ist das exakte Staging. Staginguntersuchungen dienen zur Feststellung der regionalen Tumorausbreitung und einer Metastasierung. Das Staging wird anhand der TNM- Kriterien standardisiert. T beschreibt die Ausdehnung des Primärtumors, N die Ausbreitung des Tumors in den regionalen Lymphknoten, M steht für Fernmetastasen. Diese werden zusammenfassend in klinische Stadien (I-IV) eingeteilt, nach denen sich dann die Therapie richtet [10,11,12]. Bei den SCLC wird hierfür eine vereinfachte Einteilung nach limited/ extensive desease (ED/LD) vorgenommen, da die SCLC häufig bei Erstdiagnose bereits metastasiert sind. (s. folg. Abb.) Neben CT von Thorax und Abdomen werden eine Skelettszintigraphie, ein MRT oder CT des Schädels und eine Knochenmarkspunktion durchgeführt [6]. Eine Mediastinoskopie mit Biopsie kann bei vergrößerten Lymphknoten in der CT

11 11 Einleitung weiteren Aufschluss über einen mediastinalen Befall geben. Bei fraglichem Pleurabefall kann die Videoassistierte Thorakoskopie (VATS) wichtig sein [13]. In mehreren Studien wurde bereits die Bedeutung der PET Untersuchung zur Stagingdiagnostik bei NSCLC und auch bei den SCLC bewiesen [14-23]. Der Vorteil der PET Untersuchung beim NSCLC, bzw. einer kombinierten PET/CT Untersuchung (Fusionsbilder) gegenüber dem CT alleine ist ebenfalls belegt. Erste Studien auch beim SCLC deuten auf eine Verbesserung des Stagings durch die Einführung der PET hin [10,15, 24].

12 12 Einleitung TNM- Staging NSCLC TUMORAUSBREITUNG Tx T0 Tis T1 Tumor ist durch maligne Zellen nachgewiesen, jedoch radiologisch und bronchoskopisch nicht sichtbar kein Anhalt für Primärtumor Carcinoma in situ Tumor < 3 cm, von Lunge oder viszeraler Pleura umgeben, ohne Infiltration eines Lobärbronchus T2 Tumor > 3 cm, mindestens 2 cm distal der Carina, Infiltration der viszeralen Pleura oder Lobärbronchus, Atelektasen oder obstruktive Entzündung bis zur Hilusregion ohne Befall der gesamten Lunge T3 Tumor jeder Größe, mit Infiltration der Brustwand (einschließlich Sulcus superior Strukturen), Zwerchfell, mediastinale Pleura, Perikard, Tumor näher als 2 cm an der Carina jedoch ohne Befall Carina T4 Regionale Lymphknoten Nx N0 N1 N2 N3 Fernmetastasen Mx M0 M1 Tumor jeder Größe mit Infiltration des Mediatinums, des Herzens, große Gefäße, Trachea, Ösophagus, Wirbelkörper, Carina oder bei malignem Pleuraerguß Lymphknoten können nicht beurteilt werden keine Lymphknoten befallen ipsilaterale Lymphknoten peribronchial oder hilär befallen ipsilaterale Lymphknoten mediastinal oder subcarinal befallen kontralaterale Lymphknoten mediastinal, hilär oder supraclaviculär befallen Fernmetastasen können nicht beurteilt werden keine Fernmetastasen mindestens eine Fernmetastase ist vorhanden TNM- Klassifikation des Bronchialkarzinoms nach UICC 2002

13 13 Einleitung Klinische Stadieneinteilung der NSCLC STADIUM: 0 Ia Ib IIa IIb IIIa IIIb IV TISN0M0 T1N0M0 T2N0M0 T1N1M0 T2N1M0, T3N0M0 T3N1M0, T1-3N2M0 T4N0-3M0,T1-4N3M0 T1-4N0-3M1 Stadiengruppierung nach TNM- Klassifikation nach UICC 2002

