Die Adipositas-Epidemie stellt

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1 Medikamentöse Adipositas beim Einleitung Die Adipositas-Epidemie stellt eine der größten Herausforderungen für die Gesundheitspolitik in der Europäischen Union dar. Die Prävalenz der Adipositas steigt weltweit kontinuierlich und hat sich in den letzten beiden Jahrzehnten in manchen Ländern verdreifacht. Laut WHO (Angaben aus dem Jahr 2005) sind mittlerweile bereits 1,6 Milliarden Erwachsene übergewichtig beziehungsweise mindestens 400 Millionen adipös. Die Hälfte aller Erwachsenen und ein Fünftel der Kinder in der Europäischen Union sind laut WHO übergewichtig. Auf Österreich umgelegt bedeuten diese Zahlen laut dem ersten österreichischen Adipositasbericht (2006), dass etwa die Hälfte der Männer und etwa ein Drittel der Frauen übergewichtig oder fettleibig sind. Betrachtet man die Prävalenz der Adipositas nach Bundesländern, ist ein deutliches Ost-West- Gefälle bemerkbar. Die höchste Adipositasprävalenz ist im Burgenland mit 13,1 Prozent, die niedrigste in Salzburg 6,2 Prozent anzutreffen. Das Burgenland, Niederösterreich, Oberösterreich und die Steiermark liegen über dem österreichischen Adipositas-Durchschnitt von 9,1 Prozent. In den letzten beiden Jahrzehnten hat sich die Adipositas in manchen Ländern verdreifacht. Adipositas verursacht auch erhebliche Belastungen für Gesundheits- und Sozialsysteme: Bei Erwachsenen ist sie für bis zu sechs Prozent der Gesamtausgaben des Gesundheitswesens in der Europäischen Region verantwortlich. Von Fritz Hoppichler und Jürgen Höfler* Eine Vielzahl von Erkrankungen steht in Zusammenhang mit Übergewicht und Adipositas. Das Risiko für Begleiterkrankungen und Mortalität steigt mit zunehmendem BMI sowie speziell dem Vorhandensein einer abdominellen Adipositas. Bei vielen chronische Erkrankungen, allen voran Diabetes mellitus Typ 2, kardiovaskulären Erkrankungen und einigen Malignomen ist sie ein bedeutender Risikofaktor. Weiters erhöht sich auch das Risiko für muskuloskelettäre, pul- 42

2 DFP - Literaturstudium Therapie der Erwachsenen monale, gastrointestinale, urogenitale und neuropsychiatrische/psychosoziale Erkrankungen (siehe Tabelle 1). Adipositas und Übergewicht verursachen auch erhebliche Belastungen für Gesundheits- und Sozialsysteme: Sie sind bei Erwachsenen für bis zu sechs Prozent der Gesamtausgaben des Gesundheitswesens in der Europäischen Region verantwortlich. Zusätzlich verursachen Übergewicht und Adipositas mindestens doppelt so hohe indirekte Kosten (durch den Verlust von Menschenleben und Produktivität beziehungsweise das damit verbundene Einkommen). Übergewicht und Adipositas betreffen am stärksten Menschen aus den sozial benachteiligten Gruppen. Definition und Diagnose Adipositas wird als eine über das Normalmaß hinausgehende Erhöhung des Körpergewichts definiert und erlangt dann Krankheitswert, wenn damit eine Beeinträchtigung wichtiger Organfunktionen bezeihungsweies eine erhöhte Morbidität und Mortalität verbunden sind. Berechnungsgrundlage für die Gewichtsklassifikation ist der Körpermassenindex (Body-Mass-Index [BMI] = Quotient aus Gewicht und Körpergröße zum Quadrat [kg /m2]) Der Body- Mass-Index (BMI) ist eine sehr einfache und genaue anthropometrische durchführbare Methode, um den Ernährungsstatus zu beschreiben. Er ist mitunter Standard für die Beurteilung des Körpergewichts und sollte heute zur Definition und Klassifizierung von Übergewicht verwendet werden (si e h e Tabelle 2 ). Neben dem Ausmaß des Übergewichts, welches durch den BMI bestimmt wird, kommt dem Fettverteilungsmuster eine sehr wichtige Bedeutung in Hinblick auf das metabolische und kardiovaskuläre Gesundheitsrisiko zu. Die viszerale Fettmasse korreliert besonders eng mit kardiovaskulären Risikofaktoren und Komplikationen, wobei mit Überschreitung der geschlechtsspezifisch festgelegten : Mit Adipositas assoziierte Krankheitsbilder Stark erhöhtes Risiko Moderat erhöhtes Risiko Leicht erhöhtes Risiko Relatives Risiko >3 Relatives Risiko 2-3 Relatives Risiko 1-2 Diabetes mellitus Typ 2 Kardiovaskuläre Erkran- Bestimmte Malignome Insulinresistenz kungen (Mammacarcinom bei Schlafapnoe/OHS Osteoarthritis postmenopausalen Frau- Dyspnoe Hyperurikämie und Gicht en, Coloncarcinom, Endometriumcarcinom) PCOS, Muskuloskelettale Schmerzsyndrome Nach WHO 2002 Tab. 1 Beurteilung des Körpergewichts Buenos Dias Kategorie BMI Risiko für Begleiterkrankungen Untergewicht < 18,5 Niedrig Normalgewicht 18,5-24,9 Durchschnittlich Übergewicht > 25,0 Präadipositas 25-29,9 Gering erhöht Adipositas Grad I 30-34,9 Erhöht Adipositas Grad II 35-39,9 Hoch Adipositas Grad III > 40 Sehr hoch Tab. 2 43

