Das Wesen der Immuntoleranz und seine Störfaktoren Dr. med. Volker von Baehr

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1 Das Wesen der Immuntoleranz und seine Störfaktoren Dr. med. Volker von Baehr Institut für Medizinische Diagnostik Berlin, Nicolaistraße 22, Berlin ,

2 Retrospektive Bestimmung von Autoantikörpern bei 16 Patienten während einer Sepsis und nach Krankenhausentlassung (Alter: Jahre, Median: 52,1 Jahre) Sepsis (Intensivstation) nach Gesundung (ambulante Nachbetreuung) Rheumafaktor (Turb.) Antinukleäre Antikörper (ANA > 1:320) Antikörper gegen Thyreoglobulin (Tg-AK) Antikörper gegen Thyreoperoxidase (TPO-AK) Klonale Expansion von B-Lymphozyten 16/16 8/16 13/16 4/16 11/16 3/16 14/16 5/16 3/12 Normalisierung dieser 3 Patienten

3 Die Immuntoleranz gegen (belanglose) Antigene geht verloren, wenn die normale Immunfunktion gestört ist.

4 Chronische Entzündungserkrankungen nehmen in Ländern mit westlichem Lebensstil zu! Bach D.S. N Engl J Med, Vol 347, 12 09/2002 Entzündung ist die Epidemie des 21. Jahrhunderts

5 Chronische Entzündungserkrankungen nehmen in Ländern mit westlichem Lebensstil zu! Verdopplung der Allergiker in den letzten 20 Jahren Schlaud M et al Inzidenz des Morbus Crohn in 24 Jahren mehr als verdoppelt Jacobsen BA et al Multiple Sklerose heute fast 3 x häufiger als noch 1970 Alonso A & Hernán MA Autoimmun bedingter Diabetes mellitus in 12 Jahren um 70 % gestiegen Neu A et al Zunahme der Prävalenz der Parodontitis seit 1997 um 26,9 % (35-44-jährige Erwachsene) um 23,7 % (Senioren > 65 Jahre) Schiffner U et al. 2009

6 Was ist diesen Erkrankungen gemeinsam? Sie beruhen auf immunologischen Überreaktionen gegen: Allergene (Heuschnupfen, Medikamentenallergien etc.) Autoantigene (Hashimoto, Multiple Sklerose, Zöliakie etc.) (apathogene) Infektionserreger Parodontitis, Morbus Crohn, Candidose etc.) (bisher) unbekannte Zielantigene (Colitis ulcerosa, Mb. Bechterew, Arteriosklerose?...)

7 Wie läuft eine T-zelluläre Immunantwort ab?

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13 Retrospektive Bestimmung von Autoantikörpern bei 16 Patienten während einer Sepsis und nach Krankenhausentlassung (Alter: Jahre, Median: 52,1 Jahre) Sepsis (Intensivstation) nach Gesundung (ambulante Nachbetreuung) Rheumafaktor (Turb.) Antinukleäre Antikörper (ANA > 1:320) Antikörpern gegen Thyreoglobulin (Tg-AK) Antikörper gegen Thyreoperoxidase (TPO-AK) Klonale Expansion von B-Lymphozyten 16/16 8/16 13/16 4/16 11/16 3/16 14/16 5/16 3/12 Normalisierung dieser 3 Patienten

14 Welche Immunzellen verhindern im Normalzustand die Effektorzellantwort gegen: Autoantigene Allergene (apathogene) Infektionserreger andere Antigene?????

