Niels Eckstein. Arzneimittel - Entwicklung und. Für Studium und Praxis. Von Niels Eckstein, Bonn

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Franka Böhm
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1 Niels Eckstein Arzneimittel - Entwicklung und Zulassung Für Studium und Praxis Von Niels Eckstein, Bonn Unter Mitarbeit von Antje Bock Susanne Brendler-Schwaab Dorothee Dartsch Maren Flügel Bodo Haas Sabine Hein Walter Menzel Clemens Roer Mit 35 Abbildungen und 19 Tabellen

Susanne Brendler-Schwaab Dorothee Dartsch Maren Flügel Bodo Haas

2 Inhaltsverzeichnis Vorwort Abkürzungsverzeichnis v xv 1 Arzneimittelrecht Regulatorische Umgebung l Europäische Gesetzgebung und ihre Wirkung im nationalen Recht der Mitgliedsstaaten l Beteiligung der weiteren Länder des Europäischen Wirtschaftsraumes 2 l.i.b Internationale Richtlinien mit Wirkung im europäischen und nationalen Pharmarecht Deutsches Arzneimittelrecht Beteiligte Institutionen European Medicines Agency (EMA) Nationale Behörden in Deutschland United States Food and Drug Administration (US FDA) Rechtliche Grundlagen der Zulassungsverfahren National Dezentral Zentral Auf dem Weg zur Zulassung - Interaktion mit den Behörden Im Falle der Uneinigkeit Life Cyde Management - der Lebensweg einer Zulassung Besondere/Zusätzliche Anforderungen/Aspekte Pharmakovigilanz Paediatric Regulation n Arzneimittel für seltene Erkrankungen 12 2 Beteiligte Institutionen Die European Medicines Agency, EMA (früher EMeA) Das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) Das Paul-Ehrlich-1nstitut (PEI) Das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) Die International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH) 18

2 Beteiligte Institutionen 4 1.2.1 European Medicines Agency (EMA) 4 1.2.2 Nationale Behörden in Deutschland 5 1.2.3 United States Food and Drug Administration (US FDA) 5 1.

3 2.6 Die Food and Drug Administration (FDA) Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) 19 3 Das Zulassungsdossier: Common Technical Document Bestandteile des Moduls Inhaltsverzeichnis Antragsformular Produktbeschriftung, Fachinformation und Gebrauchsinformation » Expert's Statement and Signature Specific Requirements fordifferent Types of Applications 2k Environmental Risk Assessment 2k Information related to Pharmacovigilance 2k 3.2 Das Modul 2 des CTD - Overviews and Summaries Der Overview Die Clinical Summary 25 1» Modul 3 des CTD: die pharmazeutische Qualität Aufbau des Moduls 3 27 k.1.1 Rubrik S: der Wirkstoff Rubrik P: das Arzneimittel Was ist pharmazeutische Qualität? Die Synthese Das Arzneibuch Die Arzneibuchmonographie Aufbau einer Monographie Prüfung auf Identität Prüfung auf Reinheit Gehaltsbestimmung Lagerung Verunreinigungen (Impurities and Degradation Products) Das Active Substance Master File-System Arzneimittelfälschungen Ursache und Hintergrund von Arzneimittelfälschungen Häufig gefälschte Arzneimittelklassen Spektakuläre Fälle von Arzneimittelfälschungen - das GPHF-Minilab Die Formalpharmazie Kennzeichnung 41

1.6 Environmental Risk Assessment 2k 3.1.7 Information related to Pharmacovigilance 2k 3.2 Das Modul 2 des CTD - Overviews and Summaries 25 3.2.1 Der Overview 25 3.2.2 Die Clinical Summary 25 1» Modul 3 des CTD: die pharmazeutische Qualität 27 4.

4 IX 4.8 Das Prüfpräparat Bioanalytik 42 5 Modul k des CTD: präklinische Studien: Pharmakodynamik, Pharmakokinetik und Toxikologie Regulatorisch erforderliche präklinische Studien Pharmakologische In- vitro- und In- vivo-studien Sicherheitspharmakologische Studien Pharmakokinetische Studien Toxikologische In-vitro-und In-vivo-Studien Dosisfindung für First-in-human Phase I-Studien 51 6 Modul 5 des CTD: Klinische Prüfung von Arzneimitteln Voraussetzungen für klinische Studien Probandenversicherung Das Investigational Medicinal Product Dossier (IMPD) Der Sponsor Der verantwortliche Prüfer Rechtliche Rahmenbedingungen fürteilnehmer an klinischen Studien Das Genehmigungsverfahren bei der zuständigen Bundesoberbehörde Der Prüfplan Das Prüfpräparat nach GMP Die Good Clinical Practice-Leitlinie der ICH Best Practice": Arbeiten nach GxP GCP-lnspektionen Dedaration of Helsinki Ethikkommission Randomisierte kontrollierte Studien (RCT) Phase Phase I Besondere Anforderungen an Phase-I-Studien Kombinierte Phase l/ll 69

2 Dosisfindung für First-in-human Phase I-Studien 51 6 Modul 5 des CTD: Klinische Prüfung von Arzneimitteln... 54 6.1 Voraussetzungen für klinische Studien 55 6.2 Probandenversicherung 56 6.