3 : Grenzwerte eine abdominelle Adipositas vorliegt. Zur Risikobeurteilung sollte daher neben dem BMI auch der Bauchumfang ermittelt werden. Dieser gibt die Masse des intraabdominalen Fetts wieder und ist damit ein anthropometrisches Maß für die viszerale Fettmenge. Dafür wird ein Maßband horizontal um das Abdomen in Höhe des Beckenkamms gelegt. Vermessen wird am Ende der Expiration, ohne dass die Haut zusammengepresst wird. Der Bauchumfang korreliert besser mit den viszeralen Fettdepots als die Waist-to-Hip-Ratio, weshalb er heute als besserer Prädiktor für die Beurteilung des abdominellen Fettverteilungsmusters und folglich eines erhöhten Gesundheitsrisikos gilt. Bei einem Bauchumfang 94 cm für Männer und 80 cm für Frauen europäischer Abstammung liegt ein erhöhtes Risiko für kardiometabolische Begleiterkrankungen vor. Ab einem Bauchumfang von 102cm für Männer und 88 cm für Frauen spricht man von abdomineller Adipositas. (siehe Tab. 3) Therapie Da die Adipositas als chronische Erkrankung mit einer hohen Rezidivneigung anzusehen ist, kommt es darauf Abdominelle Adipositas an, über die eigentliche Phase der Gewichtsabnahme hinaus eine langfristige Gewichtskontrolle sicherzustellen. Grundstein jeder Therapie sind eine ausführliche ernährungsmedizinische Beratung und Schulung bezüglich kalorien- und lipidmodifizierter Ernährung, die Anleitung und Motivation zu vermehrter körperlicher Bewegung sowie im gegebenen Fall verhaltenstherapeutische Hilfestellungen zur langfristigen Stabilisierung der Lebenstiländerung und der erreichten Gewichtsreduktion. Zudem sollten sämtliche Therapieziele realistisch und den individuellen Bedingungen angepasst sein; eine Stabilisierung des Gewichts beziehungsweise eine mäßige Gewichtsreduktion um fünf bis zehn Prozent dem Streben nach Ideal- oder Normalgewicht vorgezogen werden. Kann mit dem genannten Basisprogramm eine Gewichtsabnahme von nicht mindestens fünf Prozent in drei bis sechs Monaten erzielt werden, so kann alternativ zu noch rigideren Methoden der Ernährungstherapie jedoch nur unter ärztlicher Begleitung, zum Beispiel dem Einsatz einer Formuladiät, oder die adjuvante Gabe eines Medikaments in Erwägung gezogen werden (siehe Tab. 4). Erhöhtes Risiko Abdominelle Adipositas Männer 94 cm 102 cm Frauen 80 cm 88 cm Tab. 3 Indikationen zur zusätzlichen Pharmakotherapie der Adipositas Patienten mit BMI > 30, die mit Basisprogrammen keine ausreichende Gewichtsreduktion, d.h. keine Gewichtsabnahme von >5% innerhalb drei bis sechs Monaten erzielen konnten. Patienten mit BMI > 27, die zusätzlich gravierende Risikofaktoren und/oder Komorbiditäten aufweisen und bei denen die Basistherapie nicht erfolgreich war. Tab. 4 Vor Einleitung einer Pharmakotherapie mit Anti-Adiposita muss eine genaue Patienten- und Gewichtsanamnese sowie eine sorgfältige klinische Untersuchung erfolgen. Sekundäre Ursachen einer Adipositas (Hypothyreose, Cushing Syndrom, Hypogonadismus, Hypophyseninsuffizienz, hypothalamische Tumoren) müssen ebenso wie eine medikamenteninduzierte Adipositas ausgeschlossen werden. Zahlreiche Pharmaka greifen ungünstig in die Regulation des Körpergewichts, beispielsweise durch Appetitsteigerung, Steigerung der Lipogenese/Adipozytendifferenzierung und Verminderung des Energieverbrauches ein. Dazu zählen Beta-Blocker, Insulin, insulinotrope Medikamente und Glitazone. Ein wesentlicher Schwerpunkt kommt den trizyklischen Antidepressiva und atypischen Neuroleptika zu. Eine Gewichtszunahme unter Antidepressiva ist weniger stark bei SSRI und am geringsten ausgeprägt bei den SNRI (wie zum Beispiel Milnacipran und Venlafaxin) mit Ausnahme