Morphologische und molekulare Diagnostik des Lungenkarzinoms Iver Petersen

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1 ÜBERSICHTSARBEIT Morphologische und molekulare Diagnostik des Lungenkarzinoms Iver Petersen ZUSAMMENFASSUNG Hintergrund: Das Lungenkarzinom ist die am häufigsten zum Tode führende Tumorerkrankung in Deutschland. Ätiologisch hat das Rauchen die größte Bedeutung, doch sind auch andere Risikofaktoren zu berücksichtigen. Es weist einen komplexen morphologischen, molekularen und biologischen Phänotyp auf, der nicht mehr allein auf die lange Zeit gebräuchliche Unterteilung in kleinzellige und nichtkleinzellige Karzinome reduziert werden sollte. Methoden: Übersichtsarbeit auf Basis einer langjährigen wissenschaftlichen und diagnostischen Beschäftigung mit dem Lungenkarzinom mit Beiträgen zur letzten WHO-Klassifikation, Mitarbeit an der neuen interdisziplinären Klassifikation des Adenokarzinoms und einer selektiven Literaturübersicht. Ergebnisse: Das Lungenkarzinom wird morphologisch in die 4 Haupttypen kleinzelliges Karzinom, Plattenepithelkarzinom, Adenokarzinom und großzelliges Karzinom eingeteilt. Genetische und molekulare Analysen haben distinkte Unterschiede aufgedeckt und konnten insbesondere das Adenokarzinom besser typisieren. Dabei zeigte sich, dass trotz hochkomplexer genomischer Analyseverfahren die klinisch pathologischen Parameter immer noch die beste Abschätzung der Prognose ermöglichen oder zumindest die Aussagekraft der molekularen Klassifikatoren entscheidend verbessern. Der Analyse spezifischer molekularer Marker kommt gleichwohl eine stark zunehmende Bedeutung zu. Schlussfolgerung: Die morphologische und molekulare Klassifikation des Lungenkarzinoms erfährt zurzeit eine Neubewertung, die zu einer Verbesserung der individuellen Prognoseabschätzung wie auch der Prädiktion des Ansprechens auf spezifische Therapieschemata führen wird. Zitierweise Petersen I: The morphological and molecular diagnosis of lung cancer. Dtsch Arztebl Int 2011; 108(31 32): DOI: /arztebl Institut für Pathologie, Universitätsklinikum Jena: Prof. Dr. med. Petersen Das Lungenkarzinom ist mit 14,2 % aller Krebsneuerkrankungen beim Mann und 7,4 % bei der Frau jeweils die dritthäufigste Krebserkrankung in Deutschland. In der Mortalität steht es jedoch insgesamt an erster Stelle, 25,7 % aller männlichen (1. Platz) und 12,1 % aller weiblichen Krebspatienten (3. Platz) versterben daran. Dies ist auf die hohe Aggressivität und starke Neigung zu Metastasierung zurückzuführen. Die aktuellen 5-Jahres-Überlebensraten liegen für Männer bei circa 15 %, für Frauen bei circa 18 % und haben sich in den letzten Jahren nicht wesentlich verbessert (1). Neben dem Rauchen gibt es weitere Risikofaktoren. Sie beinhalten zum einen Umwelt- und Arbeitsbelastungen. Lungenkrebs kann als Berufskrankheit anerkannt werden, was insbesondere bei einer Ex - position mit Asbest und Radon, seltener auch bei polyzyklischen aromatischen Kohlenwasserstoffen, Chromaten, kristallinem Siliziumdioxid, Arsen, Nickel und Dichlordimethylether der Fall ist (2). Zum anderen spielen Viren bei der Entstehung des Lungenkrebs eine Rolle. So ist das großzellige lymphoepitheliale Lungenkarzinom, eine seltene Variante des großzelligen Karzinoms, mit dem Epstein-Barr- Virus assoziiert (3). Ebenso wurden humane Papillomaviren (HPV) mit der Entstehung des Lungenkarzinoms in Verbindung gebracht. Es existieren jedoch erhebliche geografische Unterschiede. In Deutschland wurden HPV-Detektionsraten von maximal 4,2 % berichtet, wohingegen diese in bestimm - ten Regionen Asiens bis zu 80 % betrugen (4). Das Rauchen ist jedoch weiterhin die mit Abstand wichtigste Ursache für die Entstehung eines Lungenkarzinoms (2). Morphologische Klassifikation Für die morphologische