15 Zelluläre Elemente des Immunsystems Unspezifisches Immunsystem (angeboren, nicht lernfähig) Monozyten Gewebemakrophagen Granulozyten - Neutrophile (PMN) - Eosinophile - Basophile Spezifisches Immunsystem (erworben, lernfähig) - T-Lymphozyten - B-Lymphozyten Antikörper Mastzellen Natürliche Killerzellen

16 Unsere Bremserzellen sind vor allem die regulatorischen T-Lymphozyten (T reg -Zellen) Lymphozyten B-Lymphozyten Plasmazellen T-Lymphozyten Antikörper CD4-Lymphozyten (Helferzellen) TH1-Helferzellen TH2-Helferzellen CD25+/CD127 T reg -Zellen TH17-Helferzellen CD8-Lymphozyten CD8+CD28+ zytoxische T-Zellen (CTL) CD8+CD28- suppressorische T-Zellen

17 CD4-Lymphozyten (Helferzellen) TH1-Helferzellen TH2-Helferzellen TH17-Helferzellen CD25+/CD127 T reg -Zellen Angriffszellen sezernieren IFN- Elimination von infizierten und veränderten Körperzellen Immunmodulierende Zellen sezernieren IL-4 und IL-5 Stärkung der Antikörperproduktion, auch IgE als verantwortlicher Antikörper für die Soforttypallergie Kontrollzellen sezernieren IL-17 Kontrolle von persistierenden Erregern Bremserzellen sezernieren IL-10 und TGF- Toleranzerhaltung, Verhinderung und Bremsung von Immunreaktionen T reg -Zellen im Darm = TH3-Zellen genannt

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19 4-10 % der CD4-Lymphozyten sind T reg -Zellen

20 Die Immuntoleranz wird wesentlich durch die regulatorischen T-Lymphozyten (T reg -Zellen) realisiert. Die Funktion der T reg -Zellen wird gestört durch: - Chronische Entzündung ( Alarmstimmung ) myelomonozytäre Entzündung (TNF-, IL-1, Histamin, TH1 TH2-Shift, oxidativer/nitrosativer Stress) - gestörte Zellinterkationen im Immunsystem Adhäsionsmoleküle, T-Zellaktivierung - ungünstiges Reaktionemilieu (Matrix) z.b. Säure-/Basenhaushalt, Mitochondriopathie, Spurenelementmangel - gestörte neuroendokrine Regelkreise

21 Warum nehmen chronische Entzündungserkrankungen in Ländern mit westlichem Lebensstil zu! Verdopplung der Allergiker in den letzten 20 Jahren Schlaud M et al Inzidenz des Morbus Crohn in 24 Jahren mehr als verdoppelt Jacobsen BA et al Multiple Sklerose heute fast 3 x häufiger als noch 1970 Alonso A & Hernán MA Autoimmun bedingter Diabetes mellitus in 12 Jahren um 70 % gestiegen Neu A et al Zunahme der Prävalenz der Parodontitis seit 1997 um 26,9 % (35-44-jährige Erwachsene) um 23,7 % (Senioren > 65 Jahre) Schiffner U et al. 2009

22 Umwelttrigger stören die Funktion der T reg -Bremserzellen und tragen zur Entwicklung von chronischen Entzündungserkrankungen bei Acrylate Traumata Bakterien Pilze Pestizide Metalle Industriegifte Lösungsmittel EMF Weichmacher Viren Nahrungsmittel + Nitrosativer Stress Nitrotyrosin Superoxid Mitochondriopathie ATP Peroxynitrit Oxidativer Stress MDA-LDL inos Entzündung TNF- IFN- (IP-10) Histamin Gestörte Immuntoleranz TH2-Dominanz Verlust von T reg -Zellen

23 Mitochondriopathie und Oxidativer Stress sind (oft) Teil der systemischen Entzündung

24 Umwelttrigger stören die Funktion der T reg -Bremserzellen und tragen zur Entwicklung von chronischen Entzündungserkrankungen bei Acrylate Traumata Bakterien Pilze Pestizide Metalle Industriegifte Lösungsmittel EMF Weichmacher Viren Nahrungsmittel + Nitrosativer Stress Nitrotyrosin Superoxid Mitochondriopathie ATP Peroxynitrit Oxidativer Stress MDA-LDL inos Entzündung TNF- IFN- (IP-10) Histamin Gestörte Immuntoleranz TH2-Dominanz Verlust von T reg -Zellen