von Mirtazapin, das ausgeprägt appetitanregend und gewichtssteigernd wirken kann. Eine kleine Studie belegte für Milnacipran sogar eine Verminderung Binge-eating -ähnlichen Verhaltens. Für das SSRI Fluoxetin konnte in mehreren Publikationen eine im Vergleich zu Placebo signifikante Gewichtsreduktion nachgewiesen werden. Allerdings zeigte sich zumeist kein nachhaltiger Effekt auf das erniedrigte Körpergewicht. Ähnlich antiadipöse Effekt haben auch das Antidepressivum Bupropion und das Antikonvulsivum Topiramat. Rosenstock et al. konnten in einer randomisierten, placebokontrollierten Multicenter-Doppelblindstudie bei fettleibigen Diabetikern unter Therapie mit Diät, Bewegung und/oder Metformin eine signifikante Gewichtsabnahme (5,8 Prozent vs. 2,3 Prozent) : 44/45

4 : unter Topiramat im Vergleich zu Placebo nach 16 Wochen nachweisen. Zusätzlich zeigten sich positive Auswirkungen auf das Blutdruckverhalten und die glykämische Kontrolle. Allerdings traten in der Topiramat-Gruppe signifikant mehr Nebenwirkungen des zentralen und peripheren Nervensystems auf. Aus der Gruppe der Antidiabetika gibt es ebenfalls Substanzen, die eine Verminderung des Körpergewichts begünstigen. Dabei wird unter Gabe von Acarbose und Metformin häufig eine leichte Gewichtsabnahme beobachtet. Vor allem Metformin wird bei Typ 2-Diabetikern, aber auch bei Patienten mit prädiabetischer Stoffwechsellage (IFG/IGT), übergewichtigen Typ 1-Dia betikern und Patientinnen mit polyzystischem Ovarsyndrom (PCOS) mit dem Ziel eines gewichtsreduzierenden Effektes eingesetzt. Ein Review untersuchte, ob sich dieser Effekt auch auf übergewichtige beziehungsweise adipöse Personen ohne Diabetes oder PCOS übertragen lässt. Hier konnten allerdings nur zwei von neun auswertbaren kontrollierten Studien einen geringen gewichtsreduzierenden Effekt von Metformin nachweisen. Weiters konnte die DPP-Studie (Diabetes Prevention Programm) an adipösen Individuen im Metformin-Arm neben einer Reduktion des Diabetesinzidenz von 31 Prozent eine signifikante Gewichtsreduktion verglichen mit Placebo nachweisen. Aus der Gruppe der neuen Antidiabetika zeigen auch die GLP-1 (Glucagon-like Peptide 1) Analoga Exenatide und Liraglutide über Effekte auf Magenentleerung und zentralnervöse Regulierung (Sättigungsgefühl) eine signifikante Gewichtsreduktion im Vergleich zu einer bestehenden Therapie mit Metformin und/oder Sulfonylharnstoffen. DPP-4 (Dipeptidyl-Peptidase-4)- Inhibitoren verbessern die Glykämiekontrolle durch Hemmung der schnellen Spaltung und Inaktivierung der Inkretine GLP-1 und GIP. Unter Sitagliptin-Monotherapie fand sich in Studien kein signifikanter Effekt auf das Körpergewicht (-0,2 kg und -0,1 kg) verglichen zum Ausgangsgewicht. In einer weiteren Studie über 52 Wochen zeigte sich in der Kombinationtherapie von Sitagliptin und Metformin eine Gewichtsreduktion von 1,5 kg. Orlistat Orlistat ist ein spezifischer und lang anhaltender Inhibitor der gastrointestinalen Lipasen. Die therapeutische Wirkung setzt im Lumen des Magens und des oberen Dünndarms durch kovalente Bindung an den aktiven Serin-Rest der gastrischen und pankreatischen Lipasen ein. Das inaktivierte Enzym kann dadurch nicht die in Form von Triglyzeriden vorliegenden Nahrungsfette in resorbierbare freie Fettsäuren und Monoglyzeride hydrolysieren. Dies führt zu einer verminderten Resporption von etwa 30 Prozent des mit der Nahrung aufgenommenen Fettes, entsprechend einer Low-Fat-Diät (<60g Fett/d) und fördert so die Gewichtsabnahme. Obwohl eine Low-Fat-Diät empfohlen wird, ist der pharmakologische Effekt vom Vorhandensein von Nahrungsfetten abhängig. Die Studiendaten mit Orlistat zeigen eine erhebliche Variabilität der therapeutischen Effekte. So kommt der Gewichtsreduktion innerhalb der ersten zwölf Wochen der medikamentösen Therapie eine hohe prädiktive Bedeutung für den Effekt nach sechs oder zwölf Monaten zu und kann hierdurch Responder von Non-Responder relativ zuverlässig differenzieren. Die medikamentöse Therapie sollte dementsprechend nur dann fortgesetzt werden, wenn innerhalb der ersten zwölf Wochen eine Gewichtsabnahme von mindestens fünf Prozent des