Einteilung des Lungenkarzinoms ist derzeit die WHO-Klassifikation aus dem Jahr 2004 maßgeblich (etabelle). Sie berücksichtigt erstmals genetische Parameter bei der Charakterisierung der Subtypen (3). Der klinisch tätige Arzt sollte zumindest die vier Haupttypen kennen: das Plattenepithelkarzinom, das Adenokarzinom und das großzelliges Karzinom, die zusammen die Gruppe der nichtkleinzelligen Karzinome ausmachen, sowie das kleinzellige Karzinom (Abbildung). Das Plattenepithelkarzinom ist durch den Nachweis einer Verhornung oder von Interzellularbrücken Deutsches Ärzteblatt Jg. 108 Heft August

2 a b c Abbildung: Beispiele für die Histomorphologie der 4 Haupttypen des Lungenkarzinoms: a) Plattenepithelkarzinom, (p63, CK5/6) b) Adenokarzinom, (TTF1, CK7) c) großzelliges Karzinom. Diese 3 Haupttypen bilden die Gruppe der nichtkleinzelligen Karzinome. d) kleinzelliges Karzinom (Synaptophysin, Chromogranin, CD56/NCAM). Typische immunhistochemische Markerproteine der jeweiligen Entität sind in Klammern aufgeführt. Sie können jedoch bisweilen fehlen oder aber abweichend in anderen Entitäten exprimiert werden, so dass der Immunphänotyp immer im morphologischen Kontext interpretiert werden sollte. d definiert. Das Adenokarzinom ist entweder gekennzeichnet durch Schleimbildung, die nur diskret und intrazellulär ausgeprägt sein kann, oder durch distinkte Wuchsformen wie drüsiges/azinäres Wachstum, eine papilläre Differenzierung oder aber die tapetenförmige, einschichtige Ausbreitung entlang der Alveolarsepten und Bronchiolen, dies ist charakteristisch für das bronchioloalveoläre Karzinom. Das großzellige Karzinom ist eine Ausschlussdiagnose, es handelt sich um ein wenig differenziertes nichtkleinzelliges Karzinom mit schlechter Prognose, bei dem weder Charakteristika eines Plattenepithelkarzinoms noch eines Adenokarzinoms nachweisbar sind. Das kleinzellige Karzinom entspricht dem anderen Extrem eines schlecht differenzierten, prognostisch ungünstigen Lungenkarzinoms. Es ist einerseits ein Tumor mit hoher Proliferationsaktivität und kleinen Tumorzellen, die nicht größer sein dürfen als 3 Lymphozyten, andererseits wird eine neuroendokrine Differenzierung nachgewiesen (3). Bei genauerer Betrachtung der Klassifikation findet man mehrere Mischentitäten wie das kombinierte kleinzellige Karzinom, das einen nichtkleinzelligen Anteil aufweist, das adenosquamöse Karzinom (Adeno- und Plattenepithelkarzinom) oder das Karzinosarkom. Auch ist die häufigste Form des Adenokarzinoms der Mischtyp, der eine Kombination der oben beschriebenen Wuchsformen aufweist. Die Vielgestaltigkeit des Lungenkarzinoms kann diagnostische Schwierigkeiten hervorrufen. Letztlich sind die Mischentitäten, die Tumorheterogenität und die zu beobachtenden phänotypischen Transitionen zwischen mehreren Subtypen Ausdruck der großen genetischen Instabilität, die auch für die hohe Malignität und Mortalität des Lungenkarzinoms verantwortlich ist. Genotyp des Lungenkarzinoms Ploidie und chromosomale Veränderungen Aus der Sicht der Tumorgenetik sollten Lungenkarzinome weniger nach der Zellgröße als vielmehr nach der Größe der Kerne unterschieden werden, weil sich im Kern die DNA und damit die Primärinformation für den Tumorgenotyp befindet. Da das kleinzellige Karzinom kaum Zytoplasma aufweist, ist für diesen Typ die Denomination kleinzellig gleichbedeutend mit kleinkernig. Anders verhält es sich mit den nichtkleinzelligen Karzinomen, bei 526 Deutsches Ärzteblatt Jg. 108 Heft August 2011