14 14 Einleitung Staging SCLC Aufgrund der initial häufigen Fernmetastasierung wird, wie bereits vorher erwähnt, die Einteilung der SCLC vereinfacht. Die Patienten werden in zwei Gruppen eingeteilt, die von der Veterans Administration Lung Cancer Study Group entwickelt wurden. Differenziert werden limited disease (LD) und extensive disease (ED). Patienten mit limited disease haben ein auf den ipsilateralen Hemithorax, Mediastinum und kontralateral hilär oder supraclaviculär beschränktes Tumorgeschehen. Extensive disease ist definiert als ein über das LD Stadium hinaus metastasierendes Tumorgeschehen. Tumore mit Pleura- oder Perikardbeteiligung sind ebenfalls als extensive disease zu bewerten [11,12,25]. LD limited disease (ca %) beschränkt auf einen Hemithorax mit mediastinalen, supraclaviculären und contralateral hilären Lymphknotenmetastasen ED extensive disease (ca %) alle Stadien die über die LD hinausgehen, mit Perikard oder Pleurabefall, mit Fernmetastasen Definition der SCLC Stadien

15 15 Einleitung Therapie und Prognose Therapie NSCLC Die Therapie des NSCLC erfolgt heutzutage stadienabhängig mit multimodalen Methoden. Im Frühstadium ist die chirurgische Resektion mit kurativer Intention möglich. Sie wird kombiniert mit einer Radio- und bzw. oder Chemotherapie. Im späten Stadium wird die Radio- und Chemotherapie zur wichtigsten Therapieoption, eine Operation mit Teil- bzw. Totalresektion wird palliativ angewandt. Die Prognose ist dann wesentlich schlechter [2,4,6]. Bei Patienten mit Fernmetastasen kann durch die Kombination von Zytostatika der neueren Generation eine signifikante Lebenszeitverlängerung erreicht werden [2]. Beim NSCLC wird in den Stadien I und II die vollständige Resektion bevorzugt. Diese reicht von der Keilresektion bzw. Lobektomie bis zur Pneumonektomie. Bei der Infiltration der parietalen Pleura oder der Thoraxwand kann eine en- bloc Resektion der Thoraxwand durchgeführt werden. Je nach Lokalisation und Lungenfunktion kann auch eine Manschettenresektion mit anschließender Anastomosierung der Bronchien und Gefäße erfolgen. Durch eine zusätzliche Chemotherapie kann hierbei eine Mikrometastasierung unterbunden bzw. verhindert werden [2]. Im weiter fortgeschrittenen Stadium IIIa+b erhöht die Kombination von platinhaltiger Chemotherapie und Radiotherapie die Resektionsrate und damit auch das Langzeitüberleben [28]. Im nicht operablen Stadium IIIa+b ist ebenfalls die kombinierte Radiochemotherapie das Mittel der Wahl. Hier ergab sich in Studien ein deutlicher Überlebensvorteil gegenüber einer alleinigen Radiotherapie. Im Stadium IV wird durch die platinhaltigen Chemotherapeutika ein Überlebensgewinn von ca. 2-4 Monaten mit deutlicher Verbesserung der Lebensqualität im Vergleich zu nicht platinhaltigen Chemotherapeutika erzielt [2]. Zusätzlich bewirkt im fortgeschrittenen Stadium des NSCLC der parallele Einsatz einer Antikörpertherapie gegen Angiogenesefaktoren eine signifikante Lebenszeitverlängerung. Ebenfalls im fortgeschrittenen NSCLC als Kombinationsoder Monotherapeutikum in der second- line Therapie werden inzwischen monoklonale Antikörper zur extrazellulären Blockade von Rezeptoren der HER-