Körpergewichtes zu Beginn der Medikation gelingt. In einer Metaanalyse von elf Studien zeigte Orlistat, dass nach einjähriger Behandlungsdauer eine über Placebo hinausgehende fünfprozentige Gewichtsreduktion bei 21 Prozent der Patienten erreicht wurde; eine zehnprozentige Gewichtsreduktion bei zwölf Prozent. Insgesamt konnte eine Gewichtsreduktion von 2,7 kg (2,9 Prozent) vs. Placebo erreicht werden, sowie ein geringe Abnahme des systolischen und diastolischen Blutdruckes um 1-2 mm Hg und eine LDL-C Reduktion um 10mg/dl. Divergierend zu diesen Daten konnten Toplak et al. bei mehr als 80 Prozent der mit Orlistat behandelten Patienten eine Gewichtsreduktion um > fünf Prozent bei mehr als 50 Prozent der mit Orlistat behandelten Patienten eine Gewichtsreduktion von mindestens fünf Prozent, wobei der diastolische Blutdruck bei 57 Prozent der Behandelten um 10 mmhg gesenkt werden konnte. In der vier Jahre dauernden XEN- DOS-Studie konnte durch die Gabe von Orlistat bei adipösen Individuen das Risiko für die Manifestation eines Typ 2-Diabetes um 37 Prozent (9 Prozent vs 6,2 Prozent) gesenkt werden. Die große Mehrheit der Diabetesfälle fand sich in der Subgruppe der Patienten, welche zu Studienbeginn eine gestörte Glucosetoleranz aufwiesen und aus der 21 Prozent der randomisierten Patienten stammten. Obwohl die Gewichtsabnahme bei Typ 2-Diabetikern unter Orlistat geringer als unter Sibutramin und Rimonabant ausfällt, lässt sich dennoch ein klinisch relevanter Effekt auf den HbA1c Wert nachweisen. Die empfohlene Dosis von Orlistat beträgt eine Kapsel zu 120 mg unmittelbar vor, während oder bis zu einer Stunde nach jeder Hauptmahlzeit. 46

5 DFP - Literaturstudium Dosierungen von mehr als dreimal täglich 120 mg Orlistat zeigten keinen zusätzlichen Nutzen. Orlistat ist bei chronischem Malabsorptionssyndrom, Cholestase und in der Stillzeit kontraindziert. Bei Patienten mit Nierenoder Leberinsuffizienz, bei Kindern, Schwangeren, Stillenden und älteren Patienten liegen derzeit keine ausreichenden Daten vor, sodass eine Therapie für diese Patienten nicht empfohlen werden kann. Tierexperimentell konnte keine Teratogenität festgestellt werden. In einer doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie wurden 539 adipöse Jugendliche (im Alter von zwölf bis 16 Jahren) randomisiert und erhielten über 52 Wochen entweder dreimal täglich 120 mg Orlistat oder Placebo zusätzlich zu einer hypokalorischen Ernährung und Bewegung. Die Ergebnisse waren in der mit Orlistat behandelten Gruppe signifikant überlegen (Differenz im Body Mass Index von 0,86 kg/ m² zugunsten von Orlistat). Aufgrund der minimalen systemischen Absorption (Bioverfügbarkeit <1 Prozent) zeigt sich für Orlistat ein sehr geringes Potential für Nebenwirkungen und Interaktionen. Entsprechend des pharmakologischen Wirkmechanismus geht eine vermehrte Fettzufuhr mit einer Erhöhung der gastrointestinalen Nebenwirkungen einher. 15 bis 30 Prozent aller mit Orlistat behandelten Patienten zeigten einen gesteigerten Stuhldrang, vermehrt Meteorismus/Flatulenz und Steatorrhoe (vs. zwei bis sieben Prozent bei Placebo). Nach besonders fettreichen Mahlzeiten tritt in etwa sieben Prozent ein anal leakage oder Stuhlinkontinenz auf. Diese Nebenwirkungen, die manchmal zum Therapieabbruch führen, dienen jedoch auch als Selbstkontrolle, ob die aufgenommene Nahrung zu fettreich ist. Eine Malabsorption von fettlöslichen Vitaminen bei langjähriger Einnahme ist pharmakologisch grundsätzlich möglich, wurde in den Zulassungsstudien nicht gefunden und ist bei ausgewogener gemüse- und obstreicher Diät unwahrscheinlich. Sicherheitshalber wird jedoch bei langfristiger Einnahme von Orlistat die Supplementation fettlöslicher Vitamine empfohlen. An Wechselwirkungen mit anderen Pharmaka wurde eine verminderte Absorption von Ciclosporin beschrieben, weshalb ist eine Kombination mit Orlistat nicht empfohlen. Bei Anwendung von Warfarin oder anderen Antikoagulantien in Kombination mit Orlistat sollten die INR-Werte engmaschig überwacht werden. Ebenso wurde eine geringfügige Abnahme der Amiodaron- Plasmakonzentration in Kombination mit Orlistat beobachtet. Die klinische Relevanz dieser Wechselwirkung ist derzeit weithin unbekannt, dürfte aber von geringer Bedeutung sein (siehe Abb. 1 und Abb. 2 ). : XENDOS Resultate Patienten mit Gewichtsverlust 10% Abb. 1 XENDOS Resultate Kumulative Inzidenz von Typ 2 Diabetes Abb. 2 47

