Zöliakie - eine autoimmun-bedingte Unverträglichkeit von Gluten. 24. Mai 2012, Uhr

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1 Zöliakie - eine autoimmun-bedingte Unverträglichkeit von Gluten 24. Mai 2012, Uhr Dr. rer. nat. Sabine Schütt Institut für Medizinische Diagnostik Berlin, Nicolaistraße 22, Berlin , info@inflammatio.de

2 Einteilung der Nahrungsmittelunverträglichkeiten Immunologisch bedingt Nicht immunologisch bedingt Allergie Autoimmunerkrankung Enzymdefekt Malabsorptionen Typ I-Allergie Zöliakie Laktoseintoleranz Fruktosemalabsorption Pollenassoziierte Kreuzallergien Fruktoseintoleranz Sonstige Pseudoallergien Typ IV-Allergie Histaminintoleranz Dysbiosen erhöhte Darmpermeabilität Intoxikationen Pankreasinsuffizienz

3 Zöliakie ist eine Autoimmunerkrankung Definition: Die Zöliakie ist eine autoimmun-bedingte, durch Gluten ausgelöste, lebenslange Enteropathie bei genetisch prädisponierten Personen. Synonyme: Glutensensitive Enteropathie Einheimische Sprue

4 Zöliakie ist eine Autoimmunerkrankung Definition: Die Zöliakie ist eine autoimmun-bedingte, durch Gluten ausgelöste, lebenslange Enteropathie bei genetisch prädisponierten Personen. Synonyme: Glutensensitive Enteropathie Einheimische Sprue

5 Gluten ist das Klebereiweiß in vielen Getreiden. Immunogen für Zöliakiepatienten sind nur die alkohollöslichen Fraktionen des Glutens. Getreideeiweiße nicht extrahierbar Gluten (Klebereiweiß) alkohollöslich Albumine (löslich in Kochsalzlösung) Globuline (wasserlöslich) Gluteline Prolamine: Weizen: Gliadin Roggen: Secalin Gerste: Hordein Hafer: Avenin

6 Zöliakie ist eine Autoimmunerkrankung Definition: Die Zöliakie ist eine autoimmun-bedingte, durch Gluten ausgelöste, lebenslange Enteropathie bei genetisch prädisponierten Personen. Synonyme: Glutensensitive Enteropathie Einheimische Sprue

7 Pathogenese der Zöliakie Gluten Darmschleimhaut Entzündungsreaktion Immunaktivierung Deamidierung durch Gewebstransglutaminase Makrophage HLA-DQ2 HLA-DQ7 HLA-DQ8 T-Zelle aktivierte T-Zelle B-Zelle TNF-α IFN-γ Antikörper gegen: Gliadin Endomysium Transglutaminase Initiierung Antigenpräsentation T-Zellantwort Abbau Epithelzellen und Bindegewebe

8 Ursache der Zöliakie: ist eine Gluten-induzierte Immunreaktion gegen das körpereigene Enzym Transglutaminase der Darmschleimhaut. (Antigen = Gliadin, Autoantigen = Transglutaminase). Folge: ist eine Zottenatrophie der Dünndarmschleimhaut, die mit einer Malabsorption einhergeht. nicht-infiltriert Zottenschwund und lymphozytäre Infiltrate

9 Histologische Klassifikation nach Marsh: Normale Mukosa Bild Quelle: Zunahme intraepithelialer Lymphozyten elongierte Krypten Hypoplasie Zottenatrophie unterschiedlicher Ausbildung I II III: IIIA, IIIB, IIIC

10 Zöliakie ist eine Autoimmunerkrankung Definition: Die Zöliakie ist eine autoimmun-bedingte, durch Gluten ausgelöste, lebenslange Enteropathie bei genetisch prädisponierten Personen. Synonyme: Glutensensitive Enteropathie Einheimische Sprue