3 denen Zell- und Kerngröße erheblich differieren können. Dieses Manko wurde mittlerweile erkannt und wird in neuen Klassifikationsansätzen berücksichtigt (5, 6). Bedeutsam ist dabei die Tatsache, dass die Kerngröße mit dem DNA-Gehalt der Tumorzellen korreliert und beide Parameter signifikant zwischen kleinzelligen und nichtkleinzelligen Karzinomen differieren. Während das kleinzellige Lungenkarzinom typischerweise einen reduzierten Chromosomensatz aufweist, das heißt hypoploid ist, sind nichtkleinzellige Karzinome in der Regel hyperdiploid und weisen häufig Chromosomenzahlen auf, die im triploiden Bereich und darüber liegen. Es existiert allerdings eine erhebliche Variationsbreite in der Kerngröße und dem Ploidieniveau innerhalb der einzelnen Entitäten wie auch innerhalb einzelner Tumoren. So gibt es atypische kleinzellige Karzinome, die vermehrt große Kerne und einen hyperdiploiden DNA-Gehalt aufweisen können, wie auch vereinzelt nichtkleinzellige Karzinome mit kleinen Kernen und hypodiploidem Chromosomensatz (5, 7). Ob sich diese Tumoren auch klinisch atypisch verhalten, ist bisher noch nicht geklärt. Der Aneuploidie, also den chromosomalen Veränderungen im Tumorgenom, die mit dem Gewinn oder Verlust einzelner Chromosomen oder Chromosomenabschnitte (DNA-Imbalanzen) verbunden sind, kommt beim Lungenkarzinom eine große Bedeutung zu. Sie ist bei allen Karzinomen nachweisbar, zumindest übersteigt die Aneuploidie wie auch die Häufigkeit bestimmter chromosomaler Imbalanzen die Raten spezifischer Genmutationen deutlich (3, 8). DNA-Imbalanzen lassen sich an archiviertem Tumorgewebe mittels genomischer Screeningverfahren wie der komparativen genomischen Hybridisierung (CGH) oder der Array-CGH (acgh) nachweisen. Diese Analysen zeigen charakteristische Veränderungen, die mit Unterschieden in der Tumordifferenzierung in Bezug auf Adeno-, Plattenepithel-, großzelliges und kleinzelliges Karzinom assoziiert waren. So weisen kleinzellige Lungenkarzinome in über 90 % der Fälle Deletionen auf dem kurzen Arm des Chromosoms 3 (3p-Deletionen) auf. Diese betreffen häufig den gesamten Chromosomenarm und sind nicht selten mit dem Zugewinn des langen Chromosomenarmes vergesellschaftet in Form eines sogenannten 3q-Isochromosoms. In über 80 % der Fälle fanden sich Deletionen auf Chromosom 17p13 und 13q14, bei nichtkleinzelligen Karzinomen dagegen nur in 50 % beziehungsweise 15 bis 30 % der Fälle. Auch ließen sich bereits auf chromosomaler Ebene Veränderungen beobachten, die mit der Tumorprogression und der Metastasierung assoziiert waren (3). Die biologische Bedeutung der chromosomalen Imbalanzen liegt in der Veränderung der Kopienzahl der auf den jeweiligen Chromosomenregionen lokalisierten Gene. Soweit diese in RNA transkribiert und in Proteine translatiert, das heißt exprimiert, werden, ergibt sich aus dem DNA-Verlust eine verminderte Expression der entsprechenden Gene. So sind Deletionen auf Chromosom 17p13 und 13q14 häufig mit einer verminderten Expression oder einer Inaktivierung der dort lokalisierten Tumorsuppressor-Gene p53 beziehungsweise RB verbunden. Entsprechend kann ein DNA-Gewinn eine Überexpression hervorrufen. Die Extremvariante des DNA- Gewinns ist die Genamplifikation. Sie ist zwar insgesamt selten, kann aber bei der Amplifikation spezifischer Onkogene für die Biologie des betroffenen Tumors entscheidend sein (8). Spezifische Genmutationen, Konzept der Onkogen-Abhängigkeit Neben Amplifikationen werden beim Lungen - karzinom vor allem Punktmutationen beobachtet. KRAS-Mutationen wurden als eine der ersten Alterationen erstmals 1987 beschrieben (8). Bei nicht - kleinzelligen Karzinomen kommen sie in 10 bis 15 % vor, am häufigsten beim Adenokarzinom mit 20 bis 30 % (3, 8). Mittlerweile hat der Nachweis dieser Mutation diagnostische Relevanz, weil er mit einer primären Resistenz gegenüber einer Therapie mit kleinmolekularen Antagonisten des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors (EGFR) vergesellschaftet ist. Im Jahr 2004 wurde der Zusammenhang zwischen aktivierenden Mutationen des EGFR-Gens und