Spezielle Pathologie der Leber. 12. Teil

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1 Spezielle Pathologie der Leber 12. Teil

2 Entzündung der Leber Leberentzündung Hepatitis Teil 4 Leberzirrhose

3 Hepatitis: Einteilung: kann vorgenommen werden nach: A. makroskopischem Bild kleinherdige Lebernekrosen / -entzündung großherdige Lebernekrosen / -entzündung diffuse Lebernekrosen / -entzündung abszedierende (apostematöse ) Leberentzündung proliferative (granulomatöse) Leberentzündung chronische Hepatitis / Leberzirrhose

4 Leberzirrhose (1): von kirrhos = gelb (also ein Hinweis auf einen Ikterus) Definition (1): man findet in jedem Lehrbuch eine etwas andere Definition von Zirrhose die amerikanische Veterinärpathologie hat den Begriff eliminiert und ersetzt durch chronische (aktive) Hepatitis in Kombination mit dem Begriff "nodular regeneration"

5 Leberzirrhose (2): Definition (2): Leberzirrhose ist ein: die ganze Leber erfassender (diffuser) und irreversibler Prozeß, der geprägt ist durch: A. Untergang von Leberzellen (Nekrose) B. Fibrose C. Proliferation von Leberzellen (und Gallengängen) D. Entzündung was zu einem E. knotigen Umbau der Leber führt, der dann seinerseits zu F. Zirkulationsstörungen G. und zum Organversagen führen kann

6 Pathologie Leber Leberzirrhose (3): die Zirrhose muß abgegrenzt werden von: A. chronische Stauung führt zur Leberfibrose B. umfangreichere, herdförmige Nekrosen führen zur Narbenleber

7 Leberzirrhose (4): Vorkommen: bei allen Tierarten Ätiologie: Leberzirrhose ist keine nosologische Einheit, sondern die organtypische Spätmanifestation verschiedener Primärerkrankungen beim Menschen stehen der Alkohol (60-70% in Europa und Nordamerika) und die Virushepatitis (20%, in Afrika mehr) ganz im Vordergrund

8 Leberzirrhose (5): bei den Hsgt. gibt es Zirrhosen mit definierter Ätiologie bei: - Speicherungskrankheiten (Cu-Speicherkrh. der Bedlington-Terrier) evtl. auch bei Hämochromatose (s.o.) - nach Aufnahme von Giftpflanzen (Kreuzkraut - Senecio-Arten, Pyrrolizidin-Alkaloide; Pfd) selten auch bei chronischen Stauungsvorgängen ansonsten bleibt die Ursache ungeklärt, also in den allermeisten Fällen (sog. kryptogene Zirrhose)!

9 Leberzirrhose (6): Pathogenese (1): A. Untergang von Leberzellen (Nekrose) entscheidend ist ein über einen längeren Zeitraum anhaltender Untergang von Leberzellen (Nekrose) - dieser kann auf umfangreicheren Untergängen von Leberzellen beruhen - wirkungsvoller sind allerdings langanhaltende Einzelzelluntergänge (wenn peripher: Mottenfraß-Nekrosen) - der Untergang kann beruhen auf einer: - direkt schädigenden Wirkung (z.b. Kupfer) - zytotoxischen Immunantwort (z.b. Hepatitisvirus) - Versorgungsstörungen (s. später)

10 Leberzirrhose (7): Pathogenese (2): B. Fibrose (1) die Fibrose kann auf zwei Arten zustande kommen: 1. als reparativer Vorgang infolge des Leberzellunterganges (sog. aktive Septen) die Faserbildung erfolgt durch die Ito-Zellen, die sich unter dem Einfluß von Mediatoren (v. Kupffer-, Endothelzellen) oder Toxinen in Myofibroblasten umwandeln ob es auch eine Bindegewebezubildung ohne vorherigen Leberzell-Untergang gibt, wird zumindest beim Menschen diskutiert

11 Leberzirrhose (8): Pathogenese (3): B. Fibrose (2) 2. durch den Schwund von Leberzellen / - gewebe und das Übrigbleiben des bindegewebigen Gerüstes, sog. Kollaps-Fibrose (passive Septen)

