Immunkompetenz als gelungener Spagat zwischen persistierender Entzündung und Erregertoleranz bei chronischen Infektionen. Dr.

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1 10. Jahrestagung der Deutschen Borreliose-Gesellschaft Hamburg, April 2013 Immunkompetenz als gelungener Spagat zwischen persistierender Entzündung und Erregertoleranz bei chronischen Infektionen Dr. Volker von Baehr

2 Inhalte Unspezifisches und Spezifisches Immunsystem Was ist Immunkompetenz? Wie untersucht man die Fähigkeit zur Immunreaktivät (das Gaspedal ) Immuntoleranz als wichtige Säule der Immunkompetenz Einflussfaktoren auf die Immunkompetenz

3 Zelluläre Elemente des Immunsystems Unspezifisches Immunsystem (angeboren, nicht lernfähig) Monozyten Gewebemakrophagen Granulozyten - Neutrophile (PMN) - Eosinophile - Basophile Spezifisches Immunsystem (erworben, lernfähig) T-Lymphozyten B-Lymphozyten Antikörper Mastzellen Natürliche Killerzellen

4 g 31 15,7 0,

5 Unspezifisches Immunsystem (Entzündungssystem) Spezifisches Immunsystem IL-1, TNF-α T-Zellrezeptor IFN-γ, IL2, IL4, IL17 Monozyten/Makrophagen Granulozyten, NK-Zellen Effektorzytokine IL-1 und TNF-α keine Antigenspezifität, d.h. jeder kämpft gegen jedes Fremdantigen keine Gedächtnisreaktion hemmen sich selbst wieder (über IL1RA, stnf-r, IL-10) Lymphozyten und Antikörper IFNγ, IL2, IL4, IL17 als Effektorzytokine haben Antigenspezifität, d.h. jeder Erreger wird von seinen Lymphozyten attackiert Immunaktivierung nur dann, wenn Gedächtniszellen da sind Bremsung erfolgt durch antigenspezifische T reg -Zellen

6 Unspezifisches und Spezifisches Immunsystem Was ist Immunkompetenz? Wie untersucht man die Fähigkeit zur Immunreaktivät (das Gaspedal ) Immuntoleranz als wichtige Säule der Immunkompetenz Einflussfaktoren auf die Immunkompetenz

7 Was sind die Aufgaben unseres Immunsystems? 1. Infektabwehr und Infektüberwindung 2. Immunüberwachung ( immunosurveillance ) - durch Unterdrückung virusassoziierter Tumore - Elimination überalterter und veränderter Zellen 3. Immuntoleranz gegenüber Selbstantigenen zur Verhinderung von Autoimmunität 4. Immuntoleranz gegenüber harmlosen Antigenen zur Verhinderung allergischer/hypergischer Reaktionen 5. Immuntoleranz gegenüber pathogenen Erregern in der Spät- und Nachphase einer Immunantwort

8 Was ist Immunkompetenz? Fähigkeit pathogene Erreger oder Tumorzellen effektiv zu attackieren Fähigkeit (a)pathogene Erreger, Autoantigene, Nahrungsmittel, Allergene etc. zu tolerieren TH1-Effektorzellen Entzündung Regulatorische T-Zellen Anti-Entzündung Gaspedal Bremspedal Immunkompetenz = + Fähigkeit zur Immunreaktivität Fähigkeit zur Immuntoleranz

9 Das Gaspedal TH1-Effektorzellantwort ist entscheidend für die Abwehr intrazellulärer Antigene Viren, Parasiten, intrazell. persist. Bakterien, auch Borrelien CD4 TH1 Zytotoxische T-Effektorzellantwort IFN-g u.a. Mediatoren CD8 Borrelien spezifische T-Zelle Antigen-spezifische Erkennung IFN-γ Aktivierung Zellteilung Lokale und systemische Entzündung

10 Die Bremse Antigen-spezifische regulatorische T-Zellen bremsen die Effektorzellantwort IL10 TGF-β CD4 T reg Kuhmilchproteine CD4 TH1 IL-2, IFN-γ CD8 Kuhmilchproteinspezifische T-Zelle

11 Bedeutung bei fortgesetztem Kontakt zum Antigen? Toleranz (T reg ) Erster Antigenkontakt? Sensibilisierung (Gedächtniszellen) Ignoranz keine Allergie keine Autoimmunität Aber Erregerpersistenz (Tumorrisiko)? keine Allergie keine Autoimmunität Aber Erregerpersistenz Entzündung (TH1-Effektorzellen) Allergie Autoimmunität Aber effektive Erregerabwehr Immunkompetenz bestehende systemische Entzündung Genetik Expositionszeit Expositionsgrad...???

