Glutenunverträglichkeiten von Zöliakie bis Glutensensitivität erkennen und richtig diagnostizieren

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1 Glutenunverträglichkeiten von Zöliakie bis Glutensensitivität erkennen und richtig diagnostizieren Michael Schumann Medizinische Klinik für Gastroenterologie Charité, Campus Benjamin Franklin Berlin Fortbildungskolleg am

2 Fall #1 55jährige Patientin Chronische Diarrhoe (6/d) seit einem GI-Infekt vor 1a keine Blutbeimengungen Postprandialer Blähbauch 4 kg Gewichtsverlust Serum Tg-IgA >200 U/ml Duo-PE: Marsh 3A Besserung der Klinik nach Einführung einer GFD klassische Zöliakie

3 Fall #2 42jährige Patientin Müdigkeit, Abgeschlagenheit Normfrequenter, geformter Stuhlgang Mikrozytäre Anämie Serum Tg-IgA 120 U/ml Duo-PE: Marsh 3A Besserung der Klinik nach Einführung einer GFD Oligosymptomatisch; Stichwort symptomatische Zöliakie

4 Was erwartet Sie in den nächsten Minuten? Pathophysiologie (da wo es nötig ist ) Symptomatische Zöliakie / Case-finding Diagnostik Deamidierte Gliadin-IgA/IgG??? Wieviele Biopsien und wo? Therapie der Zöliakie Neue Therapie am Horizont?? Nicht-Zöliakie-Weizensensitivität

5 S2k-Leitlinie Zöliakie zur Zöliakie, Weizenallergie und Weizensensitivität Jörg Felber 1, Daniela Aust 2, Stephanie Baas 3, Stephan C. Bischoff 4, Hendrik Bläker 5, Severin Daum 6, Wolfgang Fischbach 7, Sibylle Kolezko 8, Martin W. Laaß 9, Monika Nothacker 10, Elke Roeb 11, Detlef Schuppan 12,*, Andreas Stallmach 1,*,#

6 Was ist eine klassische, was ist eine symptomatische Zöliakie?

7 Zöliakie-Eisberg Klassische Zöliakie (1:1000) Symptomatische Zöliakie 1% Mustalahti, Annals of Medicine, 2010

8 Klinik der Zöliakie Intestinale Symptome Motilitätsstörungen, Durchfall (Diarrhoe) bis hin zur Verstopfung (Obstipation) Übelkeit und Erbrechen, Flatulenz, chronische Bauchschmerzen aufgeblähtes Abdomen Extraintestinale Symptome Gewichtsverlust Wachstumsstörung beim Kind Anämie Osteomalazie/Osteoporose, Zahnschmelzveränderungen periphere Neuropathie/Polyneuropathie Tetanie/Muskelschwäche Nachtblindheit Hämatome Ödeme rezidivierende orale Aphten

9 Wie können mehr Zöliakiefälle aufgespürt werden? Case-finding Empfehlung Erstgradige Verwandte Den erstgradigen Verwandten (Eltern, Kindern, Geschwistern) von Zöliakiepatienten soll eine Antikörperdiagnostik angeboten werden, auch wenn sie keine typischen Symptome haben. Bei Kindern und Jugendlichen kann diese Diagnostik alle 1-2 Jahre und soll beim Auftreten von Zöliakie-assoziierten Symptomen wiederholt werden. Bei Erwachsenen sollte diese Testung einmal erfolgen, weitere Male nur bei Zöliakie-assoziierten Symptomen. [Konsens]

10 Wie können mehr Zöliakiefälle aufgespürt werden? Case-finding Erkrankungen, bei denen eine Zöliakie ausgeschlossen werden sollte bzw. der Ausschluss bedacht werden sollte Autoimmunerkrankungen Diabetes mellitus Typ 1 Hashimoto-Thyreoiditis Autoimmunhepatitis, PBC Hauterkrankungen Dermatitis herpetiformis Duhring Psoriasis

11 Wie können mehr Zöliakiefälle aufgespürt werden? Case-finding Erkrankungen, bei denen eine Zöliakie ausgeschlossen werden sollte bzw. der Ausschluss bedacht werden sollte Genetische Syndrome Down-Syndrom/Trisomie 21 Turner-Syndrom/Monosomie X Weitere Erkrankungen bzw. Symptome oder Symptomenkomplexe Transaminasenerhöhungen Osteopathie (Osteomalazie, Osteoporose) Mikroskopische Kolitis Reizdarmsyndrom

12 Welche Serologie bei Zöliakie??

13 Zöliakie-Serologie #1 Empfehlung 2.1.: Klinischer Verdacht Bei klinischem Verdacht auf Zöliakie sollen primär die Gewebs- Transglutaminase-IgA-Antikörper (ttg-iga-ak) oder die Endomysium-IgA-Antikörper (EmA-IgA-Ak), sowie das Gesamt- IgA im Serum untersucht werden. Es genügt in der Regel ein spezifischer Antikörpertest. [Starker Konsens]