11 Genetische Komponente der Zöliakie Familiäre Häufung der Zöliakie hohe Prävalenz in Verwandten ersten Grades: 4 18 % ( Prävalenz in der Bevölkerung in verschiedenen europäischen Ländern und den USA: % ) hohe Konkordanzrate bei eineiigen Zwillingen Multiple Sklerose 25 % Diabetes mellitus Typ 1 36 % Zöliakie 75 %

12 Pathogenese der Zöliakie Gluten Darmschleimhaut Makrophage T-Zelle Immunaktivierung HLA-DQ2 HLA-DQ7 HLA-DQ8 Makrophage z.b. HLA-DQ5 T-Zelle keine Antigen-Präsentation keine Immunaktivierung

13 Nahezu alle Zöliakie-Patienten (99 %) tragen eines der HLA-Merkmale HLA-DQ2, HLA-DQ8 oder HLA-DQ7. Sensitivität % Spezifität ~ 45 % Husby et al. (2012): European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition Guidelines for the Diagnosis of Coeliac Disease. JPGN 54 (1): 136

14 Ein negatives Ergebnis im HLA-DQ2/DQ7/DQ8-Nachweis schließt eine Zöliakie nahezu aus. Nahezu alle Zöliakie- Patienten (99 %) tragen eines der HLA-Merkmale HLA-DQ2, HLA-DQ8 oder HLA-DQ7. DQ2, DQ7 oder DQ8 Bevölkerung Zöliakiepatienten % der Bevölkerung tragen DQ2, DQ7 oder DQ8

15 Gewebeschnitt durch eine normale Dünndarmschleimhaut: Notwendige Voraussetzungen für das Entstehen einer Zöliakie: 1. bestimmter HLA-Typ flache zottenlose Dünndarmschleimhaut bei Zöliakie: 2. Glutenbelastung 3. weitere Risikofaktoren

16 Symptome der Zöliakie Typisch Atypisch Diarrhoe Gewichtsverlust Malabsorption Flatulenz Müdigkeit, Schwäche Blässe Zungenbrennen Krämpfe Inappetenz Gedeihstörungen Übelkeit, Erbrechen Ödeme Knochenschmerzen Hautblutungen Haarausfall Hautausschläge weibliche Infertilität wiederholt auftretender Abort erhöhte Leberwerte Hypotonie Osteoporose Avitaminosen Eisen- und Folsäuremangel Zahnschmelzhypoplasie rezidivierende Mundaphthen Klassische Symptomtrias liegt nur bei einem kleinen Teil der Zöliakiepatienten in voller Ausprägung vor!

17 Krankheiten mit hoher Zöliakie-Koinzidenz Diabetes mellitus Typ 1 (Zöliakieprävalenz bei Diabetes m.-patienten 1:30!) Selektiver IgA-Mangel Morbus Down Turner Syndrom Williams Beuren Syndrom Dermatitis herpetiformis Duhring Vitiligo Rheumatoid Arthritis Autoimmune Schilddrüsenerkrankungen Autoimmunmyokarditis Autoimmune Lebererkrankungen (Autoimmunhepatitis, primär sklerosierende Cholangitis, primäre biliäre Zirrhose)

18 Diagnostik der Zöliakie Nachweis Zöliakie-spezifischer Antikörper i. Serum Nachweis der Mukosaläsionen des Dünndarms unter Gluten-haltiger Kost Nachweis von HLA-DQ2/DQ7/DQ8 Besserung der Symptomatik Abfall der Antikörper unter Gluten-freier Diät Die Antikörperbestimmung im Stuhl ist zur Zöliakiediagnostik ungeeignet.

19 Zöliakie-spezifische Antikörper Gewebstransglutaminase-Antikörper IgA Endomysium-Antikörper IgA (ELISA) (IFT) Antikörper gegen deamidiertes Gliadin IgA (ELISA) 2 6 % der Zöliakiepatienten tragen einen IgA-Mangel! In diesen Fällen erlaubt die Bestimmung der jeweiligen IgG-Antikörper die serologische Diagnostik.