einer erfolgreichen Therapie mit EGFR-Inhibitoren festgestellt. Die Mutationen kommen bei maximal 10 bis 15 % der Lungenkarzinome vor, es handelt sich ganz überwiegend um Adenokarzinome. Ihr Nachweis ist seit Juli 2009 die Voraussetzung für die Erstlinientherapie mit dem EGFR-Inhibitor Gefitinib (2, 8). Aktivierende Mutationen des EGFR-Gens sind ein Beispiel für die sogenannte Onkogen-Abhängigkeit (oncogene addiction) eines Tumors. Sie besagt, dass ein spezifisches Onkogen entscheidend ist für die Proliferation und das Wachstum, der Tumor ist von der Wirkung dieses Gens abhängig. Schaltet man es aus, kommt es zum Stillstand des Wachstum oder sogar zur Tumorregression. Darauf beruht der Erfolg der zielgerichteten Therapie mit EGFR-Antagonisten bei nichtkleinzelligen Karzinomen. Innerhalb der Tumorsubgruppen mit aktivierenden EGFR-Mutationen wurden Ansprechraten beobachtet, die deutlich über derjenigen einer konventionellen Chemotherapie lagen (8). Ein ähnlicher Zusammenhang wurde zwischenzeitlich für den Nachweis der sogenannten EML4-ALK Translokation, die in circa 3 % aller Adenokarzinome vorkommt, und der Therapie mit dem ALK-Inhibitor Crizotinib beschrieben. Bei kleinzelligen Karzinomen lassen sich vor allem Onkogen-Amplifikationen, insbesondere der MYC-Gene, nachweisen. Aktivierende Punktmutationen wie beim EGFR-Gen kommen quasi nicht vor. Dies mag erklären, weshalb Ansätze einer zielgerichteten molekularen Therapie bei diesem Tumor bisher erfolglos waren (3). Deutsches Ärzteblatt Jg. 108 Heft August

4 Klassifikation des Lungenkarzinoms mittels hierarchi - schem Clustering (adaptiert nach [12]). Die Spalten entsprechen einzelnen Tumorproben, die Zeilen einzelnen Genen, die jeweils durch die Clusteranalyse nach ihrer Ähnlichkeit gruppiert werden. Durch die Analyse konnten die 4 Haupttypen des Lungenkarzinoms identifiziert und die Adenokarzinome in 3 Subgruppen gegliedert werden. Charakteristische Gene, die für die Gruppierung der Tumortypen verantwortlich sind, sind rechts aufgelistet. Bei grüner Farbe waren die jeweiligen Gene in den Tumorproben auf mrna-ebene vermindert exprimiert, rot markiert eine Überexpression. GRAFIK Molekulare Marker in der Differenzialdiagnose Molekulare Marker haben in der Diagnostik der Lungenkarzinome vor allem in Form immunhistologisch nachweisbarer Antigene Einzug gehalten (3, 8). Die derzeit am häufigsten beim Lungenkarzinom eingesetzten immunhistologischen Marker sind in der Abbildung angegeben. Es handelt es sich um neuroendokrine Marker wie Synaptophysin, Chromogranin oder CD56/NCAM, Zytokeratine (CK5/6, CK7) oder Transkriptionsfaktoren (p63, TTF1), die als linienspezifische Antigene auf eine Differenzierungsrichtung hinweisen können. Da in der Lunge häufig Metastasen vorkommen, werden in der Differenzialdiagnose noch weitere Biomarker eingesetzt. Bei Adenokarzinomen sind dies insbesondere Moleküle, die eine besondere Liniendifferenzierung der Tumorzellen und damit die Abstammung aus einem anderen Organ nahe legen, wie beispielsweise CDX-2 und CK20 als Marker für das Kolonkarzinom oder das prostataspezifische Antigen beim Prostatakarzinom (9, 10). Bei Plattenepithelkarzinomen existieren solche Marker noch nicht, jedoch kann hier der molekulargenetische Nachweis beziehungsweise Ausschluss einer Infektion mit HPV hilfreich sein, um zu entscheiden, ob es sich bei einem Plattenepithelkarzinom der Lunge um einen Primärtumor oder eine Metastase handelt (11). Genomische Ansätze in der Klassifikation Genexpressionsstudien haben wesentlich zur Identifizierung neuer molekularer Marker beim Lungenkarzinom beigetragen. Die molekulare Einteilung rekapitulierte dabei die morphologische Subtypisierung und zeigte für die Adenokarzinome eine weitere Unterteilung in drei Gruppen, die prognostisch bedeutsam war (12, 13). Auch ließen sich Gene beziehungsweise Genklassen identifizieren, deren Über- beziehungsweise Unterexpression charakteristisch für die einzelnen Tumorgruppen waren (Grafik). So zeigen großzellige Lungenkarzinome eine verminderte Expression des Gens E-Cadherin, was als Hinweis auf eine epithelialmesenchymale Transition gewertet werden kann. Der Verlust von E-Cadherin war insgesamt mit einem schlechteren Überleben bei Patienten mit nichtklein- 528 Deutsches Ärzteblatt Jg. 108 Heft August 2011

