Wie gut kann die Leber regenerieren?

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1 Prof. Dr. Jörg R. Aschenbach Institut für Veterinär-Physiologie Wie gut kann die Leber regenerieren? Zeus tied Prometheus to a tree and sent an eagle to eat his liver. Whatever part of Prometheus' liver the eagle ate during the day would grow back that night. This process continued until Herakles drove the eagle away and freed Prometheus.

2 Prof. Dr. Jörg R. Aschenbach Institut für Veterinär-Physiologie Wie gut kann die Leber regenerieren? Regenerationsformen "Einmal hat mich ein Volkszähler zu quantifizieren versucht. Ich habe seine Leber mit Fava-Bohnen und einem großen Amarone verspeist. Thomas Harris: Das Schweigen der Lämmer Regenerationskapazität Regeneration der Leber Aufbau der Leber regenerative Pools physiologische Leberregeneration Leberregeneration nach Schädigung Fehlregeneration: Leberzirrhose

3 Prof. Dr. Jörg R. Aschenbach Institut für Veterinär-Physiologie Wie gut kann die Leber regenerieren? Regenerationsformen "Einmal hat mich ein Volkszähler zu quantifizieren versucht. Ich habe seine Leber mit Fava-Bohnen und einem großen Amarone verspeist. Thomas Harris: Das Schweigen der Lämmer Regenerationskapazität Regeneration der Leber Aufbau der Leber regenerative Pools physiologische Leberregeneration Leberregeneration nach Schädigung Fehlregeneration: Leberzirrhose

4 Regenerationsformen Physiologische Regeneration Ersatz von Zellen, die durch normalen Verschleiß verloren gehen Regeneration nach Gewebeschädigung (Pathologische Regeneration) Ersatz zur Heilung eines krankhaft bedingten, abnormen Zellverlustes oder Gewebedefekts Wundheilung komplexe Regeneration Ergebnis der Regeneration Restitutio ad integrum (Regeneration i.e.s.) vollständiger (vollwertiger) Zellersatz volle Funktionsfähigkeit wieder erreicht Reparatio Defektheilung Heilung durch Narbenbildung 4

5 Bidirektionale Regeneration Chera S et al. (2009) Dev. Cell 17: Regeneration von Körperteilen Die Fähigkeit zur epimorphen Regeneration ganzer Körperteilen ist beim Säuger sehr begrenzt. Unidirektionale Regeneration 5

6 Regeneratorische Kapazität der Gewebearten 1. Labile Gewebe Erneuerungs-, Mauser-, Wechselgewebe permanenter Zellersatz bei physiologischen Verschleiß a) Stammzellspeicher (verschwindend geringe Mitoserate) b) Proliferationsspeicher (hohe Mitoserate) c) Differenzierungsspeicher d) Funktionsspeicher Oberflächen-/Drüsenepithel Knochenmark Lymphatisches Gewebe Spermiogenese Endometrium (zyklische Regeneration) 6

7 Regeneratorische Kapazität der Gewebearten 2. Stabile Gewebe Expansionsgewebe differenzierte, langlebige Zellen; reversibel postmitotisch LEBERZELLEN Tubulusepithelzellen der Niere exokrine und endokrine Drüsenzellen Binde- und Stützgewebe Endothel glatte Muskelzellen 3. Permanentgewebe Dauer-, Ruhegewebe hohe zytoplasmatische und zytoarchitektonische Spezialisierung irreversibel postmitotische Zellen Ganglienzellen des ZNS Herz- und Skelettmuskulatur Die Leber ist das einzige Organ bei höheren Säugetieren, dass noch zum vollständig narbenfreien Ersatz größerer Organteile in der Lage ist. 7

8 Regeneratorische Kapazität der Leber Gut untersucht nach Hepatektomie Ausgangsvolumen der Leber wird wiederhergestellt (+/- 15%) geht von verschiedenen Zelltypen aus betrifft alle Zelltypen der Leber Die Leber ist das einzige Organ bei höheren Säugetieren, dass noch zum vollständig narbenfreien Ersatz größerer Organteile in der Lage ist. erfolgt außerordentlich schnell Ratte: 7-14 Tage nach 2/3 Hepatektomie Mensch: 6-12 Monate nach 2/3 Hepatektomie 8

9 Prof. Dr. Jörg R. Aschenbach Institut für Veterinär-Physiologie Wie gut kann die Leber regenerieren? Regenerationsformen "Einmal hat mich ein Volkszähler zu quantifizieren versucht. Ich habe seine Leber mit Fava-Bohnen und einem großen Amarone verspeist. Thomas Harris: Das Schweigen der Lämmer Regenerationskapazität Regeneration der Leber Aufbau der Leber regenerative Pools physiologische Leberregeneration Leberregeneration nach Schädigung Fehlregeneration: Leberzirrhose

10 Funktioneller Bau der Leber Glissonsche Trias 10

11 Regenerationspools der Leber Differenzierte Zellen (periportale) Hepatozyten unipotent (bipotent) ggf. Transdifferenzierung zu Cholangiozyten Cholangiozyten unipotent Vorläufer-/Stammzellen Ovalzellen (Hering s Kanal = terminale Ductuli biliferi) bipotent ( => Hepatozyten & Cholangiozyten) Small hepatocyte/cholangiocyte precursor cells unipotent eingewanderte Knochenmarks-Stammzellen multipotent 11

