Arzneimittelzulassung

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Ruth Schmidt
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1 Arzneimittelzulassung Vorlesung Klinische Pharmakologie II Sommersemester 2010 Dr. Maria Grandoch

2 Lernziele - Zulassungsbehörden national international - Zulassungsverfahren zentral - dezentral - Phase IV-Studien

3 Life Cycle Forschung Entwicklung Markt Auswahl Phase 0 Phase I II III Phase IV P 2 4 Jahre 6-10 Jahre Identifizierung Präklinik Klinik Markteinführung Substanzen Kosten ca. 1/3 ca. 2/3 ca. 650 Mill. Quelle: VFA

4 F & E Europa, Japan, USA in Mrd. $ 76,0 82,9 Deutschland 8% 64,2 67,5 47,5 52,9 57,9 Europa ohne Deutschland 35% USA 44% Japan 13% Quelle: EFPIA, PhRMA, VFA, JPMA

5 Phase III Klinische Studien wide-ranging clinical investigation notwendige Datenerhebung für Zulassung Nachweis der Wirksamkeit in 2-3 unabhängigen kontrollierten Studien bis zu mehreren Patienten für entsprechende Indikation Multizentrisch,randomisiert und doppelblind

6 Phase III - Ziele Nachweis von Wirksamkeit und Verträglichkeit verschiedenes Alter und Geschlecht verschiedene Länder verschiedene Ethnien, Lebensweisen Langzeiteffekte Patienten mit Leber- und Nierenfunktionsstörungen Vergleich mit Standardtherapie Arzneimittelinteraktionen Art und Häufigkeit von unerwünschten Ereignissen

7 Unerwünschte Ereignisse/Wirkungen unerwünschtes Ereignis AE (adverse event) unerwünschte Wirkung, Nebenwirkung ADR (adverse drug reaction) schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis SAE (serious adverse event) schwerwiegende unerwartete unerwünschte Wirkung SUSAR (suspected unexpected serious adverse reaction)

8 schriftlicher Bericht Begutachtung Kausalität? unerwartet? Kausalität! unerwartet! schriftlicher Bericht Begutachtung Kausalität? unerwartet? SAE-Meldung Prüfarzt unverzüglich: maximal 24h Jährlich Behörden SAE Sponsor SAE-Report Listen aller SAEs Rückfragen Inspektionen 7/15 Tage Behörden SUSAR

9 Phase III - Ergebnisse Indikation und Kontraindikation Dosis-Wirkungs-Bestätigung von Phase II Art, Dauer und Häufigkeit von Nebenwirkungen Sicherheit Vergleichbarkeit oder Vorteil zu Standardtherapie Einreichung des Zulassungsantrages

10 Phase III - Einreichung Zulassung Dossiereinreichung Markteinführung Phase IIIA Phase IIIB Phase IV pivotale Studien

11 Zulassung - Deutschland 2 kompetente Behörden in Deutschland Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte BfArM, Bonn Paul-Ehrlich-Institut PEI, Langen

12 BfArM Zulassung von Arzneimitteln chemisch definierte aktive Substanzen pflanzliche medizinische Produkte homöopathische und anthroposophische medizinische Produkte Pharmakovigilanz Betäubungsmittel Medizinprodukte

13 PEI Bundesamt für Sera und Impfstoffe Zulassung biologischer Arzneimittel Blutprodukte Antikörper, Antigene Zelltherapie Impfungen etc. Forschung

14 Zulassung - Europa European Medicines Agency EMEA, London Committee for Human Medicinal Products CHMP Committee of Orphan Medicinal Products COMP Committee on Herbal Medicinal Products HMPC Paediatric Committee PDCO Committee for Medicinal Products for Veterinary Use CVMP

15 EMEA Zulassung aller medizischen Produkte für HIV/AIDS Krebserkrankungen Diabetes mellitus neurodegenerative Erkrankungen seltene Erkrankungen Zulassung aller medizinischen Produkte aus biotechnologischer Herstellung

16 Zulassungsverfahren zentral Rapporteur dezentral Referenzstaat nicht zentral gegenseitige Anerkennung (mutual recognition, MR) Referenzstaat EMEA Co-Rapporteur 1 europäische Zulassung 1 Beurteilungsbericht 1 Gebrauchsinformation 27 nationale Zulassungen 1 Beurteilungsbericht 27 Gebrauchsinformation

17 Zulassung - USA Food and Drug Administration FDA, Rockville (MD) Kontrolle der Sicherheit und Wirksamkeit von Arzneimitteln, biologischen Produkten, Medizinprodukten, Lebensmitteln verschiedene Zentren

18 Zulassung - Japan Ministry of Health, Labor and Welfare Pharmaceuticals and Medical Devices Agency PMDA, Tokio Hilfe bei Erkrankungen und ADR Zulassung von Arzneimitteln und medizinischen Produkten Informationen über Sicherheit