14 Immunpathogenese der Zöliakie

15 Zöliakie-Serologie #2 Genauigkeit [%] IgG-Gliadin IgA-Gliadin IgA-Endomysium IgA-Transglutaminase IgG-Transglutaminase IgA-deamid. Gluten IgG-deamid. Gluten Diagnostische Genauigkeit (%): (Zahl Richtig-Positiver + Zahl Richtig-Negativer) x 100 / Gesamtzahl der Patienten Mothes et al, DMW 2009

16 Deamidierte Gliadin-IgG??? 537 Kinder mit V.a. Zöliakie zur Duo-PE (71 davon <2.LJ) 278 (52%) mit Zöliakie-typischer Histologie (Marsh 2-3) Sensitivität [%] Spezifität [%] PPV [%] IgA-Transglutaminase IgG-deamid. Gliadin Kinder waren ttg-negativ und DGP-positiv Davon hatten nur 8 (5%) eine Zottenatrophie Olen et al, JPGN 2012

17 Zöliakie-Serologie #3 Empfehlung 2.2.: IgG-dGP-Antikörper Die Bestimmung von Antikörpern gegen deamidierten Gliadinpeptide (dgp) kann zur Zeit für die Primärdiagnostik nicht empfohlen werden. [Starker Konsens]

18 Zöliakie-Serologie #4 Empfehlung 2.4.: Nicht geeignete Testansätze Die folgenden Tests sind zur Diagnostik der Zöliakie nicht geeignet und sollen nicht verwendet werden: Antikörper gegen natives Gliadin, Speichel- und Stuhltests. [Starker Konsens] Für die Diagnostik werden Blut-Schnelltests nicht empfohlen. Sofern sie durchgeführt worden sind, sollen sie durch die empfohlene serologische Diagnostik bestätigt werden. [Starker Konsens]

19 Duodenale Biopsien / Histologie Empfehlung 4.3. Für die histologische Diagnostik der Zöliakie sollen mindestens sechs Biopsien aus verschiedenen Abschnitten des Duodenums einschließlich Bulbus duodeni und mittlerem und distalem Duodenum (jeweils zwei) entnommen werden. [Starker Konsens] Marsh 0 Marsh III

20 Leitlinie Diagnostik bei V.a. Zöliakie Empfehlung 2.6. Glutenbelastung Die Diagnostik soll unter einer glutenhaltigen Ernährung erfolgen. Wenn der Patient jedoch bereits eine glutenfreie Kost begonnen hat, soll eine Glutenbelastung erfolgen (siehe Empfehlung 2.7. und 2.8.). [Starker Konsens]

21 Therapiestrategien???

22 Immunpathogenese der Zöliakie

23 Gluten und Gliadin Glutene: Klebereiweiß Mehlkörper Keim Alkohol-unlöslich: GLUTELINE Alkohol-löslich: PROLAMINE Weizen: Roggen: Gerste: Gliadine Secaline Hordeine Zöliakie Teig- Elastizität Modifiziert aus: Leitprojekt Zöliakie,

24 Gliadine, Hordeine, Secaline,... Aminosäurezusammensetzung der Prolamine ( Ausschnitt, mol-% ; Wieser et al., 1980 ) Getreideart Q P F A L Weizen Roggen Gerste Hafer Mais Hirse Reis Eine glutenfreie Diät enthält kein Weizen, Roggen, Gerste, Triticale, Kamut und Dinkel. Nach: Herbert Wieser, Deutsche Forschungsanstalt für Lebensmittelchemie, Garching

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26 -Gliadin ALV003: Mix aus 2 Gluten-spezifischen Peptidasen (ALV001 und ALV002)

27 Intervention mit Endopeptidase ALV erwachsene Patienten mit Zöliakie (Marsh III) Exposition: 2 g Gluten pro Tag Randomisiert in Placebo (n=21) vs. ALV003 (n=20, 900 mg) Vergleich Baseline-duodenale Histologie vs. Post-Glutenexposition Lähdeaho et al., Gastroenterology 2014

28 Verlaufsformen der Zöliakie Historische Bezeichnungen typische Zöliakie atypische Zöliakie overte Zöliakie Empfohlene Bezeichnung klassische Zöliakie symptomatische Zöliakie subklinische Zöliakie asymptomatische Zöliakie subklinische Zöliakie silente Zöliakie refraktäre Zöliakie refraktäre Zöliakie

29 Fall #3: Eine 34 Jahre alte Patientin

30 Fall #3: Eine 34 Jahre alte Patientin Chronische Diarrhoe (4/d) seit ca 10a Alle Befunde negativ Diagnose Reizdarmsyndrom (IBS-D) Serum Tg-IgA normal Duo-PE: normale duodenale Architektur, IELs 30/100 E.z. Besserung der Klinik nach Einführung einer GFD Nicht-Zöliakie-Weizensensitivität