5 zelligen Lungenkarzinomen verbunden (12, 14). Ebenso wurde eine verminderte Expression von TTF1 bei Adenokarzinomen mit einer schlechteren Prognose assoziiert; das Gen kann bei schlecht differenzierten Karzinomen nicht mehr nachweisbar sein, was in der molekularen Diagnostik berücksichtigt werden sollte. Molekulare versus morphologische Klassifikation Weitere Gensignaturen weisen eine Prognoserelevanz auf. Dabei reduzierte sich im Laufe der Jahre die Anzahl der Gene, die für die Prognoseeinschätzung von Bedeutung war von 835 (12), auf 50 (15), 25 (16) und schließlich nur noch auf 5 Gene (17). Die Anzahl der zu analysierenden Gene ist wichtig, weil sich daran die Auswahl der anzuwendenden Analysetechnik orientieren wird. Mehrere 100 oder auch einige Dutzend Gene lassen sich nur über hochnummerische Multiplexverfahren wie der Chipanalytik untersuchen, dagegen kann man fünf oder auch ein Dutzend Gene über einfachere Techniken wie die Immunhistochemie oder die Polymerase-Kettenreaktion analysieren. Insgesamt hat die globale Genexpressionsanalyse beim Lungenkarzinom derzeit keine diagnostische Relevanz. Eine wichtige Arbeit aus dem Jahr 2008 zeigte, dass Klassifikatoren, die nur auf Basis der Genexpression erstellt wurden, durchweg schlechtere Ergebnisse lieferten als diejenigen, die auch klinische Daten wie Alter, Geschlecht und Stadium berücksichtigten (18). Diese Ergebnisse könnten vordergründig die Relevanz aufwendiger molekularer Analysetechniken in der Klassifikation des Lungenkarzinoms in Frage stellen. Doch kann zweifelsfrei festgestellt werden, dass die umfangreichen genomischen Analysen zur Charakterisierung des Lungenkrebses eine neue Qualität im Verständnis der Krankheitsmechanismen und der möglichen Therapie der Erkrankung gebracht haben (19, 20). Auch wurde unter Berücksichtigung der molekularen, radiologischen, histomorphologischen und klinischen Erkenntnisse eine neue interdisziplinäre Klassifikation des Adenokarzinoms der Lunge entwickelt (8), die unter der Federführung der International Agency for the Study on Lung Cancer (IASLC) und der American Thoracic Society (ATS) sowie unter Mitwirkung der European Respiratory Society (ERS) entstand. Neue Klassifikation des Adenokarzinoms Die neue Klassifikation des Adenokarzinoms der Lunge ist im Kasten dargestellt. Sie basiert auf der Erkenntnis, dass sich histomorphologisch nicht nur Subtypen mit distinkter Prognose unterscheiden lassen, sondern die Pathologie auch Hinweise auf unterschiedliche genetische Defekte und das Therapieansprechen liefern kann (8). So weisen die prä invasiven Läsionen (atypischen adenomatösen Hyperplasie, Adenocarcinoma in situ [AIS] und das minimal invasive Adenokarzinom [MIA]) eine exzellente Prognose auf. KASTEN Neue Klassifikation des Adenokarzinoms* Präinvasive Läsionen atypische adenomatöse Hyperplasie (AAH) Adenocarcinoma in situ (AIS), ( 3 cm, früher: reines bronchioloalveoläres Karzinom) nichtmuzinös muzinös gemischt nichtmuzinös/muzinös Minimalinvasives Adenokarzinom (MIA) prädominant lepidisches (Adenokarzinom mit 3 cm Größe und 5 mm Invasion) nichtmuzinös muzinös gemischt nichtmuzinös/muzinös Invasives Adenokarzinom lepidisch prädominant (früher: nichtmuzinöses bronchioloalveoläres Wachstumsmuster, mit > 5 