16 16 Einleitung oder EGFR- Familie eingesetzt. Niedermolekulare Substanzen können in die Zelle eindringen und intrazelluläre Domänen von Wachstumsfaktoren besetzen. Mit diesen Mechanismen werden Wachstumsfaktoren blockiert, was im besten Fall bei bestimmten Tumoren zur Remission führen kann [26,27]. Therapie SCLC Grundsätzlich spricht das kleinzellige Bronchialkarzinom mit einer Sensitivität von % im Stadium LD, und % bei ED besser auf die Chemotherapie an als andere Bronchialkarzinome. Die Operabilität des SCLC ist umstritten [6,29,30]. Einzelne Zentren operieren im frühen Stadium LD. Einige Studien unterteilen hierzu Patienten mit bzw. ohne regionalen Lymphknotenbefall der Gruppe LD, respektive N0 und N1 Situation. Hierbei wurden sehr gute Ergebnisse für die alleinige Resektion bei Patienten ohne Lymphknotenbefall beschrieben [25,31,32]. In den LD Stadien mit regionalen Lymphknotenbefall wurde in einer Studie die Resektion kombiniert mit Chemotherapie durchgeführt, was ebenfalls gute Ergebnisse gezeigt hat, jedoch bleibt die Diskussion über die Wertigkeit kontrovers. Andere Autoren empfehlen im Falle der möglichen Resektion, dass durch eine Mediastinoskopie die Tumorfreiheit der tracheobronchialen Lymphknoten festgestellt werden muss. Bei gesicherter histologischer Diagnose sollten dann mindestens 2 Zyklen neoadjuvanter Chemotherapie erfolgen. Neben der Chemotherapie wird eine Mediastinal- und eine prophylaktische Hirnradiatio hinterfragt [25]. Im Stadium ED ist die Chemotherapie die wichtigste Therapieoption. Hier werden verschiedene Kombinationen von Chemotherapeutika verwendet. Bei Studien haben sich hierbei Protokolle mit Cisplatin als leicht bevorteilt herausgestellt. Die prophylaktische Hirnradiatio zur Verhinderung des Auftretens von zerebralen Metastasen wird hierbei weiterhin diskutiert und von verschiedenen Zentren unterschiedlich gehandhabt [29,33]. Trotzdem ist die Prognose bei SCLC schlecht, da Rezidive früh und häufig auftreten [4,6].

17 17 Einleitung Prognose Die 5 Jahres- Überlebensrate (5- JÜR) aller Patienten mit Bronchialkarzinom liegt bei %, bei den SCLC alleine bei unter 5 %. Nach kompletter chirurgischer Tumorresektion beträgt im besten Fall die 5- JÜR bei den NSCLC insgesamt nicht mehr als % [4]. Die Prognose der SCLC unterscheidet sich in den Stadien LD und ED wesentlich. Die mittlere Überlebenszeit bei LD liegt bei Monaten, die bei ED bei 7-10 Monate [4,16]. Die 2- JÜR bei LD liegt bei % für ED < 5 %. Ein Langzeitüberleben (5- JÜR) kann bei 5-10 % der Patienten mit LD festgestellt werden, im Stadium ED liegt die Zahl der Langzeitüberlebenden unter 1 % [4,25,34]. Eine frühe Diagnose, ein korrektes Staging mit adäquater Therapie und guter allgemeiner Gesundheitszustand können die Prognose positiv beeinträchtigen [14].