12 Die T reg -Zellen sind wesentlicher Träger der Immuntoleranz Regulatorische T-Lymphozyten (T reg -Zellen) aber nicht Antigen-spezifisch

13 Unspezifisches und Spezifisches Immunsystem Was ist Immunkompetenz? Wie untersucht man die Fähigkeit zur Immunreaktivät (das Gaspedal ) Immuntoleranz als wichtige Säule der Immunkompetenz Einflussfaktoren auf die Immunkompetenz

14 Was ist Immunkompetenz? Fähigkeit pathogene Erreger oder Tumorzellen effektiv zu attackieren Fähigkeit (a)pathogene Erreger, Autoantigene, Nahrungsmittel, Allergene etc. zu tolerieren TH1-Effektorzellen Entzündung Regulatorische T-Zellen Anti-Entzündung Gaspedal Bremspedal Funktioniert diese Seite?

15 Genügend Zellen heißt nicht, dass diese auch funktionieren

16 Der LTT auf recall-antigene untersucht die (gobale) T-Lymphozytenaktivierbarkeit des Patienten Folgebefund nach Therapie

17 Warum ist eine gute und effektive T-Zellantwort so wichtig? Weil eine chronische systemische Entzündung:... die Folge einer ineffektiven hilflosen Immunantwort ist.

18 inflammaging = Veränderungen von zirkulierenden Hormonen und Zytokinen im Verlauf des Alterns Katecholamine Cortisol Testosteron und DHEAS Östradiol Androgene Interleukin-6 Dimitris A. Papanicolaou et al. The Pathophysiologic Roles of Interleukin-6 in Human Disease, Annals of Internal Medicine 1998;128:

19 Warum ist eine gute und effektive T-Zellantwort so wichtig? Weil eine chronische systemische Entzündung:...die Folge einer ineffektiven hilflosen Immunantwort ist und die Funktion der Immunzellen verschlechtert

20 Institut für Medizinische Diagnostik Kunststoffe Metalle Pilze Bakterien Viren Biozide Medikamente Psychische Traumata Mercaptane/Thioether EMF Industriegifte Lösungsmittel Weichmacher Nahrungsmittel Superoxid Mitochondriopathie ATP Nitrosativer Stress Nitrotyrosin Peroxynitrit Oxidativer Stress MDA-LDL inos Entzündung TNF-α IFN-γ Histamin Gestörte Effektorfunktion der Immunzellen Gestörte Immuntoleranz TH2-Dominanz Verlust von T reg -Zellen TH1/TH2-Quot. T reg -Zellen TGF-β Abb. modifiziert nach Pall, Dr. (PhD) Martin L.: Explaining 'Unexplained Illnesses': Disease Paradigm for Chronic Fatigue Syndrome, Multiple Chemical Sensitivity, Fibromyalgia... ISBN X

21 Zelluläre Elemente des Immunsystems Unspezifisches Immunsystem (angeboren, nicht lernfähig) Monozyten Gewebemakrophagen Granulozyten - Neutrophile (PMN) - Eosinophile - Basophile Mastzellen Spezifisches Immunsystem (erworben, lernfähig) T-Lymphozyten B-Lymphozyten Antikörper Natürliche Killerzellen

22 Die Zahl der Gesamt-NK-Zellen ist bedeutungslos!

23 Die NK-Zellfunktion wird an hand der Zytotoxizitätstest gegenüber MHCII-negativen Tumorzellen gemessen Wie ist die aktuelle NK-Zellfunktion? Welche NK-Zellfunktion kann bei optimaler Aktivierung der vorhandenen NK-Zellen erreicht werden?