mm Invasion) azinär prädominant papillär prädominant mikropapillär prädominant solid prädominant mit Schleimbildung Varianten des invasiven Adenokarzinoms invasives muzinöses Adenokarzinom (früher: muzinöses bronchioloalveoläres Karzinom) kolloidales Adenokarzinom fetales Adenokarzinom (niedrig und hoch maligne) enterisches Adenokarzinom * unter der Federführung der International Agency for the Study on Lung Cancer (IASLC) und der American Thoracic Society (ATS) sowie unter Mitwirkung der European Respiratory Society (ERS), bitte auch die Angaben in der Originalpublikation beachten (8) Das Adenocarcinoma in situ entspricht dem ehemaligen reinen bronchioloalveolären Karzinom, welches kein invasives Wachstum aufweist. Der Begriff des bronchioloalveolären Karzinoms hatte in der alten WHO-Klassifikation zur Verwirrung geführt, weil er sowohl mit der genannten Tumorentität wie auch dem charakteristischen Wachstumsmuster assoziiert wurde. In der neuen Klassifikation wurde er deshalb fallen gelassen und durch die Begriffe Adenocarcinoma in situ beziehungsweise lepidisches Tumorwachstum ersetzt. Das minimalinvasive Karzinom ist definiert als ein unter 3 cm großer Tumor mit einem invasiven Anteil, der unter 5 mm liegt. Es kann ein charakteristisches Bild in der Computertomographie aufweisen (sogenannte ground glass opacity mit zentraler Konsolidierung). Letztlich verlangt die endgültige Diagnose eines MIA die vollständige pathologische Aufarbeitung des Tumorresektates. Deutsches Ärzteblatt Jg. 108 Heft August

6 KERNAUSSAGEN Bei den invasiven Adenokarzinomen werden die Tumoren jetzt nach dem prädominanten Wachstummuster klassifiziert, wobei das mikropapilläre Adenokarzinom als eigener Subtyp hinzugekommen ist. Es wird empfohlen, die im Tumor vorhandenen Wachstumsmuster zu dokumentieren und zu quantifizieren und sich letztlich auf den prädominanten Wachstumstyp festzulegen. Dadurch entfällt zukünftig der gemischte Subtyp. Auch diese Unterscheidung hat pro - gnostische Relevanz. Das prädominant lepidische Adenokarzinom hat die beste Prognose entsprechend einem G1-Karzinom gefolgt von dem prädominant papillären und azinärem Subtyp (G2), wohingegen das prädominant mikropapilläre und solide Adeno - karzinom als G3-Tumor zu bewerten ist und mit den schlechtesten Überlebensraten assoziiert ist. Das Wachstumsmuster kann verlässlich nur durch die histologische Analyse der Tumorresektate beurteilt werden. Die meisten Lungenkarzinome werden jedoch an kleinen Biopsien oder zytologischen Proben diagnostiziert. Die Klassifikation geht erstmals auf diese Problematik ein und gibt Empfehlungen zur Terminologie wie auch zur Verwendung des limitierten Materials. Vereinfacht lässt sich sagen, dass anhand einer Biopsie und/oder Zytologie nicht mehr nur eine Unterscheidung zwischen einem kleinzelligen und nichtkleinzelligen Karzinom erfolgen sollte, sondern möglichst auch eine Festlegung auf ein Adenokarzinom oder Plattenepithelkarzinom. Ist das auch unter Einsatz molekularer Marker nicht möglich, ist die Verwendung der Diagnose eines nicht näher spezifizierbaren nichtkleinzelligen Karzinoms (NSCLC-NOS) weiter zulässig. Zusammenfassend ist festzustellen, dass sich die Klassifikation des Lungenkarzinoms in einer Umbruchphase befindet. Neben der subtilen morphologischen Analyse bedarf es des zielgerichteten Einsatzes molekulare Marker und einer engen interdisziplinären Zusammenarbeit, um die bestmögliche Therapie für den einzelnen Patienten festzulegen. Es ist zu hoffen, dass sich daraus eine Verbesserung der Prognose dieser Erkrankung ergibt. Das Lungenkarzinom wird in die 4 Haupttypen kleinzelliges Karzinom, Plattenepithelkarzinom, Adenokarzinom und großzelliges Karzinom unterteilt. Mit Hilfe molekularer Analysen kann insbesondere das Adenokarzinom