20 4 Jahre altes Kind mit Gewichtsverlust, Diarrhoe, Ödeme

21 18-jähriges Mädchen mit seit Jahren bestehenden Beschwerden, u.a. Bauchschmerzen, Durchfallattacken, Eisenmangelanämie

22 18-jähriges Mädchen mit seit Jahren bestehenden Beschwerden, u.a. Bauchschmerzen, Durchfallattacken, Eisenmangelanämie 2-6 % der Zöliakiepatienten tragen einen IgA-Mangel! In diesen Fällen erlaubt die Bestimmung der jeweiligen IgG die serologische Diagnostik.

23 01/2012 Empfehlungen für die HLA-Bestimmung: 1. Die Untersuchung auf HLA-DQ2/7/8 sollte bei Patienten mit unklaren Zöliakiebefunden erfolgen. (z.b. negative Antikörper bei geringgradigem Mukosaschaden im Dünndarm oder isoliert grenzwertig positive Zöliakie-assoziierte Ak). Ein negatives Ergebnis macht eine Zöliakie unwahrscheinlich. Leitlinie der Europäischen Gesellschaft für pädiatrische Gastroenterologie, Hepatologie und Ernährung für die Diagnose von Zöliakie, JPGN 2012; 54:136 (ESPHAN-Kriterien)

24 24-jähriger Mann mit Inappetenz, Leistungsinsuffizienz, Erbrechen Die HLA-Typisierung kann unklare Ak-Befunde abklären. Ein negatives Ergebnis im HLA-Test schließt eine Zöliakie aus.

25 01/2012 Empfehlungen für die HLA-Bestimmung: 2. Bei Patienten mit klinischem Verdacht auf eine Zöliakie aber einem negativen Ergebnis im HLA-Test müssen andere Ursachen abgeklärt werden. Gastrointestinale Infektionen? Koexistente Mangelernährung? Andere chronisch entzündliche Darmerkrankungen? Leitlinie der Europäischen Gesellschaft für pädiatrische Gastroenterologie, Hepatologie und Ernährung für die Diagnose von Zöliakie, JPGN 2012; 54:136 (ESPHAN-Kriterien)

26 Gastrointestinale Infektionen? Enterale Bakterien (Yersienien, Salmonellen, E.coli, Campylobacter) Virale Infektionen (Rota-, Astro-, Adenovirus) Parasiten (Lamblien, Cryptosporidien) Koexistente Mangelernährung? Eisenmangel: diätetisch, Menstruation, Gravidität Folsäuremangel: vegetarische Ernährung, Gravidität Andere chronisch entzündliche Darmerkrankungen? Morbus Crohn Colitis Ulcerosa

27 01/2012 Empfehlungen für die HLA-Bestimmung: 3. Bei Patienten mit erhöhtem Zöliakie-Risiko sollte das Screening mit der HLA-Typisierung beginnen: Verwandte 1.Grades von Zöliakie-Erkrankten Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 Down Syndrom selektiver IgA-Mangel Turner-Syndrom Dermatitis herpetiformis Duhring Autoimmune Schilddrüsenerkrankungen Autoimmune Lebererkrankungen Leitlinie der Europäischen Gesellschaft für pädiatrische Gastroenterologie, Hepatologie und Ernährung für die Diagnose von Zöliakie, JPGN 2012; 54:136 (ESPHAN-Kriterien)

28 01/ Bei Patienten mit klinischen Symptomen einer Zöliakie kann durch die Kombination von Antikörpernachweisen und der genetischen HLA-Bestimmung in vielen Fällen die Diagnose auch ohne eine Dünndarmbiopsie erfolgen. Leitlinie der Europäischen Gesellschaft für pädiatrische Gastroenterologie, Hepatologie und Ernährung für die Diagnose von Zöliakie, JPGN 2012; 54:136 (ESPHAN-Kriterien)