18 18 Einleitung 2.2. Die Positronen-Emissions-Tomographie Technische Grundlagen Allgemeines Die PET ist ein nuklearmedizinisches bildgebendes Verfahren, das auf dem Positronenzerfall (ß + ) von Isotopen beruht. Die dabei entstehenden Photonen (511 kev Vernichtungsquanten) können hierbei gemessen werden. Dabei werden physiologische und biochemische Prozesse nicht- invasiv sichtbar gemacht. Je nach Radiopharmazeutikum gewinnt man quantitative Informationen über Blutfluss und die metabolische Vorgänge [35]. Bereits 1952 stellten Gordon L. Brownell und Williams Sweet vom Massachusetts General Hospital mit Hilfe von Positronen einen Gehirntumor dar. Sie konnten eine Aussage über die ungefähre Lokalisation des Tumors treffen, indem sie mit einem einzigen Detektor Aufnahmen von verschiedenen Seiten des Schädels durchführten. Erstmals beschrieben wurde die PET schon 1962 von Rankowitz et al., mit mehreren Detektoren in einer Reihe maßen Kuhl et al. Gewebskonzentrationen von Radioisotopen auf Schnittbildern [36] wurde dann das erste PET- Gerät von der Industrie vorgestellt. Gemessen wurde 1979 primär der zerebrale Glucosestoffwechsel des Menschen mit der neu synthetisierten 2-(Fluor-18)fluoro-2-desoxy-D-Glucose (FDG). Anfangs 1980 wurde der erste Vollringtomograph eingeführt. Die 18F-FDG-PET wurde zunächst bei kardiologischen und neurologischen Fragestellungen angewandt, ab 1990 dann auch bei onkologischen Fragestellungen. Heute wird die PET, speziell die 18F-FDG-PET, hauptsächlich bei onkologischen Fragestellungen eingesetzt [37,38]. Physikalische Grundlagen Die Positronen- Emissions Tomographie beruht auf dem radioaktiven ß + - Zerfall von Isotopen. Hierbei gelangt ein protonenreicher Atomkern in einen stabileren Energiezustand. Ein Proton wandelt sich in ein Neutron um, ein Positron und ein Neutrino werden emittiert. Die freiwerdende Energie verteilt sich auf das Positron und das Neutrino.

19 19 Einleitung Das massenlose und elektrisch neutrale Neutrino verschwindet, wohingegen das positiv geladene Positron im umliegenden Gewebe einen Weg von bis zu einem Millimeter zurücklegt. Es vereinigt sich mit einem Elektron und wird zum Positronium. Bei diesem Annihilationsprozeß entstehen zwei Gammaquanten, welche mit einer Energie von jeweils 511 kev in genau entgegengesetzter Richtung emmitiert werden. Restimpulse bewirken eine Winkelunschärfe von ca. 0,5 Grad. Die beiden Quantenimpulse können nun von Detektoren erfasst werden. Der Ort der Annihilation des Positrons kann auf der Koinzidenzlinie ( line of response, LOR) zwischen den jeweiligen Detektoren bestimmt werden. Hierbei gibt es die echte Koinzidenz, die zufällige und die gestreute, wobei nur die echte eine tatsächliche Aussage über den Bildpunkt liefern können. Die Zeitspanne der Ankunft der beiden Quanten liegt bei ungefähr 12 ns. Neue Scanner haben ein Koinzidenzfenster zwischen 4,5-8 ns. Ereignisse, die länger auseinander liegen oder singuläre Ereignissse werden nicht aufgezeichnet. Aufbau des Scanners und Messung Der Tomograph besteht aus einem Vollring mit mehreren Blockdetektoren nebeneinander, die in Koinzidenz geschaltet sind. Die jeweils gegenüberliegenden sind ebenfalls miteinander in Koinzidenz geschaltet. Die ringförmige Anordnung der Detektoren erlaubt eine Auswertung anhand mehrerer Ereignisse unter einem unterschiedlichen Winkel. Die Schichten werden nicht nur mit dem Detektor gegenüber verbunden, sondern auch zu dem nebenan. Hierdurch entstehen mehr Schnittebenen, die Dateninformation wird wesentlich genauer, die Aktivitätsverteilung im Querschnitt des zu untersuchenden Objektes kann mit höherer Sensitivität berechnet werden (3D- Messung). Die Kombination von Detektorenringen erlaubt die gleichzeitige Erfassung mehrerer Schnittbilder auf einmal, so dass auch die Aktivitätsverteilung von Organen, die mehrere Schnittbilder beanspruchen, möglich ist. Die Winkelunschärfe von 0,5 Grad sowie die Tatsache, dass das Positron nicht am Ort seiner Entstehung sondern am Ort seiner Vernichtung detektiert wird ergibt eine theoretisch maximale räumliche Auflösung von ca. 1 mm [37,39].