genauer typisiert werden. Die neue international konsertierte Klassifikation der Adenokarzinome ermöglicht eine bessere Prognoseabschätzung. Es gibt Lungenkarzinome, die in besonderem Maße abhängig sind von der aktivierenden Mutation eines Onkogens. Der Nachweis entsprechender Mutationen ist die Voraussetzung für eine erfolgreiche zielgerichtete Therapie. Interessenkonflikt Prof. Petersen hat als Vortragender bei Fortbildungsveranstaltungen und Expertentreffen Honorare der Firmen Lilly, Roche, AstraZeneca, Novartis und Menarini erhalten. Darüber hinaus war er beratend für die Firmen Lilly und Böhringer Ingelheim tätig. Manuskriptdaten eingereicht: , revidierte Fassung angenommen: LITERATUR 1. Robert Koch-Institut und die Gesellschaft der epidemiologischen Krebsregister in Deutschland (GEKID) e.v. (eds): Krebs in Deutschland 2005/2006. Häufigkeiten und Trends. 7 th revised edition. Berlin 2010; 2. Goeckenjan G, Sitter H, Thomas M, et al.: Prävention, Diagnose, Therapie und Nachsorge des Lungenkarzinoms. Interdisziplinäre S3-Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Pneumologie und Beatmungsmedizin und der Deutschen Krebsgesellschaft. Pneumologie 2010; 64(Suppl 2): e1 e Travis WD, Brambilla E, Müller-Hermeling K, Harris CC (eds): World Health Organization Classification of tumours. Pathology and genetics of tumours of the lung, pleura, thymus and heart. Lyon: IARCPress Klein F, Amin Kotb WFM, Petersen I: Incidence of human papilloma virus in lung cancer. Lung Cancer 2009; 65: Petersen I, Amin Kotb WFM, Friedrich KH, Schlüns K, Böcking A, Dietel M: Core classification of lung cancer: Correlating nuclear size and mitoses with ploidy and clinicopathological parameters. Lung Cancer 2009; 65: Nakazato Y, Minami Y, Kobayashi H, et al.: Nuclear grading of primary pulmonary adenocarcinomas: correlation between nuclear size and prognosis. Cancer 2010; 116: Junker K, Petersen I: Kleinzelliges Lungenkarzinom: Pathologie und Molekularpathologie. Onkologe 2008; 14: Travis WD, Brambilla E, Noguchi M, et al.: IASLC/ATS/ERS international multidisciplinary classification of lung adenocarcinoma. J Thorac Oncol 2011; 6: Müller KM, Wiethege T: Pathology, classification, and staging of malignant lung tumors. 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7 18. Director s Challenge Consortium for the Molecular Classification of Lung Adenocarcinoma, Shedden K, Taylor JM, et al.: Gene expression-based survival prediction in lung adenocarcinoma: a multi-site, blinded validation study. Nat Med 2008; 14: Motoi N, Szoke J, Riely GJ, et al.: Lung adenocarcinoma: modification of the 2004 WHO mixed subtype to include the major histologic subtype suggests correlations between papillary and micropapillary adenocarcinoma subtypes, EGFR mutations and gene expression analysis. Am J Surg Pathol 2008; 32: Thomas RK, Weir B, Meyerson M: Genomic approaches to lung cancer. Clin Cancer Res 2006; 12: 4384s 91s. Anschrift des Verfassers Prof. Dr. med. Iver Petersen Institut für Pathologie Universitätsklinikum Jena Ziegelmühlenweg Jena Results: Lung cancer is morphologically classified into four main subtypes small-cell carcinoma, squamous-cell carcinoma, adenocarcinoma, and large-cell carcinoma. Genetic and molecular analyses have revealed distinct differences within subtypes; in particular, adenocarcinomas can be further subdivided. Complex techniques of genomic analysis are now available, but clinicopathological data are still the most important determinants of prognosis and are clearly better for this purpose than molecular classification alone. Nonetheless, the assessment of specific molecular markers is becoming increasingly important. Conclusion: The morphological and molecular classification of lung cancer is undergoing a re-evaluation