24 Die Anzahl der reifen CD57+ NK-Zellen ist bei Patienten mit chronischen Infektionen erniedrigt.... auch bei der chronischen Borreliose Niedriger Anteil an reifen NK-Zellen, chronische Infektion möglich

25 CD57 ist ein Reifemarker der Natürlichen Killerzellen unreife NK-Zelle gereifte NK-Zelle CD57++ NK CD16+ NK CD16+ NK CD16+ CD56++ CD56+ CD56(+) Rückgang der CD56-Expression Zunahme der Granuladichte Zunahme der CD57-Expression

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27 Patienten mit niedrigen CD57-NK-Zellen haben gehäuft eine schlechte NK-Zellfunktion 70 Tumorzell-Apoptose-Rate (basal) CD57-NK-Zellen/ µl Blut n= 21, Patienten mit V.a. chronische Borreliose

28 Sind die niedrigen CD57-NK-Zellen Ursache oder Folge der chronischen Infektion?? Angeborener Defekt? Erworbener Defekt? Zeichen der Auswanderung reifer NK-Zellen aus dem Blutgefäß während des aktiven Immunprozess? Sind sie kausal beteiligt oder nur Epiphenomen?

29 Unspezifisches und Spezifisches Immunsystem Was ist Immunkompetenz? Wie untersucht man die Fähigkeit zur Immunreaktivät (das Gaspedal ) Immuntoleranz als wichtige Säule der Immunkompetenz Einflussfaktoren auf die Immunkompetenz

30 Institut für Medizinische Diagnostik Kunststoffe Metalle Pilze Bakterien Biozide Medikamente Psychische Traumata Mercaptane/Thioether EMF Industriegifte Lösungsmittel Weichmacher Viren + Nahrungsmittel Superoxid Mitochondriopathie ATP Nitrosativer Stress Nitrotyrosin Peroxynitrit Oxidativer Stress MDA-LDL inos Entzündung TNF-α IFN-γ Histamin Gestörte Effektorfunktion der Immunzellen Gestörte Immuntoleranz TH2-Dominanz Verlust von T reg -Zellen TH1/TH2-Quot. T reg -Zellen TGF-β Abb. modifiziert nach Pall, Dr. (PhD) Martin L.: Explaining 'Unexplained Illnesses': Disease Paradigm for Chronic Fatigue Syndrome, Multiple Chemical Sensitivity, Fibromyalgia... ISBN X

31 Eine systemischen Entzündung ( silent inflammation ) ist der sichere Hinweis auf eine gestörte Immuntoleranz

32 Bakterien LPS Pilze Partikel (z.b. Titanoxid) Immunkomplexe Makrophage TNF-α IL-1 IL-6 IL-8 u.a. Myelomonozytäre Entzündung Viren intrazellulär persistierende Bakterien Xenobiotika (z.b. Metalle, Acrylate, Biozide usw.) T-Lymphozyt IFN-γ IL-17 IL-4 IL-10 u.a. Lymphozytäre Entzündung (TH1-Immunaktivierung) Allergene (bei Sensibilisierung) Mastzelle Bakterien Pilze Xenobiotika (z.b. Flammschutzmittel, Biozide usw.) Histamin Leukotriene TGF-β Serotonin u.a. Entzündung durch Mastzellaktivierung (Typ I)-allergische Entzündung

33 TNF-α IL-1 IL-6 IL-10 IL-8 TGF-β CRP Entzündungsreiz 90 2h 4h 8h 12h 16h

34 Bakterien LPS Pilze Partikel (z.b. Titanoxid) Immunkomplexe Makrophage TNF-α IL-1 IL-6 IL-8 u.a. Myelomonozytäre Entzündung Viren intrazellulär persistierende Bakterien Xenobiotika (z.b. Metalle, Acrylate, Biozide usw.) T-Lymphozyt IFN-γ IL-17 IL-4 IL-10 u.a. Lymphozytäre Entzündung (TH1-Immunaktivierung) Allergene (bei Sensibilisierung) Bakterien Pilze Xenobiotika (z.b. Flammschutzmittel, Biozide usw.) Mastzelle Histamin Leukotriene TGF-β Serotonin u.a. Entzündung durch Mastzellaktivierung (Typ I)-allergische Entzündung

35 Das erhöhte IP-10 spricht für eine signifikante Beteiligung von TH1-Immunzellen am Entzündungsprozess IP-10 = Interferon-gamma inducible protein 10

36 IP-10 ist ein idealer Serummarker für das Ausmass der TH1-Immunaktivierung in den letzten Tagen aktivierte TH1-CD4-Zelle IFN-γ sehr niedrige und schwankende Serumspiegel IP-10 stabil im Serum messbar pg/ml im Serum IP-10 Messgrenze IFN-γ Stunden Tage