25 Bakterien LPS Pilze Partikel (z.b. Titanoxid) Immunkomplexe Makrophage TNF- IL-1 IL-6 IL-8 CRP Myelomonozytäre Entzündung Viren intrazellulär persistierende Bakterien Xenobiotika (z.b. Metalle, Acrylate, Biozide usw.) T-Lymphozyt IFN- (IP-10) IL-17 IL-4 IL-10 u.a. Lymphozytäre Entzündung (TH1-Immunaktivierung) Allergene (bei Sensibilisierung) Bakterien Pilze Xenobiotika (z.b. Flammschutzmittel, Biozide usw.) Mastzelle Histamin Leukotriene TGF- Serotonin u.a. Entzündung durch Mastzellaktivierung (Typ I)-allergische Entzündung

26 Bakterien LPS Pilze Partikel (z.b. Titanoxid) Immunkomplexe Makrophage TNF- IL-1 IL-6 IL-8 CRP Myelomonozytäre Entzündung Viren intrazellulär persistierende Bakterien Xenobiotika (z.b. Metalle, Acrylate, Biozide usw.) T-Lymphozyt IFN- (IP-10) IL-17 IL-4 IL-10 u.a. Lymphozytäre Entzündung (TH1-Immunaktivierung) Allergene (bei Sensibilisierung) Bakterien Pilze Xenobiotika (z.b. Flammschutzmittel, Biozide usw.) Mastzelle Histamin Leukotriene TGF- Serotonin u.a. Entzündung durch Mastzellaktivierung (Typ I)-allergische Entzündung

27 TH1-dominante Entzündung d.h. Aktivierung von TH1-Lymphozyten ist kausal!

28 Typ IV-Allergien als Trigger von TH1-dominanten systemischen Entzündungen

29 Kunststoffallergien nehmen zu! 80 % sind Methylmethacrylat (MMA)-Sensibilisierungen

30 Therapieziele in der Umweltmedizin verantwortliche Umwelttrigger meiden Individuelle Regulationstoleranz verbessern

31 Acrylate Traumata Bakterien Pilze Pestizide Metalle Industriegifte Lösungsmittel EMF Weichmacher Viren Nahrungsmittel + Nitrosativer Stress Mitochondriopathie Oxidativer Stress Entzündung Gestörte Immuntoleranz

32 Weitere Regulationsebenen der Immunantwort Art und Stärke kostimulatorischer Signale (z.b. Adhäsionsmoelküle) Regulation durch pro- und antientzündlicher Zytokine TNF-, IL-1, IL-6, IL-12 IL-10, IL1RA TGF- TH1 / TH2-Milieu Regulation von Entzündungskaskaden (z.b. Komplementsystem) Neuroendokrine Regelkreise (z.b. Cortisol, Tryptophan/Kynurenin) HLA-System (Wechselwirkung zwischen T-Zellrezeptorrepertoire und MHC-Molekülen)

33 Beispiel für die Bedeutung von HLA-Merkmalen: Zöliakie Die Zöliakie ist eine autoimmun-bedingte, durch Gluten ausgelöste, lebenslange Enteropathie bei genetisch prädisponierten Personen. Synonyme: Glutensensitive Enteropathie Einheimische Sprue

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36 Ein negatives Ergebnis im HLA-DQ2/DQ7/DQ8-Nachweis schließt eine Zöliakie nahezu aus. Nahezu alle Zöliakie- Patienten (99 %) tragen eines der HLA-Merkmale HLA-DQ2, HLA-DQ8 oder HLA-DQ7. DQ2, DQ7 oder DQ8 Bevölkerung Zöliakiepatienten % der Bevölkerung tragen DQ2, DQ7 oder DQ8