29 4 Jahre altes Kind mit Gewichtsverlust, Diarrhoe, Ödeme

30 Klinischer Verdacht auf Zöliakie TGL-IgA pos ENDOM-IgA pos (GLIA-IgA pos) TGL-IgA neg ENDOM-IgA neg (GLIA-IgA neg) Gesamt-IgA normal keine Zöliakie TGL positiv > 10 x normal TGL positiv < 10 x normal HLA positiv Jejunalbiopsie Marsh 2-3 Marsh 0-1 Zöliakie Gluten-freie Diät serologische Verlaufskontrollen Potentielle Zöliakie? weitere Diagnostik: HLA, Serologie, Biopsie unter normaler Ernährung nach ESPGHAN-Leitlinien 2012

31 Asymptomatische Zöliakie-Risikopatienten HLA positiv DQ2, DQ7 oder DQ8 TGL-IgA pos ENDOM-IgA pos (GLIA-IgA pos) Jejunalbiopsie TGL-IgA neg ENDOM-IgA neg (GLIA-IgA neg) Gesamt-IgA normal HLA negativ kein DQ2, DQ7 oder DQ8 regelmäßige serologische Kontrollen keine Zöliakie Marsh 2-3 Marsh 0-1 unter normaler Ernährung Zöliakie Verlaufskontrollen unter normaler Ernährung Gluten-freie Diät serolog. Verlaufskontrollen nach ESPGHAN-Leitlinien 2012

32 Eisbergphänomen Verteilung der Zöliakie-Formen: (nach Conrad 2005 und Henker 2009) Serologie positiv 1: 2000 klassische Zöliakie atypische Zöliakie Manifeste Mukosaläsion silente Zöliakie Serologie negativ 1: 100 1: 500 latente / potentielle Zöliakie gesund Normale Mukosa

33 Eisbergphänomen Verteilung der Zöliakie-Formen: (nach Conrad 2005 und Henker 2009) Klassische Zöliakie: Mukosamorphologie Serologie klassische Zöliakie atypische Zöliakie silente Zöliakie latente / potentielle Zöliakie gesund meist im Kindesalter Prävalenz in Deutschland 1:2000 Leitsymptome: Gedeihstörungen chronische Diarrhoe vorgewölbtes Abdomen Inappetenz Vitamin- und Mineralstoffmangel

34 Eisbergphänomen Verteilung der Zöliakie-Formen: (nach Conrad 2005 und Henker 2009) Mukosamorphologie Serologie klassische Zöliakie atypische Zöliakie silente Zöliakie Atypische Zöliakie: überwiegend extraintestinale Symptome positive Serologie + Zottenatrophie latente / potentielle Zöliakie gesund Beispiele: Dermatitis herpetiformis Duhring, Osteoporose, isolierter Kleinwuchs

35 Eisbergphänomen Verteilung der Zöliakie-Formen: (nach Conrad 2005 und Henker 2009) Mukosamorphologie Serologie klassische Zöliakie atypische Zöliakie Silente Zöliakie: Symptome fehlend oder spärlich häufigste Zöliakieform silente Zöliakie Enteropathie Marsh II oder III latente / potentielle Zöliakie gesund in der Regel diagnostiziert durch Antikörperscreening

36 Eisbergphänomen Verteilung der Zöliakie-Formen: (nach Conrad 2005 und Henker 2009) Latente / Potenielle Zöliakie: Mukosamorphologie Serologie klassische Zöliakie atypische Zöliakie silente Zöliakie asymptomatische oder oligosymptomatische Patienten % der Bevölkerung unter Gluten-haltiger Ernährung: positive Serologie aber bioptisch negativ latente / potentielle Zöliakie engmaschige Kontrollen gesund Cave! Zielführend ist diagnostisch nur eine weiterhin normale Gluten belastung

37 Therapeutische Prinzipien bei Zöliakie Lebenslange glutenfreie Diät (Achtung: auch Medikamente können Gluten enthalten) Behandlung von Nahrungsmitteldefiziten fortgesetzte Langzeit-Betreuung durch Arzt und Ernährungstherapeut (Empfehlung der DZG: Verlaufskontrollen drei und 12 Monate nach Diagnosestellung, weiter jährlich) Problematisch ist die Kontamination von Produkten durch Gluten! ein Lebensmittel gilt als Gluten-frei wenn 20 ppm (2 mg/100 g) nicht überschritten werden Prima-Weizenstärke gilt als gluten-frei

38 als Gluten-haltig gelten alle Weizenarten-/Sorten: als Gluten-frei gelten: Weichweizen Hartweizen Kamut Einkorn Emmer (Zweikorn) Dinkel Reis Mais Wildreis Hirse Buchweizen Amaranth Quinoa Hafer?