6 : Sibutramin Sibutramin führt über einen zentralen Mechanismus zur einer Sättigungsoptimierung. Es wirkt in erster Linie über die aktiven sekundären und primären Aminmetaboliten, die in vitro die Wiederaufnahme von Noradrenalin, Serotonin und Dopamin hemmen. In vivo wird jedoch nur die Wiederaufnahme von Noradrenalin und Serotonin, nicht jedoch die von Dopamin signifikant inhibiert. Die Hemmung der Serotonin und Noradrenalin-Wiederaufnahme ver - mittelt zwei Effekte, die für eine Gewichtsabnahme verantwortlich zu sein scheinen: Erstens eine Verstärkung beziehungsweise ein schneller einsetzendes Sättigungsgefühl und zweitens eine erhöhte Thermogenese. Zudem weist das als Antidepressivum erforschte Medikament eine stimmungs- und aktivitätssteigernde Wirkung auf. Sibutramin wird in einer Dosis von 10 und 15 mg einmal täglich verabreicht. Die Therapie wird mit einer Tagesdosis von 10 mg Sibutramin begonnen. Beträgt der Gewichtsverlust im ersten Monat nicht mehr als ein bis zwei Kilogramm, kann die Dosis bei guter Verträglichkeit auf 15 mg erhöht werden. Nach dieser Halbjahrestherapie sollte die Umstellung auf eine Intervalltherapie erwogen werden. Diese sieht eine Sibutramingabe nur bei Gewichtszunahme vor und erzielt laut Wirth A. et al. in einem Zeitraum von 48 Wochen gleich gute Ergebnisse wie eine permanente Sibutramintherapie. Studiendaten aus einer Metaanalyse zeigten für Sibutramin eine mittlere zusätzliche Gewichtsabnahme von 4,3 Kilogramm beziehungsweise 4,6 Prozent des Ausgangsgewichts im Vergleich zu Placebo. Nach einjähriger Behandlungsdauer wurde eine über Placebo hinausgehende fünfprozentige Gewichtsreduktion bei 39 Prozent der Patienten erreicht; eine zehnprozentige Gewichtsreduktion konnten 23 Prozent aller Probanden erzielen. Auch bei der Verbesserung der Lipidparameter scheint die Substanz positive Eigenschaften aufzuweisen. So zeigte etwa die STORM-Studie unter Sibutramin-Therapie eine Senkung der Triglyzeride um 19 Prozent und eine Erhöhung des HDL-Cholesterins um 20,7 Prozent. Das Ausmaß der Lipid- Veränderungen ist eindeutig größer als die erzielte Gewichtsreduktion erwarten hätte lassen. Der direkte lipidsenkende Effekt liegt im Bereich der Wirkstärke von Fibraten (siehe Abb. 3). In einer Studie mit Sibutramin in Kombination mit verschiedenen Strategien der Lebensstiländerung konnte nachgewiesen werden, dass die Gabe des Medikaments die Gewichtsreduktion infolge Ernährungs- und Bewegungstherapie deutlicher zu steigern vermag ( 12,1 kg bei Sibutramin + Lebensstilintervention, 6,7 kg bei alleiniger Lebensstilintervention) und insbesondere der alleinigen Gabe des Medikaments ohne begleitendes Programm ( 5,0 kg) deutlich überlegen ist. Sibutramin scheint im diabetischen Patientekollektiv ähnlich effektiv zu sein wie bei Nichtdiabetikern. So konnte in einer Metaanalyse von Studien bei Typ 2-Diabetikern mit Sibutramin innerhalb einer zwölf bis 52-wöchigen Nachbeobachtungszeit eine Gewichts- : HDL und Triglyceride unter Therapie mit Reductil Abb. 3 48/49

7 : reduktion von 5,1 kg gegenüber Placebo gezeigt werden. Die meisten Nebenwirkungen treten in den ersten vier Wochen nach Behandlungsbeginn mit Sibutramin auf. Sie sind im Allgemeinen leichter Natur, reversibel und erfordern meist keinen Therapieabbruch. Die Anzahl schwerwiegender Nebenwirkungen wird auf 1,5/1000 Fälle geschätzt. Zu den häufigsten Nebenwirkungen zählen Mundtrockenheit, Nausea, Obstipation und Schlafstörungen. Aufgrund der stimulierenden Wirkung auf das sympatikoadrenerge System kann es zu einer Erhöhung von Blutdruck und Herzfrequenz kommen. So wurde in allen Langzeitstudien unter Therapie mit Sibutramin ein im Vergleich zu Placebo statistisch signifikanter, wenngleich moderater Blutdruckanstieg (systolisch um 1,9 mmhg bzw. diastolisch um 1 4 mmhg) sowie ein statistisch signifikanter Anstieg der Herzfrequenz gezeigt. Diese Effekte führten