12 Leberzirrhose (9): Pathogenese (4): C. Proliferation von Leberzellen (und Gallengängen) (1) solange die Teilungsfähigkeit der Hepatozyten erhalten ist kommt es zur Zubildung von Lebergewebe dieser Vorgang ist selbst histologisch nicht immer leicht zu erkennen (!) wenn das intralobuläre Bindegewebe nicht mehr vorhanden ist, findet die Zubildung ungeordnet statt (Leberzellplatten mit 2 Zellreihen) ein Teil (!) der Knotenbildung (s.u.) ist auf die Proliferation zurückzuführen

13 Leberzirrhose (10): Pathogenese (5): C. Proliferation von Leberzellen (und Gallengängen) (2) in vielen Fällen kommt es zur hochgradigen Neubildung von Gallengängen (Gallengangs-Proliferate, Gallengang-Sprosse) die Interpretation ist (noch?) unklar: - Gallengänge versuchen Anschluß an das Lebergewebe zu finden - Ausdruck eines von den Stammzellen (Ovalzellen) ausgehenden Regenerationsversuches (nachdem die Leberzellen dieses nicht mehr können?)

14 Leberzirrhose (11): Pathogenese (6): D. Entzündung (1) kommt in verschiedenen Formen vor: 1. mit PMN als resorptive Entzündung nach Leberzell- Untergang (Hinweis auf Aktivität der Zirrhose), häufig kleine Herde von der Größe einer Leberzelle 2. immunpathologische Reaktion auf ein Antigen, meist zytotox. T-Lymphozyten, vor allem beim Menschen

15 Leberzirrhose (12): Pathogenese (7): D. Entzündung (2) 3. als unspezifische Immunreaktion auf den langanhaltenden Untergang von Lebergewebe, vor allem Plasmazellen (autoreaktive Immunantwort) -vor Ort - im Knochenmark (Plasmozytose) - Patienten mit Leberzirrhose haben häufig eine hochgradige polyklonale Hypergammaglobulinämie (Elektrophorese; DD: Myelom - M-Komponente)

16 Leberzirrhose (13): Pathogenese (8): E. knotiger Umbau (1) es muß der makroskopische vom histologischen Umbau unterschieden werden (s.u.) die Knoten kommen zustande durch: - Regeneration des Lebergewebes (= Hügel) (s.o.) - Fibrose (= Täler) Knoten, die kein regelmäßig aufgebautes Lebergewebe enthalten (keine erkennbare Zentralvene, Glissonsche Dreiecke, radiäre Ausrichtung der Leberzellbalken), werden auch als Pseudolobuli bezeichnet

17 Leberzirrhose (14): Pathogenese (9): E. knotiger Umbau (2) feinknotige Zirrhosen (mikronoduläre Zirrhose) entstehen eher durch fortgesetzten Untergang einzelner Leberzellen dem entspricht die postdystrophische Z. bei toxischen oder diätetischen Ursachen, die kontinuierlich über längere Zeit eingewirkt haben (Hd: Cu-Speicherung; Pfd: Kreuzkraut; Pflanzenfresser im Zoo: Hämochromatose)

18 Leberzirrhose (15): Pathogenese (10): E. knotiger Umbau (3) makroskopisch grobknotige Veränderungen (makronoduläre Zirrhose) entwickeln sich v.a. nach umfangreichen Nekrosen (postnekrotische Zirrhose) meist geht auch die mikronoduläre Z. in der Spätphase in eine makronoduläre Z. über, damit hat dieses Einteilungsprinzip nur einen begrenzten Wert (und wird z.t. in der Humanmedizin bereits wieder verlassen) die ganz alte Einteilung der Zirrhose in die atrophische (Laennecsche Z.) und hypertrophische Zirrhose (Hanotsche Z.) ist obsolet