37 IFN-γ ist für zahlreiche systemische Entzündungssymptome verantwortlich

38 Institut für Medizinische Diagnostik IFN-γ stärkt auch die humorale Immunität IFN-γ induziert in B-Lymphozyten den Klassenwechsel der Antikörper von IgM zu IgG Verbesserung der humoralen Immunität Bei Patienten mit chronischer Borreliose bekannt, dass ein IFN-γ- Defizit in Folge einer TH2-Dominanz dazu führen kann, dass die protektiven OspC-IgG-Antikörper nicht gebildet werden. Folge: IgM-Persistenz und fehlende Bildung von OspC-IgG in der Borrelien-Serologie

39 Institut für Medizinische Diagnostik

40 Institut für Medizinische Diagnostik Kunststoffe Metalle Pilze Bakterien Biozide Medikamente Psychische Traumata Mercaptane/Thioether EMF Industriegifte Lösungsmittel Weichmacher Viren + Nahrungsmittel Superoxid Mitochondriopathie ATP Nitrosativer Stress Nitrotyrosin Peroxynitrit Oxidativer Stress MDA-LDL inos Entzündung TNF-α IFN-γ Histamin Gestörte Effektorfunktion der Immunzellen Gestörte Immuntoleranz TH2-Dominanz Verlust von T reg -Zellen TH1/TH2-Quot. T reg -Zellen TGF-β Abb. modifiziert nach Pall, Dr. (PhD) Martin L.: Explaining 'Unexplained Illnesses': Disease Paradigm for Chronic Fatigue Syndrome, Multiple Chemical Sensitivity, Fibromyalgia... ISBN X

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42 Die ganzheitliche Betrachtung chronischer Entzündungserkrankungen 1. Haupttrigger finden und eliminieren 2. Zusätzliche Trigger berücksichtigen 3. Toleranzkompetenz nach den individuellen Bedürfnissen stärken Einleiten - Supplementierung, Immunmodulation etc. Ausleiten - z.b. bei Schwermetallbelastung

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44 6-12 Wochen nach effektiver antibiotischer Therapie sind die Stimulationsindizes im LTT rückläufig bzw. negativ Frühe Manifestationen n = 140 (vor Therapie SI>5) nach Therapie SI < 2 n = 109 (77,8 %) SI < 3 n = 20 (14,3 %) SI < 5 n = 9 ( 6,4 %) SI > 5 n = 2 ( 1,5 %) Späte Manifestationen n = 90 (vor Therapie SI>5) nach Therapie SI < 2 n = 20 (22,3 %) SI < 3 n = 28 (31,0 %) SI > 3 < 5 n = 32 (35,6 %) SI > 5 n = 10 (11,1 %)

45 LTT auf weitere potentiell persistierende Erreger Herpesviren (CMV, EBV, VZV, HSV-1 und 2, HHV6) Chlamydia trachomatis Chlamydia pneumoniae Yersinien Giardia lamblia Staphylokokkus aureus Streptokokken Candida albicans Helicobacter pylorii (Ehrlichien) Mit Ausnahme von Candida albicans liegen für die hier genannten Erreger bisher keine zum LTT-Borrelien vergleichbare klinische Studien vor

46 Die ganzheitliche Betrachtung chronischer Entzündungserkrankungen 1. Haupttrigger finden und eliminieren 2. Zusätzliche Trigger berücksichtigen 3. Toleranzkompetenz nach den individuellen Bedürfnissen stärken Einleiten - Supplementierung, Immunmodulation etc. Ausleiten - z.b. bei Schwermetallbelastung

47 Institut für Medizinische Diagnostik Kunststoffe Metalle Pilze Bakterien Biozide Medikamente Psychische Traumata Mercaptane/Thioether EMF Industriegifte Lösungsmittel Weichmacher Viren + Nahrungsmittel Superoxid Mitochondriopathie ATP Nitrosativer Stress Nitrotyrosin Peroxynitrit Oxidativer Stress MDA-LDL inos Entzündung TNF-α IFN-γ Histamin Gestörte Effektorfunktion der Immunzellen Gestörte Immuntoleranz TH2-Dominanz Verlust von T reg -Zellen TH1/TH2-Quot. T reg -Zellen TGF-β Abb. modifiziert nach Pall, Dr. (PhD) Martin L.: Explaining 'Unexplained Illnesses': Disease Paradigm for Chronic Fatigue Syndrome, Multiple Chemical Sensitivity, Fibromyalgia... ISBN X

48 Institut für Medizinische Diagnostik Typ IV-Allergien auf regelmäßig eingenommene Medikamente können unentdeckte Triggerfaktoren einer TH1-Immunaktivierung sein!