zu Diskussionen über kardiovaskuläre Risiken dieser Substanz. Studien zeigen, dass Sibutramin keinen negativen Effekt auf das kardiovaskuläre System hat. In einer Reihe von rezenten Studien wurde nach den Ursachen für diesen scheinbar paradoxen Effekt von Sibutramin geforscht. Die Ergebnisse dieser Studien zeigen einen Clonidin-ähnlichen Effekt von Sibutramin im zentralen Nervensystem. Dieser Clonidin-ähnliche Effekt im Sinn eines zentralen Sympathikolytikums führt zu einer Reduktion des zentralen sympathischen Outflows und damit zu einer Reduktion des peripheren Widerstandes, d.h. zu einer Reduktion des arteriellen Blutdruckes und Abnahme der Herzfrequenz. Die kardiovaskulären Effekte von Sibutramin sind eine komplexe Interaktion von peripheren Effekten am synaptischen Spalt und zentralen Clonidin-ähnlichen Effekten im ZNS. Der Clonidin-ähnliche Effekt von Sibutramin auf das ZNS schwächt den peripheren Effekt ab. Bei jungen gesunden Probanden mit niederiger zentraler sympathischer Aktivität führt Sibutramin aufgrund der peripheren Effekte zu einem Anstieg von Blutdruck und Herzfrequenz. Besteht allerdings eine akute erhöhte zentrale sympathische Aktivität, so wird der zentrale Clonidin-ähnliche Effekt von Sibutramin sichtbar. Im Fall einer erhöhten sympathischen Aktivität in Ruhe eine bei adipösen Patienten häufig zu beobachtende Kreislaufsituation führt der Clonidin-ähnliche Effekt von Sibutramin zur Reduktion des Blutdrucks und zu keiner Veränderung der Herzfrequenz. Diese Beobachtung wurde in einer Post-Marketing-Studie deutlich gezeigt. Die Patienten zeigten eine signifikante Reduktion des Blutdruckes, wobei das Ausmaß der Blutdrucksenkung umso ausgeprägter war, je höher der Ausgangsblutdruck gewesen ist. Eine endgültige Bewertung wird erst durch eine laufende Studie (SCOUT; Sibutramine Cardiovascular Outcome Trial) möglich. Sie soll zeigen, ob das Wirkprofil von Sibutramin sich langfristig günstig auf kardiovaskuläre Endpunkte auswirkt. SCOUT ist damit die erste prospektiv-randomisierte Langzeitstudie mit Sibutramin die den Effekt einer Gewichtsreduktion auf klinisch relevante, harte Endpunkte zeigen wird. Eine Kontraindikation für eine Sibutramintherapie stellen derzeit u.a. eine unzureichend therapierte Hypertonie (> 145/90 mmhg), eine Tachykardie sowie eine manifeste koronare oder zerebrovaskuläre Erkrankung dar. Auch eine gleichzeitige Einnahme von SSRIs beziehungsweise MAO-Hemmern wird nicht empfohlen (siehe Tab. 5). Rimonabant Die dritte und zuletzt von der EMEA zugelassene Substanz zur Pharmakotherapie der Adipositas ist Rimonabant. Rimonabant ist ein selektiver Cannabinoid-Rezeptor-1(CB1)-Antagonist. Das körpereigene Endocannabinoidsystem (ECS) wurde bei der Suche nach dem Wirkmechanismus für Tetra- Orlistat, Sibutramin und Rimonabant Orlistat Sibutramin Rimonabant Wirkmechanismus Inhibitor gastrischer und pankreati- Monoaminreuptake-Inhibitor (Nor- Endocannabinoid- Rezeptor (CB1) scher Lipasen adrenalin und Serotonin) Antagonist Dosierung 120mg/ Hauptmahlzeit 10-15mg/d 20mg/d Absorption Minimal 77% unbekannt Plasmaproteinbindung 99% 94% 99,9% Metabolisierung in GIT- Wand zu inaktiven Meta- Über CYP3A4 zu aktiven Meta- CYP3A und Amidohydrolase-Stoffwech- Metaboliten M1+M3 boliten M1 + M2 selwege Elimination Fäzes (97%) 83% davon als unver- Primär renal (77%) Biliäre Exkretion und fäkale Elimination ändertes Orlistat (ca. 86%) Tab. 5 50

8 DFP - Literaturstudium hydrocannabinol entdeckt und es weist zwei Rezeptortypen, CB1 und CB2 auf. Durch die Klonierung der körpereigenen Cannabinoid-Rezeptoren CB1 und CB2 wurde die Identifikation der endogenen Liganden ermöglicht. Das körpereigene Endocannabinoidsystem ist an der Regulation von Hunger und Appetit sowie an der Regulation des Lipid- und Glukosemetabolismus beteiligt. Außerdem hat es Einfluss auf die Regulation der Energiebalance. Endocannabinoid-1 (CB1) Rezeptoren finden sich im zentralen Nervensystem (Hypothalamus Steuerung von Hunger und Appetit), aber auch in peripheren Geweben. Dort finden sich CB1 Rezeptoren v.a. im Fettgewebe (Lipogenese) und Leber, Muskel (Glukoseaufnahme) sowie im Gastrointestinaltrakt (Sättigungsgefühl). An den Neuronen des mesolimbischen Systems moduliert das ECS die Aufnahme von sehr schmackhaften, süßen oder fettreichen Nahrungsmittel. CB2- Rezeptoren finden sich an B- Zellen, NK-Zellen, Monozyten, neutrophilen Granulozyten und T-Zellen. Übergewichtige beziehungsweise adipöse Personen weisen ein überaktives Endocannabinoidsystem auf, welches für eine Vielzahl von ungünstigen metabolischen Veränderungen verantwortlich ist. RIO-Europe-Studie: In der RIO- Europe-Studie an adipösen Patienten mit Dyslipidämie und/oder arterieller Hypertonie zeigte sich eine signifikant größere Gewichtsreduktion über ein Jahr unter 20 mg Rimonabant ( 6,6 kg) sowie unter 5 mg Rimonabant ( 3,4 kg) im Vergleich zu Placebo. Unter Rimonabant reduzierte etwa die Hälfte der Probanden ihr Körpergewicht um mindestens fünf Prozent; etwa ein Viertel konnte eine Gewichtsreduktion von mehr als zehn Prozent erreichen. Damit korrelierte eine Reduktion des Bauchumfangs, der Triglyzeride, eine Verbesserung des HDL-Cholesterins, der Insulinresistenz sowie der Prävalenz des metabolischen Syndroms einher. RIO-Lipids-Studie: An der RIO- Lipids-Studie nahmen übergewichtige oder adipösen Patienten mit unbehandelter Dyslipidämie teil. Das Körpergewicht hatte sich unter Rimonabant 20mg nach einem Jahr im Vergleich zum Ausgangswert um 5,4 kg stärker reduziert als in der Placebogruppe (-6,9 kg vs. 1,5 kg), die Reduktion des Taillenumfangs ( 4,7 cm vs. -2,4 cm) zeigte ebenfalls statistische Signifikanz. Damit einher gingen signifikante Effekte auf HDL-Cholesterin (+10,0 Prozent), Triglyzeride ( 13,0 Prozent) und Adiponektinspiegel (+57,7 Prozent). In oralen Glukosetoleranztests zeigten sich bei mit Rimonabant behandelten Patienten, bei denen noch kein Diabetes mellitus vorlag, ein geringerer postprandialer Glukoseanstieg, sowie eine Verminderung der Insulinresistenz. RIO-North America: RIO-North America dauerte zwei Jahre und war mit Patienten die größte Studie des RIO-Programms und wies zudem als Besonderheit eine erneute Randomisierung der Rimonabantgruppe nach einem Jahr auf. Die Gewichtsabnahme betrug zu diesem Zeitpunkt -6,3 kg unter Rimonabant 20mg im Vergleich zu 1,6 kg in der Placebogruppe. Eine maximale Wirkung von Rimonabant wurde nach neun- bis zwölfmonatiger Therapie verzeichnet. Bei Patienten, die im zweiten Studienjahr von Rimonabant auf Placebo rerandomisiert wurden, stieg das Körpergewicht erneut an und erreichte am Ende des zweiten Jahres das Niveau derjenigen Patienten, die kontinuierlich mit Placebo behandelt wurden. Wurden die Patienten hingegen auch im zweiten Jahr mit Rimonabant behandelt, so wurde der zuvor erreichte Gewichtsverlust ebenso : RIO Program: Decreased metabolic syndrome incidence Das RIO (Rimonabant in Obesity) Studienprogramm mit vier großen Phase III-Studien und mehr als Probanden war Grundlage für die Zulassung von Rimonabant zur Behandlung von Übergewicht mit assoziierten Risikofaktoren beziehungsweise Adipositas. Abb. 4 51

9 : gehalten, wie die günstigen Effekte auf verschiedene metabolische Parameter. RIO-Diabetes: An der RIO-Diabetes-Studie nahmen Typ 2-Diabetiker teil, die unter der oraler antidiabetischer Monotherapie mit Metformin oder Sulfonylharnstoff einen mittleren HbA1c von 7,3% aufwiesen. Unter Rimonabant 20 mg kam es über ein Jahr bei einer mittleren Gewichtsdifferenz von 3,9 kg zu einer placebokorrigierten HbA1c Senkung um 0,7%. In der SERENADE- Studie wurde über sechs Monate Rimonabant im Vergleich zu Placebo bei Typ 2-Diabetikern eingesetzt, die bisher noch keine antidiabetische Pharmakotherapie erhielten. Die Ergebnisse sind konsistent mit den Daten der RIO-Diabetes-Studie. Der Ausgangs-HbA1c von 7,9% wurde unter Rimonabant 20 mg um 0,8% versus 0,3% unter Placebo gesenkt. Bei Patienten mit einem Ausgangs-HbA1c von mindestens 8,5% kam es unter Rimonabant sogar zu einer noch stärkeren placebokorrigierten HbA1c-Reduktion von 1,3%. Insgesamt hat sich Rimonabant in den klinischen Studienprogrammen mit mehr als Patienten als sicher und gut verträglich erwiesen. Als Nebenwirkungen wurden vor allem Nausea, Schwindel, Diarrhoe und Schlaflosigkeit