39 Hafer in der Gluten-freien Ernährung? Hafer ist in Finnland, Schweden, England und Kanada für erwachsene Menschen mit Zöliakie in moderaten Mengen und unter ärztlicher Kontrolle freigegeben. Stellungnahme des Wissenschaftlichen Beirats der Deutschen Zöliakie-Gesellschaft e. V. vom : klinische Studien belegen, dass nicht kontaminierter Hafer, der gesondert für Zöliakiebetroffene angebaut und verarbeitet worden ist, von der überwiegenden Mehrheit der Betroffenen beschwerdefrei (bei bis zu 50 g/tag) vertragen wird... eine geringe Anzahl von Zöliakiepatienten jedoch reagiert auf Hafer. das individuelle Risiko einer Reaktion auf nicht kontaminierten Hafer im Vorfeld [ist] nur sehr schwer abzuschätzen. Der Wissenschaftliche Beirat kann daher eine generelle Empfehlung zum Konsum von nicht kontaminiertem Hafer für jeden Betroffenen nicht geben. Aus ärztlicher Sicht kann jedoch einer kontrollierten Zuführung von bis zu 50 g pro Tag unter gleichzeitiger ärztlicher Betreuung (regelmäßige Ak-Bestimmung) zugestimmt werden.

40 Die Zöliakie ist von der Allergie auf Getreideproteine abzugrenzen. Symptomatik: Ursache: Diagnostik: vorwiegend unspezifische Magen-Darmbeschwerden Typ I-Allergie durch spezifische IgE-Antikörper gegen Getreideproteine Nachweis spezifischer IgE-Ak im Serum Bei einer Weizenmehl-Sensibilisierung werden im Unterschied zur Zöliakie andere Getreidesorten vertragen!

41 Die Zöliakie ist von der Allergie auf Getreideproteine abzugrenzen. Symptomatik: Ursache: Diagnostik: gastrointestinale Beschwerden, aber auch systemische Manifestationen (Müdigkeit, Grippegefühl, Urtikaria, Exanthem, etc.) Typ VI-Allergie durch Antigen-spezifische T-Zellen gegen Getreideproteine Nachweis Antigen-spezifischer T-Zellen im Blut mittels LTT

42 Therapie bei Zöliakie: lebenslange glutenfreie Diät

43 Zusammenfassung 1. Zöliakie-Manifestation ist in jedem Lebensalter möglich. 2. Ak-Screenings haben hohe Inzidenzen bis zu 1:100 gezeigt. 3. Bei unklaren Krankheitsbildern sollte immer auch an eine Zöliakie gedacht werden (Dermatologen, Endokrinologen, Diabetologen, Zahnärzte, Neurologen, etc.) 4. Bei Risikogruppen sollte einmalig die HLA-Bestimmung erfolgen. Bei Positivität regelmäßige Ak-Bestimmung unter Gluten-haltiger Ernährung. 5. Es ist immer ein IgA-Mangel auszuschließen. 6. Durch die HLA-Bestimmung kann bei einem negativen Ergebnis eine Zöliakie mit hoher Wahrscheinlichkeit ausgeschlossen werden. 7. Nach den neuen ESPHAN-Kriterien (01/2012) kann bei hohen Antikörpertitern durch die Kombination von Symptomen und der HLA- Bestimmung die Zöliakiediagnose auch ohne Biopsie erfolgen.

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45 Urtikaria Pathogenese und Labordiagnostik 30. Mai 2012, Uhr Dr. Volker von Baehr Institut für Medizinische Diagnostik Berlin, Nicolaistraße 22, Berlin ,