19 Leberzirrhose (16): Pathogenese (11): F. Zirkulationsstörungen (1) können alle Arten von Blutgefäßen, die Lymphgefäße und das Gallengangsystem betreffen es kommt zur Beeinträchtigung und Rückbildung des Pfortadersystems, die Leberzellen werden überwiegend durch die A. hepatica versorgt, das führt zu: - intrahepatischen Shunts - Mangelversorgung der Leberzellen - mangelhafte Entgiftung des Pfortaderblutes - portalen Hochdruck bis zum Ascites

20 Leberzirrhose (17): Pathogenese (12): F. Zirkulationsstörungen (2) d.h. die Folgen stellen sich an der Leber selbst, aber auch im Gesamtorganismus (s.u.) ein die Zirkulationsstörungen können wiederum zum Fortschreiten des Leberzelluntergangs beitragen (circulus vitiosus)

21 Leberzirrhose (18): Pathogenese (13): G. Organversagen Ausfall der Entgiftungsfunktion durch Shunt-Bildung und zu wenig Lebergewebe > hepatoenzephales Syndrom Ausfall der Synthesefunktion > u.a. Gerinnungsstörungen Ausfall der Biotransformation (v.a. beim Pflanzenfresser in tropischen Bereichen) > Photodermatitis durch Ablagerung u.a. von Phylloerythrin

22 Leberzirrhose (19): Makro: mikronoduläre Zirrhose: - Leber gleichgroß oder verkleinert - mit kleinknotiger (< 3 mm) bis glatter Oberfläche - Organ häufig sehr derb - evtl. veränderte Farbe (gelblich-grün)

23 Leberzirrhose (20): Histo: mikronoduläre Zirrhose: - der typische radiäre Aufbau der Läppchen ist nicht mehr zu erkennen, unterschiedlich große Gruppen von Leberzellen - Zunahme des Bindegewebes in Form der Septen, v.a. auch innerhalb der Läppchen, darin enthalten - Gallengangs-Proliferate - Entzündungszellen - Lebernekrosen sind nicht auffällig - Regenerate sind vielfach nicht eindeutig von den durch Septen zerstörten ursprünglichen Läppchen abzugrenzen

24 Kreuzkraut-Vergiftung, chronische (1): Wirkstoff: Pyrrolizidin-Alkaloide, wie z.b. Senecionin Vorkommen: in ca Pflanzenarten, aus 3 Familien (Asteraceae = Korbblüter, Leguminosae = Hülsenfrüchtler, Fabaceae) mit den drei wichtigsten Gattungen Senecio (Kreuzoder Greiskraut-Arten), in den Tropen Crotalaria und Heliotropium Frage, wofür haben die Pflanzen diese Alkaloide?

25 Kreuzkraut-Vergiftung, chronische (2): Wirkmechanismus: - Umwandlung der Alkaloide in hochreaktive Dehydropyrrolizidin-Derivate durch Cytochrom P450 - können entgiftet werden durch Glutathion-S-Transferase - können binden an Proteine und Nukleinsäuren - unterbinden in unterschiedlichen Graden die DNA-Synthese und die Mitose in den Hepatozyten, falls noch Replikation möglich kommt es zur Polyploidisierung > daraus resultieren auffällige Abweichungen in der Kernund Zellmorphologie (Megalozyten, Zytoplasmaeinschlüsse im Kern) aber auch apoptotischer Zelltod

26 Kreuzkraut-Vergiftung, chronische (3): Folgen: - die Pferde entwickeln meist ein Hepatoenzephales Syndrom - früher bekannt unter dem Namen Schweinsberger- Krankheit in den USA als Walking disease

27 Leberzirrhose (21): Makro: makronoduläre Zirrhose: - Oberfläche grobknotig - große Knoten und breite BG-Züge - Leber vergrößert oder gleichgroß, selten kleiner

28 Leberzirrhose (22): Histo: makronoduläre Zirrhose : - größere Knoten von Lebergewebe - innerhalb der Knoten sollte die normale Architektur noch gegeben sein (Läppchen und Glissonsche Dreiecke sind zu erkennen) - die Knoten sind von dichtem Bindegewebe umgeben - das Lebergewebe kann regressive Veränderungen (Verfettung) aufweisen - chronische Entzündung - Gallengangs-Proliferate