which will lead to more accurate assessment of individual prognoses and to improved prediction of the response to specific treatment regimens. Zitierweise Petersen I: The morphological and molecular diagnosis of lung cancer. Dtsch Arztebl Int 2011; 108(31 32): DOI: /arztebl SUMMARY The Morphological and Molecular Diagnosis of Lung Cancer Background: In Germany, lung cancer causes more deaths than any other malignant disease. Its main etiology is smoking, but other risk factors need to be considered as well. The morphological, molecular and biological phenotype is complex and should no longer be just categorized as either small-cell or non-small-cell lung cancer. Methods: This review article is based on the authors longstanding involvement in the scientific investigation and diagnostic evaluation of lung cancer, including contributions to the current WHO classification and collaboration in the new interdisciplinary classification of adenocarcinoma. The relevant literature was selectively Mit e gekennzeichnete Literatur: The English version of this article is available online: etabelle: Hinweise für Autoren von Diskussionsbeiträgen im Deutschen Ärzteblatt Reichen Sie uns bitte Ihren Diskussionsbeitrag bis spätestens vier Wochen nach Erscheinen des Primärartikels ein. Argumentieren Sie wissenschaftlich, sachlich und konstruktiv. Briefe mit persönlichen Angriffen können wir nicht abdrucken. Schreiben Sie klar und deutlich, fokussieren Sie sich inhaltlich. Vermeiden Sie es, Nebenaspekte zu berühren. Sichern Sie die wichtigsten Behauptungen durch Referenzen ab. Bitte geben Sie aber abgesehen von dem Artikel, auf den Sie sich beziehen insgesamt nicht mehr als drei Referenzen an. Beschränken Sie Ihren Diskussionsbeitrag auf eine Textlänge von 250 Wörtern (ohne Referenzen und Autorenadresse). Verzichten Sie auf Tabellen, Grafiken und Abbildungen. Aus Platzgründen können wir solche grafischen Elemente in Diskussionsbeiträgen nicht abdrucken. Füllen Sie eine Erklärung zu einem möglichen Interessenkonflikt aus. Bearbeiten Sie die deutschen und englischen Satzfahnen nach Erhalt ohne Verzögerung. Geben Sie eine Adresse an. Anonyme Diskussionsbeiträge können wir nicht publizieren. Senden Sie Ihren Diskussionsbeitrag zu Artikeln der Medizinisch-Wissenschaftlichen Redaktion an: medwiss@aerzteblatt.de oder Deutsches Ärzteblatt, Ottostraße 12, Köln. Deutsches Ärzteblatt Jg. 108 Heft August

8 ÜBERSICHTSARBEIT Morphologische und molekulare Diagnostik des Lungenkarzinoms Iver Petersen etabelle WHO-Klassifikation der malignen epithelialen Lungentumoren Plattenepithelkarzinom papillär klarzellig kleinzellig basaloid Kleinzelliges Karzinom kombiniertes kleinzelliges Karzinom Adenokarzinom gemischter Subtyp azinär papillär bronchiolo-alveolär nicht-muzinös muzinös gemischt oder unbestimmt solid (mit Schleimbildung) Varianten fetal muzinös (kolloidal) muzinöses Zystadenokarzinom Siegelring-Adenokarzinom klarzellig Großzelliges Karzinom großzelliges neuroendokrines Karzinom kombinierter Subtyp basaloides Karzinom Lymphoepitheliom-ähnliches Karzinom klarzelliges Karzinom Karzinom mit rhabdoidem Phänotyp adenosquamöses Karzinom sarkomatoides Karzinom pleomorphes Karzinom spindelzelliges Karzinom Riesenzellkarzinom Karzinosarkom pulmonales Blastom Karzinoidtumor typisches Karzinoid atypisches Karzinoid Speicheldrüsentumoren mukoepidermoides Karzinom adenoidzystisches Karzinom epithelial-mesenchymales Karzinom 8070/3 8052/3 8084/3 8073/3 8083/3 8041/3 8045/3 8140/3 8255/3 8550/3 8260/3 8250/3 8252/3 8253/3 8254/3 8230/3 8333/3 8480/3 8470/3 8490/3 8310/3 8012/3 8013/3 8013/3 8123/3 8082/3 8310/3 8014/3 8560/3 8033/3 8022/3 8032/3 8031/3 8980/3 8972/3 8040/3 8240/3 8249/3 8030/3 8200/3 8562/3 8 Deutsches Ärzteblatt Jg. 108 Heft August 2011