20 20 Einleitung Bildrekonstruktion Anhand iterativer Berechnungen und der darauffolgenden Bildrekonstruktion kann nun die Aktivität der 18F-FDG im Körper dargestellt werden. Zuerst werden theoretische Projektionsdaten als Gerüst berechnet. Diese werden dann immer wieder mit den tatsächlichen gemessenen Werten korrigiert, bis eine definitive Annäherung erreicht ist. Daraus kann nun die endgültige Bildrekonstruktion gewonnen werden. Gestreute oder zufällige Koinzidenzen sowie die Korrektur der Zählereignisse des Scanners werden schon vorab korrigiert. Besonders wichtig für die Bildqualität ist die Korrektur absorbierter Koinzidenzen. Diese Schwächungskorrektur wird durch die PISAC erreicht (post injection method for segmented attenuation correction). Hierbei wird unter anderem die Absorption der Gammastrahlung des Patienten selbst berücksichtigt, die anhand externer Germaniumquellen gemessen wird [37]. 18F-FDG, Pharmakokinetik, Anwendung 18F-FDG besteht aus dem Glucoseanalogon 2-Desoxyglucose und dem 18F als Positronenstrahler. 18F besitzt im Vergleich zu anderen Positronenstrahlern eine relative geringe Energie (max. 635 KeV) und ist aufgrund der leichten Herstellbarkeit und der relativ hohen Stabilität weit verbreitet [39]. Aufgrund der Halbwertszeit von 110 min kann aus einem Produktionssatz das Material für entfernte Zentren ohne eigenes Zyklotron ebenfalls mit verwendet werden. Mit der PET wird die Verteilung des 18F-FDG im Körper dargestellt. Die radioaktiv markierte Deoxyglukose gelangt auf die gleich Art wie auch Glukose in die Zellen und ist ein Äquivalent für den zellulären Glukosemechanismus. Das 18F-FDG wird intravenös infundiert. Im Gewebe wird die 18F-FDG Glucose aktiv über verschiedene Glukosetransporter in die Zelle gebracht. Durch die Hexokinase wird das 18F-FDG in FDG-6-Phosphat umgewandelt und deponiert. Aufgrund der Substitution am C-2 Atom kann sie nun nicht wie normale Glukose weiter metabolisiert werden- sie reichert sich in der Zelle an. Dieses Speicherverhalten wird trapping genannt.

21 21 Einleitung Nach ca. 1-2 h erfolgt nun die Aufnahme mit dem PET. Nach dieser Zeit besteht ein ein gutes Verhältnis der Abbildung des Tumors zur Umgebung bei noch akzeptabler Count- Rate. Anhand des Kompartment Modells nach Sokoloff et al 1977 und der metabolischen Ähnlichkeit mit der physiologischen Glukose kann man sehen, dass die 18F-FDG Akkumulation ein direktes Maß für den Glukosestoffwechsel darstellt [37]. Abb.: Kompartment Modell nach Sokoloff Schon 1924 wurde der erhöhte Energiebedarf von Tumorzellen beschrieben [40]. Dies beruht zum einen auf einer Überexpression von Glukosetransportproteinen, sowie zum anderen auf einer erhöhten Enzymaktivität von Isoenzymen der Hexokinase mit einer schlechteren Abbaufähigkeit für Glukose. Bekannt sind heutzutage mehr als 18 Glukosetransporter (GLUT 1-12, SGLT 1-6). In Tumorzellen konnte bis jetzt die Überexpression der Transporter GLUT 1, GLUT 3 und GLUT 12 nachgewiesen werden.