37 01/2012 Empfehlungen für die HLA-Bestimmung: Die Untersuchung auf HLA-DQ2/7/8 sollte bei Patienten mit unklaren Zöliakie-Antikörperbefunden erfolgen. (z.b. negative Antikörper bei erkennbarem Mukosaschaden im Dünndarm oder isoliert grenzwertig positive Zöliakie-assoziierte Ak). Ein negatives HLA-Ergebnis schliesst eine Zöliakie aus Leitlinie der Europäischen Gesellschaft für pädiatrische Gastroenterologie, Hepatologie und Ernährung für die Diagnose von Zöliakie, JPGN 2012; 54:136 (ESPGHAN-Kriterien)

38 24-jähriger Mann mit Inappetenz, Leistungsinsuffizienz, Erbrechen V.a. Zöliakie Der Patient hat keine Zöliakie und wird auch keine entwickeln. Kontrollen der Gliadin-Ak s sind nicht notwendig

39 Erkrankung HLA-Merkmal RR* M. Crohn DR1, DR4, DR7 2 7 M. Reiter B27 37 Multiple Sklerose DRB1*15:01 5,1 Myasthenia gravis DR3 3.5 Narkolepsie DQB1*06: Nebennieren-Rinden-Hyperplasie, kongenital B47 15,4 Nephropathie, membranöse idiopathisch DR Pemphigus vulgaris DR1, DR4, DR Psoriasis B27, B57, Cw6 6,7 33 Reaktive Arthritis (Borrelien, Lymearthritis) DR2/DR4 22 Reaktive Arthritis (Shigellen, Yersinien, B27 40 Salmonellen, Gonokokken) Rheumatoid-Arthritis DR1/DR Sarkoidose B7/B8 8,5 Sjögren-Syndrom DR2/DR3 B8 9,7 Sklerodermie (PSS) DR3/DR ,7 Stomatitis, rekurrierende aphthöse B7 6 Thyreoditis de Quervain, subakut B Uveitis, akute vordere B Wegenerische Granulomatose DR9 6,7 Zirrhose, primär biliäre (PBC) DR8, DR3 3 6,8 Zöliakie DQ2/DQ7/DQ8 52 * Relatives Risiko zu erkranken im Vergleich zu Nicht-Merkmals-Trägern

40 Erkrankung HLA-Merkmal RR* AGS late onset Form B AGS Sakzverlustform B47 51 Anti-Phospholipid-Syndrom DR4, DR7 5.1 Arthritis - juvenile chronische DR8 8 Birdshot-Chorioretinopathie A Cholangitis, primär sklerosierend (PSC) DR3, DR Dermatitis herpetiformis DR3, DR Diabetes mellitus Typ1 DQ2/DQ3 > 50 Diabetes mellitus Typ1 DQ06:02 protektiv Goodpasture-Syndrom DR Glomerulonephritis (idiop. membranös) DR3 12 Hepatitis B, autoimmun, chronischer Verlauf DR3/DR4 4.7 Hepatitis B, chronischer Verlauf B HIV Abacavir Hypersensitivität B*57: IgA-Mangel, selektiver DR3 17 Lichen planus DR1 11,8 Lupus erythematodes, systemisch (SLE) DR2/DR3 5,8 Lupus, medikamentös induziert DR4 5,6 M. Addison (idiopathisch) DR3 6,3 M. Bechterew B27 (Subtypen) 87,4 M. Behcet B51 6,3 * Relatives Risiko zu erkranken im Vergleich zu Nicht-Merkmals-Trägern

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42 Zusammenfassung Immuntoleranz ist die Fähigkeit eines intakten Immunsystems, Immunreaktionen gegen definierte Antigene zu unterlassen. Träger der Immuntoleranz sind v.a. regulatorische T-Lymphozyten. T reg -Zellen sezernieren IL-10 und TGF- Umwelttrigger können die Immuntoleranz stören (v.a. durch Induktion von Entzündung, Mitochondriopathie und oxidativem/ nitrosativem Stress). Eine gestörte Immuntoleranz macht den Organismus selbt empfindlicher gegen Umwelttrigger ( circulus vitiosus).