12 Physiologische Regeneration Konzept der Streaming liver Zajicek, et al. (1985): The streaming liver. Liver 5: Zellerneuerung aus periportalen Ovalzellen oder Hepatozyten Wanderung der Hepatozyten vom Portalfeld zur Vene Dauer ca. 200 Tage (Mensch) schneller nach Leberschädigung Für das Konzept spricht: trophische Gliederung der Leber: Nährstoffgehalt und P O2 periportal höher lückenlose Gewährleistung des Gallenabflusses schnelle periportale Induktion des Zellzyklus nach zentrilobulärer Schädigung zusätzlich: Positions-unabhängige Teilung der Hepatozyten ohne Wanderung 12

13 Regeneration nach Schädigung Regeneration durch Replikation differenzierter Hepatozyten und Gallengangszellen Ratte Maus Mensch partielle Hepatektomie, CCl4- und Paracetamol-Vergiftung partielle Hepatektomie, CCl4-Vergiftung partielle Hepatektomie, Lebertransplantation in einen größeren Empfänger als Spender Regeneration durch bipotenten Vorläuferzellen (Ovalzellen) Ratte Maus Mensch Galactosamin Vergiftung, Allylalkohol Vergiftung (periportal), Alkoholabusus Galactosamin Vergiftung, Allylalkohol Vergiftung (periportal), CCl4-Vergiftung, Paracetamol Vergiftung, Alkoholabusus Ductuläre Reaktionen in fortgeschrittenen Stadien der chronischen Hepatitis/Zirrhose, Fettleber, kleinzellige Dysplasien, massive Nekrosen Regeneration durch "small hepatocyte percursor cells" Ratte Galactosamin Vergiftung, Retrorsin-Vergiftung kombiniert mit 70% Hepatektomie Vorläuferzellen werden immer dann herangezogen, wenn die differenzierten Zellen geschädigt oder anderweitig im Replikationsblock sind. Santoni-Rugiu E, et al. (2005): Progenitor cells in liver regeneration: molecular responses controlling their activation and expansion. APMIS. 113:

14 Prof. Dr. Jörg R. Aschenbach Institut für Veterinär-Physiologie Wie gut kann die Leber regenerieren? Regenerationsformen "Einmal hat mich ein Volkszähler zu quantifizieren versucht. Ich habe seine Leber mit Fava-Bohnen und einem großen Amarone verspeist. Thomas Harris: Das Schweigen der Lämmer Regenerationskapazität Regeneration der Leber Aufbau der Leber regenerative Pools physiologische Leberregeneration Leberregeneration nach Schädigung Fehlregeneration: Leberzirrhose

15 Leberzirrhose beim Rind Inzidenz (Texas): 0,1% bei Fleischrindern Brown & Lawrence (2010): Association of liver abnormalities with carcass grading performance and value. J. Anim. Sci. 88: Simon Harris Leberegel Ruminitis-Leberabszess- Komplex phyto.pharma.uni-bonn.de/ Kreuzkrautvergiftung Leberzirrhose kann auch beim Rind durch chronische Entzündungsstimuli ausgelöst werden. 15

16 Leberzirrhose durch Leberverfettung bei der Hochleistungskuh? in der Literatur praktisch nicht erwähnt Leberverfettung beeinträchtigt ggf. akut den Gesundheitszustand, führt aber nicht zur Zirrhose. Mögliche Erklärungen: kurze Dauer der Verfettung Rukkwamsuk T, et al. (1999): Hepatic fatty acid composition in periparturient dairy cows with fatty liver induced by intake of a high energy diet in the dry period. J Dairy Sci. 82:

17 Leberzirrhose durch Leberverfettung bei der Hochleistungskuh? in der Literatur praktisch nicht erwähnt Leberverfettung beeinträchtigt ggf. akut den Gesundheitszustand, führt aber nicht zur Zirrhose. Gesättigte vs. ungesättigte Fettsäuren in Leber-TAG Kuh (%) Mensch (%) x: x: x: x: Mögliche Erklärungen: kurze Dauer der Verfettung geringer Anteil ungesättigter Fettsäuren in den Leber-TAG - geringe Peroxidbildung - geringerer oxidativer Stress Rukkwamsuk T, et al. (1999): Hepatic fatty acid composition in periparturient dairy cows with fatty liver induced by intake of a high energy diet in the dry period. J Dairy Sci. 82: Kotronen A, et al. (2010): Comparison of lipid and fatty acid composition of the liver, subcutaneous and intra-abdominal adipose tissue, and serum. Obesity 18,

18 Leberzirrhose durch Leberverfettung bei der Hochleistungskuh? in der Literatur praktisch nicht erwähnt Leberverfettung beeinträchtigt ggf. akut den Gesundheitszustand, führt aber nicht zur Zirrhose Mögliche Erklärungen: kurze Dauer der Verfettung geringer Anteil ungesättigter Fettsäuren in den Leber-TAG - geringe Peroxidbildung - geringerer oxidativer Stress niedrige postpartale Plasma-Leptinkonzentrationen Block SS (2001): Decreased concentration of plasma leptin in periparturient dairy cows is caused by negative energy balance. J. Endocrinol 171: geringe fibrogene Aktivierung 18

19 Prof. Dr. Jörg R. Aschenbach Institut für Veterinär-Physiologie Wie gut kann die Leber regenerieren?! Zeus tied Prometheus to a tree and sent an eagle to eat his liver. Whatever part of Prometheus' liver the eagle ate during the day would grow back that night. This process continued until Herakles drove the eagle away and freed Prometheus.

20 Prof. Dr. Jörg R. Aschenbach Institut für Veterinär-Physiologie Danke für die Aufmerksamkeit!