beschrieben. Bei sechs bis sieben Prozent der Patienten kam es zu Depressionen und anderen psychischen Störungen. Laut einer Metaanalyse beendeten wegen depressiver Verstimmungen im Vergleich zu Placebo zweieinhalb mehr Patienten die Behandlung. Nebenwirkungen dieser Art, die in kontrollierten Studien eher zu beherrschen sind, können aber bei offener Verwendung dieses Pharmakons ein Problem darstellen. Aufgrund dieser psychischen Nebenwirkungen (einschließlich Suizidgedanken, Suizidversuche) hat ein Beraterkommittee der amerikanischen Behörde FDA eine negative Empfehlung ausgesprochen. Die europäische Behörde (Press Release EMEA Juli 2007) hat die Fachinformation der Daten für Rimonabant entsprechend klarer formuliert und eine Kontraindikation für Patienten mit bestehender schwerer depressiver Erkrankung und/oder Antidepressiva-Behandlung ausgesprochen. Derzeit kann für Rimonabant nur bei Patienten ohne jeden Hinweis auf depressive Störungen eine Indikation gesehen werden. Am meisten profitieren somit von einer Therapie mit Rimonabant übergewichtige Patienten (BMI >27) mit multiplen kardiometabolische Risikofaktoren, etwa mit abdomineller Adipositas und Typ 2-Diabetes oder atherogener Dyslipidämie (niedriges HDL, hohe Triglyzeride). Rimonabant besitzt somit, unter strikter Einhaltung der beschriebenen Kontraindikationen ein entsprechendes Potential in der Prävention, der Reduktion (siehe Abb. 4) und Therapie des metabolischen Syndroms und damit in der Risikoreduktion von Typ 2-Diabetes und kardiometabolischer Risikofaktoren (siehe Abb. 4 auf Seite 51). Zum Zeitpunkt der Drucklegung dieser Ausgabe der ÖÄZ ( ) wurde die Verfügbarkeit von Rimonabant im europäischen Markt auf Empfehlung der EMEA (European Medicines Agency; Europäische Arzneimittelagentur) vorübergehend ausgesetzt. Dies dient zur erneuten Nutzen-Risiko Evaluierung der Substanz. Über die weitere Vorgangsweise werden wir Sie in der nächsten Ausgabe der ÖAZ informieren. Fazit Eine Pharmakotherapie der Adipositas kann nur dann sinnvoll sein, wenn diese ein Gesamtkonzept von Ernährungs-, Bewegungs- und Verhaltenstherapie inkludiert. Studiendaten belegen sowohl für den Einsatz von Orlistat, Sibutramin oder Rimonabant eine Reduktion adipositasassoziierter Risikofaktoren und unterstreichen die Sinnhaftigkeit eines medikamentösen Therapieansatzes. Durch eine adjuvante medikamentöse Therapie kann die Wahrscheinlichkeit für das Erreichen einer Gewichtsreduktion von fünf bis zehn Prozent signifikant erhöht werden. Auch wenn eine fünfprozentige Gewichtsreduktion bei einem adipösen Individuum zunächst als wenig erscheint, so sei doch festgehalten, dass bei einem Adipösen mit BMI 30 (entspricht einer Person mit ca. 180cm Körpergröße und 100kg) eine Gewichtsreduktion von fünf Kilogramm des Gesamtkörpergewichts (= fünf Prozent Gewichtsreduktion) einer 25-prozentigen Reduktion des Übergewichts und einer 30-prozentigen Reduktion des viszeralen Fettgewebes entspricht. Obwohl eine Gewichtsreduktion zur Verbesserung kardiovaskulärer Risikofaktoren führt und dadurch eine Reduktion der kardiovaskulären Morbidität und Mortalität anzunehmen ist, fehlen zur Zeit jedoch für alle drei verfügbaren Antiadiposita Endpunktstudien, welche den Nutzen einer Pharmakotherapie über die Verbesserung der einzelnen Surrogatparameter hinaus belegen. Sowohl SCOUT als auch CRESCENDO werden als erste Endpunktstudien für Sibutramin und Rimonabant Ergebnisse bezüglich Wirksamkeit und Sicherheit bringen. Literatur bei den Verfassern *) Univ. Prof. Dr. Friedrich Hoppichler, Dr. Jürgen Höfler; beide: Krankenhaus der Barmherzigen Brüder Salzburg, Abteilung für Innere Medizin; SIPCAN save your life (Special Institute for Preventive Cardiology And Nutrition); Kajetanerplatz 1, 5010 Salzburg; Tel. 0662/8080/0; friedrich.hoppichler@bbsalz.at Lecture Board: Univ. Prof. Dr. Monika Lechleitner, Landeskrankenhaus Hochzirl Univ. Prof. Dr. Bernhard Ludvik, AKH Wien/III. Medizinische Abteilung Univ. Prof. Dr. Hermann Toplak, Medizinische Universitätsklinik Graz Herausgeber: Österreichische Gesellschaft für Innere Medizin Diesen Artikel finden Sie auch im Web unter 52