49 Sensibilisierungen auf Aluminium nehmen zu!

50 Institut für Medizinische Diagnostik Nachweis einer Typ I-Sensibilisierung gegen Schimmelpilze Wichtig: Das Gesamt-IgE ist kein Screeningmarker für Typ I-Allergien!!!!

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52 Immunaktivierung systemische Entzündung Verminderung der Immuntoleranz Mercaptane / Thioether (bei Sensibilisierung) aktivierte T-Zelle 24 h IL-10 + Störung der Funktion von Immunzellen, v.a. T reg -Zellen IFNγ + chronische Immunaktivierungen/ Systemische Entzündung Gestörte Immuntoleranz Allergien, Autoimmunreaktionen, Chronische (ungebremste) Infektionen und Entzündungen

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54 Institut für Medizinische Diagnostik Kunststoffe Metalle Pilze Bakterien Biozide Psychische Traumata Mercaptane/Thioether EMF Industriegifte Lösungsmittel Weichmacher Viren + Nahrungsmittel Superoxid Mitochondriopathie ATP Nitrosativer Stress Nitrotyrosin Peroxynitrit Oxidativer Stress MDA-LDL inos Entzündung TNF-α IFN-γ Histamin Gestörte Effektorfunktion der Immunzellen Gestörte Immuntoleranz TH2-Dominanz Verlust von T reg -Zellen TH1/TH2-Quot. T reg -Zellen TGF-β Abb. modifiziert nach Pall, Dr. (PhD) Martin L.: Explaining 'Unexplained Illnesses': Disease Paradigm for Chronic Fatigue Syndrome, Multiple Chemical Sensitivity, Fibromyalgia... ISBN X

55 Die ganzheitliche Betrachtung chronischer Entzündungserkrankungen 1. Haupttrigger finden und eliminieren 2. Zusätzliche Trigger berücksichtigen 3. Toleranzkompetenz nach den individuellen Bedürfnissen stärken Einleiten - Supplementierung, Immunmodulation etc. Ausleiten - z.b. bei Schwermetallbelastung

56 Strategie Immunrestauration vor Immunstimulation TH1/TH2-Balance ausgleichen! Systemische Entzündung kontrollieren!

57 Intrazellulären Glutathionmangel ausgleichen Mitochondrienfunktion stabilisieren

58 Spurenelemente und Vitamine ausgleichen

59 Entzündliche Erkrankungen chronifizieren, wenn Der Einfluss der (oft multiplen) Trigger auf den Organismus persistiert und auf der Grundlage individueller Prädispositionen das Immunsystem in seiner Toleranz- und Regulationsfähigkeit nachhaltig gestört haben.

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61 Verdopplung der Allergiker in den letzten 20 Jahren Schlaud M et al. Allergische Erkrankungen Ergebnisse aus dem Kinderund Jugendgesundheitssurvey (KiGGS) Bundesgesundheitsblatt Gesundheitsforschung Gesundheitsschutz 50: Inzidenz des Morbus Crohn in 24 Jahren mehr als verdoppelt Jacobsen BA et al. Increase in incidence and prevalence of inflammatory bowel disease in northern Denmark: a population-based study, Eur J Gastroenterol Hepatol ;18:601-6 Multiple Sklerose wird heute fast 3 x häufiger diagnostiziert als noch 1970 Alonso A, Hernán MA. Temporal trends in the incidence of multiple sclerosis: a systematic review. Neurology ;71: Autoimmun bedingter Diabetes mellitus in 12 Jahren um 70 % gestiegen Neu A et al. Rising incidence of type 1 diabetes in Germany: 12-year trend analysis in children 0-14 years of age. Diabetes Care Apr;24(4): Zunahme der Prävalenz der Parodontitis um 25% seit 1997 Schiffner U et al. Community Dent Health. 2009; 26: Oral health in German children, adolescents, adults and senior citizens in 2005 Warum? Was kann man dagegen tun?

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