22 22 Einleitung PET bei NSCLC Beim Bronchialkarzinom wird die 18F-FDG-PET Untersuchung unter der Fragestellung der Dignitätsbeurteilung, dem N- und M- Staging und der Verlaufsdiagnostik eingesetzt. Insbesondere für die Beurteilung der Dignität des Tumors ist die PET das aussagekräftigste nichtinvasive Verfahren [41-45]. Eine Metaanalyse ergab eine Sensitivität von 96 %, eine Spezifität von 80 % und eine diagnostische Genauigkeit von 91 % bei der Beurteilung der Dignität der Primärtumore [41]. Das N- Staging mit 18F-FDG-PET ist dem der CT deutlich überlegen. Unerwartete extrathorakale Metastasen wurden in dieser Studie in 12 % der Fälle gefunden. So änderte sich das Therapie Schema bei 18 % der insgesamt 695 Patienten [41]. Die sichtbare metabolische Aktivität der 18F- FDG und der tatsächlichen Aktivität des Tumors korreliert gut. So korreliert auch die Überlebenszeit der NSCLC Patienten mit dem FDG- uptake des Primärtumors [44]. Eine interdisziplinäre Konsensuskonferenz mit Vertretern aus allen an der PET interessierten Fachrichtungen hat die PET- Studien einer Analyse unterzogen, um den klinischen Stellenwert der 18F-FDG-PET zu bewerten. Es wurde ein Schema erstellt, das für spezifische klinischen Fragestellungen wie u.a. Primärstaging, Rezidivkontrolle, Therapiekontrolle für eine Vielzahl von Tumorentitäten bewertete, inwieweit der klinische Nutzen der 18F-FDG-PET gesichert (1a- Indikation), wahrscheinlich (1b- Indikation), im Einzelfall nützlich (Grad 2), aufgrund fehlender Daten noch nicht zu bewerten (Grad 3) oder nicht vorhanden (Grad 4) ist. Das N- und M- Staging beim Bronchialkarzinom sind bei der Konsensuskonferenz als 1a- Indikationen für die 18F-FDG-PET Untersuchung bewertet. Als nicht invasives Verfahren bietet die 18F-FDG-PET die höchste diagnostische Genauigkeit aller bildgebenden Verfahren bei der Beurteilung der Dignität, dem N- Staging, bei Abklärung von Metastasen und zur Rezidivdiagnostik. Auch ist es kosteneffektiv bei Nachuntersuchungen und besitzt einen prognostischen Wert [44]. Im Dezember 2005 folgte dann der Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses über neue Richtlinien zur Positronenemissionstomographie

23 23 Einleitung bei NSCLC. Diese Richtlinie beinhaltet, dass für PET- Untersuchungen zur Stadienbestimmung und Rezidivdiagnostik bei primären nichtkleinzelligen Lungenkarzinomen ausreichend, zweckmäßig und wirtschaftlich ist, und somit unter die Leistungen im Rahmen der gesetzlichen Krankenversicherungen fällt. Gültig ist diese Richtlinie bis jetzt jedoch nur im stationären Bereich. Abb.: 18F-FDG- PET, SCLC in frontaler (a) und sagittaler Schnittführung (b) im Stadium LD PET beim SCLC Über die Wertigkeit des PET beim SCLC gibt es wenige aussagekräftige gute Studien. Die Untersuchungen der SCLC mit der PET wurden bereits mit 99mTc- Tetrofosmin, 201Tl- Chlorid und 111In- Octreotid erprobt. Diese Marker haben sich in der Darstellung der SCLC jedoch nicht bewährt [46,47,48]. Heutzutage ist der Marker der Wahl beim SCLC das 18F-FDG. Einige Arbeiten mit 18F-FDG deuten darauf hin, dass eine PET Diagnostik die Zahl der erforderlichen Staging Untersuchungen für die Patienten reduziert und die Anzahl der invasiven Staging Untersuchungen verringert [10]. Die Sensitivität des Lymphknotenstagings ist in der PET höher als in der CT, insbesondere hiläre und mediastinale Lymphknoten werden durch die PET Untersuchung genauer erkannt [6,16,17]. Dies ist der Vorteil der 18F-FDG-PET Untersuchung. Die wichtige Therapieoption