19 Harmonisierung International Conference on Harmonisation ICH Europa, Nordamerika und Japan Arzneimittelprüfrichtlinien Zulassungsanforderungen Terminologie Informationsübermittlung GCP GMP

20 CTD (common technical document) Modul 1 regionale administrative Information nicht Teil des CTD CTD Inhaltsverzeichnis CTD Einleitung Modul 2 Qualität Zusammenfassung präklinischer Überblick präklinische Zusammenfassung klinischer Überblick klinische Zusammenfassung CTD Modul 3 Qualität Modul 4 präklinischer Studienreport Modul 5 klinischer Studienreport

21 ectd elektronische Übermittlung ab 2009

22 EU-Begutachtung (zentral) Tag Voreinreichung Einreichung bei der EMEA Validierung durch die EMEA Evaluation durch CPMP Meinungsbildung durch CPMP EMEA 300 Entscheidungsprozess EU-Marktzulassung EU-Kommission

23 Begutachtung (nicht zentral) Einreichung in erstem Mitgliedsstaat 210 (Parallel) Einreichung in anderen Mitgliedsstaaten erste Zulassung 90 Update Beurteilung gegenseitige Anerkennung 60 Einwände Marktzulassung in Mitgliedsstaaten 30 Dialog

24 Neue Wirkstoffe Quelle: Pharmazeutische Zeitung, VFA

25 Indikationen Urologie 1 Augen 1 Infektionen 5 Stoffwechsel 3 Herz-Kreislauf 6 Krebs 7 Immunsystem 2 Nervensystem 5 Quelle: VFA

26 Einsatz neuer Wirkstoffe Schweden Belgien Frankreich Italien Irland Niederlande Dänemark Österreich Norwegen Schweiz Deutschland UK 18,2 17,2 13,5 13,1 12,0 11,5 11,5 10,8 7,4 7,1 5,2 4, Marktanteil der in den letzten 5 Jahren eingeführten Präparate mit neuen Wirkstoffen (%) Quelle: Pharmaverbände der europäischen Länder, VFA

27 Phase IV Klinische Studien Post-marketing surveillance Überwachung der Arzneimittelsicherheit für die zugelassene Indikation mehr Erfahrung über Wirksamkeit periodische Sicherheits-Updates (Wirksamkeit, Verträglichkeit)

28 Phase IV - Ziele Vergleich mit Konkurrenz Update: Sicherheit Wirksamkeit in Subpopulationen neue Indikationen oder Applikationsformen bedürfen neuer Phase II- und/oder III-Studien

29 Zurückgezogene Substanzen USA Substance Company Disease/indication Toxicity Withdrawal Rofecoxib Merck & Co. Pain Heart attack, stroke 2004 Cerivastatin Bayer High cholesterol Rhabdomyolysis 2001 Bromfenac Wyeth-Ayerst Pain Hepatotoxicity 1998 Phentermine Wyeth-Ayerst Obesity Cardiac arrhythmia 1998 Alosetron GlaxoSmithKline Irritable bowel syndrome Cisapride Janssen Abnormal gastrointestinal motility Ischemic colitis 2000 Cardiac arrhythmia 2000 Rapacuronium bromide Organon Anesthesia Bronchospasm 2001 Troglitazone Parke-Davis/ Warner-Lambert Type II diabetes Hepatotoxicity 2000 Terfenadine Hoechst Allergy Cardiac arrhythmia 1998 Nefazodone Bristol-Myers Squibb Depression Hepatotoxicity 2003 Quelle: Gershell & Atkins Nat Drug Discov Rev 2(4): , 2003 Moore, Cohen & Furberg Arch Intern Med 167(16): , 2007

30 Zurückgezogene Substanzen USA Substance Company Disease/indication Toxicity Withdrawal Heparin Celsus Lab. Inc. Blood-thinning Various AEs 2008 Aprotinin Bayer Blood loss Kidney failure, heart attack, stroke, hypersensitivity 2008 Quelle: FDA

31 Alte Substanz Neue Indikation Thalidomid Lepra, HIV/AIDS, Krebs Sildenafil erektile Dysfunktion Viagra pulmonale arterielle Hypertonie Revatio

32 Aussicht auf Erfolg bis 2013 Gesamtzahl der Projekte: 358 Krebserkrankungen 81,8 Herz-Kreislauf-Krankheiten 76,2 Infektionskrankheiten Entzündliche Erkrankungen 80,8 Schmerzen 74,8 Diabetes Typ II Stoffwechselerkrankungen 79,8 Psychische Erkrankungen 73,5 Erkrankungen des Nervensystems Neurodegenerative Erkrankungen 78,9 72,7 Osteoporose Lungenerkrankungen 77,8 Sonstiges 71,2 26% 18% 15% 8% 4% 4% 3% 3% 3% 2% 2% 1% 12% Arzneimittelprojekte der VFA-Mitglieder mit Aussicht auf Erfolg bis 2013 Quelle: VFA

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