5 6.18 Phase II Phase III Phase IV Anwendungsbeobachtungen Wissenschaftsinitiierte Studien Kohortenstudien Fall-Kontroll-Studien Registerstudien Case Study (Einzellfalldarstellung) Querschnittsstudien Systematischer Review Meta-Analyse Ein- und Ausschlusskriterien bei interventionellen klinischen Studien Inclusion Criteria Exdusion criteria Dokumentation und Management von Nebenwirkungen in klinischen Studien Narratives bei SAEs in klinischen Prüfungen Studiendesign Endpunkte in klinischen Studien Dropout und Withdrawals Umgang mit fehlenden Werten (Missing Values) Confounder und Bias Stratifizierung von Patientenkollektiven Evidenzbasierte Medizin Evidenzbasierte Pharmazie Biowaiver und Extrapolation klinischer Daten Biostatistik - so wenig wie möglich, aber so viel wie nötig Maße für die Lage Maße für die Streuung Häufigkeitsmaße Maße für die Assoziation zwischen Intervention und Effekt 93

30 Ein- und Ausschlusskriterien bei interventionellen klinischen Studien 76 6.30.1 Inclusion Criteria 76 6.30.2 Exdusion criteria 77 6.

6 XI Maße für die Genauigkeit eines Studienergebnisses Konzepte 96 7 Vorbereitung des Dossiers Abgrenzung der Begriffe Registrierung homöopathischer Arzneimittel Zulassung von Humanarzneimitteln Vorbereitung eines Zulassungsantrags Medical Writing Leitlinien Leitlinien im regulatorischen Bereich Die Notice to Applicants (NtA) Scientific Advice Arten der Arzneimittel-Zulassung Nationale Zulassungsverfahren Das zentrale Zulassungsverfahren (Centralized Procedure, CP) Ablauf eines CP-Verfahrens Mutual Recognition Procedure (MRP) los 8.4 Dezentrales Verfahren (Decentralized Procedure, DCP) Conditional Marketing Authorisation Marketing Authorisation under Exceptional Circumstances dock Stop Parallelimporte in 8.9 Anwendung eines Arzneimittels außerhalb der Zulassung Off-Label-Use Compassionate Use Generika Hybrid-Anträge Biosimilars HS Der Markt für Biosimilars Standardzulassungen Sunset Cause Versagen der Zulassung Versagung in der ersten Phase der Prüfung der Unterlagen Versagung in der zweiten Phase der Prüfung der Unterlagen (mit Mitteilung eines versagungsrelevanten Mangels) 118

1 Nationale Zulassungsverfahren 103 8.2 Das zentrale Zulassungsverfahren (Centralized Procedure, CP) 104 8.2.1 Ablauf eines CP-Verfahrens 105 8.3 Mutual Recognition Procedure (MRP) los 8.

7 8.16 Gefährdungshaftung für Arzneimittel H9 9 Marktzulassung von Medizinprodukten Klassifizierung von Medizinprodukten Zertifizierung von Medizinprodukten Vergleich der regulatorischen Rahmenbedingungen für Arzneimittel und Medizinprodukte Vergleich dervigilanz-verfahren von Arzneimitteln und Medizinprodukten i Ein Ausblick in den Medizinprodukte-Sektor Committees und Working Groups der EMA und ihre Aufgaben Committee for Medicinal Products for Human Use Committee for Orphan Medicinal Products (COMP) und Orphan Drug Status Das Paediatric Commitee Das Committee for Advanced Therapies Die Ausnahme: Koordinierungsgruppe für MRP- und DCP-Verfahren - human Lebenszyklus eines Arzneimittels nach der Markteinführung Aufgabe der Pharmakovigilanz Das Spontanmeldesystem Der Periodic Safety Update Report (PSUR) 1U2 ll.a Risk Management Plan (RMP) i«11.5 Pharmakovigilanzzentren i^ Studien zur Arzneimittelsicherheit i 1 * DasStufenplanverfahren i w 11.8 Das Risikoverfahren der Europäischen Union i M 11.9 Änderungsanzeigen (Variations) Die Verlängerung der Zulassung (Renewal) Die frühe Nutzenbewertung nach AMNOG Der GKV-Arzneimittelmarkt 152

5 Ein Ausblick in den Medizinprodukte-Sektor 130 10 Committees und Working Groups der EMA und ihre Aufgaben 1 33 10.1 Committee for Medicinal Products for Human Use 135 10.

8 XIII 12.2 Marktzugang für Arzneimittelinnovationen Frühe Nutzenbewertung nach dem AMNOG Die Arzneimittel-Nutzen-Verordnung Die Änderung der G-BA-Verfahrensordnung Bewertung des Zusatznutzens Vergleich zum Health Technology Assessment in Großbritannien Datenqualität Erstattungsfähigkeit Gesundheitswirtschaft im Pharmasektor Arzneimittelinformation Primär-, Sekundär-und Tertiärliteratur Medizinische Leitlinien Klassifizierung von Leitlinien Seriosität von Arzneimittelinformationen Arzneimittel-bezogene Informationen aus dem Internet Medikamente in der stationären Abrechnung Erlösmanagement von Arzneimitteln Einführung von Fallpauschalen Erlösberechnung Inhaltlicher Aufbau von Fallpauschalen Formaler Aufbau von Fallpauschalen Zusatzentgelte Customer Relationship Management Aufbau des CRM Problemfelder und Kritik des CRM CRM im Pharmamarkt Prozess- und Projektmanagement im Pharmasektor und angrenzenden Bereichen Prozessmanagement Projektmanagement 184 Literatur 189 Glossar 192 Sachregister i% Die Autoren 203

9 Erstattungsfähigkeit 162 13 Gesundheitswirtschaft im Pharmasektor 164 13.1 Arzneimittelinformation 164 13.1.1 Primär-, Sekundär-und Tertiärliteratur 164 13.1.2 Medizinische Leitlinien 166 13.

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