31 Nicht-Zöliakie-Weizensensitivität Intestinale / extraintestinale Symptome Bauchschmerzen (68%) Verschiedentl Hautausschläge (40%) Kopfschmerzen (35%) Konzentrationsschwierigkeiten / foggy mind (34%) Müdigkeit / Fatigue (33%) Diarrhoe (33%) Depression (22%) Anämie (20%) Taubheitsgefühl in Armen / Beinen (20%) Gelenkschmerzen (11%) Keine duodenale Zottenatrophie / Kryptenhyperplasie Serologie Transglutaminase-IgA/G oder EMA negativ Initial besser bekannt in der Öffentlichkeit als bei Medizinern! 2012: Verhältnis Google : Pubmed = 4598 : 1 In den USA Aufmerksamkeit für NZ-WS höher als für Zöliakie! Di Sabatino & Corazza, Ann Intern Med 2012

32 Glauben Sie an eine Glutensensitivität? (Nicht Zöliakie-Weizensensitivität, NZ-WS)

33 Was wäre denn überzeugend?? Persönliche Erfahrung (Ja, ich erinnere den Patienten mit Diarrhoe, dem es viel besser ging als er eine GFD begann ) Klinische Studien Biomarker Pathophysiologischer Hintergrund, der beim Dr. ein wohliges Bauchgefühl der Plausibilität verursacht

34 Und was ist so verstörend bei NZ-WS?? GFD = einziges diagnost. und therapeut. Tool Es geht um Reizdarm-Patienten! Placebo-response Potential bei RD-Pat. Enck et al., Eur J Gastro Hep 2012

35 Was wäre denn überzeugend?? Persönliche Erfahrung (Ja, ich erinnere den Patienten mit Diarrhoe, dem es viel besser ging als er eine GFD begann ) Klinische Studien Biomarker Pathophysiologischer Hintergrund, der beim Dr. ein wohliges Bauchgefühl der Plausibilität verursacht

36 Was wäre denn überzeugend?? Persönliche Erfahrung (Ja, ich erinnere den Patienten mit Diarrhoe, dem es viel besser ging als er eine GFD begann ) Klinische Studien Biomarker Pathophysiologischer Hintergrund, der beim Dr. ein wohliges Bauchgefühl der Plausibilität verursacht

37 Welche Evidenzen gibt es für NZ-WS? randomisiert, doppel-blind, Placebo-kontrolliert Alter >16 J. IBS, Rome III-Kriterien Zöliakie wurde ausgeschlossen: Duodenale Histologie (Marsh 0) oder HLA-DQ2 / -DQ8 neg. 6 Wochen +/- Gluten Biesiekierski et al., Am J Gastro 2011

38 Evidenzen für NZ-WS Biesiekierski et al., Am J Gastro 2011

39 Evidenzen für NZ-WS randomisiert, doppel-blind, Placebo-kontrolliert 276 Patienten mit NZ-WS Kontrollen: IBS (n=50) Relativ zu IBS mehr Anämie Gewichtsverlust selbst-berichtete WS, Nahrungsmittel-Unverträglichkeit in der Kindheit Fraglich: Eosinophile in der Histo Carroccio et al., Am J Gastro 2012

40 Zusammenfassung klinische Studien Es gibt Evidenzen Überschaubare Zahl an Studien

41 Was wäre denn überzeugend?? Persönliche Erfahrung (Ja, ich erinnere den Patienten mit Diarrhoe, dem es viel besser ging als er eine GFD begann ) Klinische Studien Biomarker Pathophysiologischer Hintergrund, der beim Dr. ein wohliges Bauchgefühl der Plausibilität verursacht

42 Keine Biomarker für NZ-WS Biesiekierski et al., Am J Gastro 2011

43 Was wäre denn überzeugend?? Persönliche Erfahrung (Ja, ich erinnere den Patienten mit Diarrhoe, dem es viel besser ging als er eine GFD begann ) Klinische Studien Biomarker Pathophysiologischer Hintergrund, der beim Dr. ein wohliges Bauchgefühl der Plausibilität verursacht

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45 Plant Amylase/Trypsin Inhibitors Natürliches Pestizid in Pflanzen Assoziiert mit IgE-mediiertem Baker s Asthma Juncker and Schuppan, J Exp Med 2011

46 IL8 (1 unit= 100 pg) Plant Amylase/Trypsin Inhibitoren als Aktivatoren des (angeborenen) Immunsystems ,89 208,80 79,40 234,18 78,89 155,27 Extrakte von Weizen, Roggen, Gerste in saurem (AA) bzw. alkalischem (ABic) Milieu Bioassay (units IL-8/g of flour in U-937 cells) Klassifikation der Getreide nach ihrem Potential, das angeborene Immunsystem zu aktivieren High Wheat Triticum aestivum Gluten containing Barley Hordeum vulgare L. Rye Secale cereale Medium Soya Glycine Max Gluten-free Quinoa Chenopodium quinoa Buckwheat Fagopyrum esculentum Peas Spelt Pisum sativum Triticum a. subsp. Spelta Low Rice Oryza sativa Gluten-free Millet Oats Panicum miliaceum Avena sativa Maize Zea mays L. Amaranth Amaranthus caudatus Zevallos and Schuppan, DGVS 2012

47 Plant Amylase/Trypsin Inhibitoren als Aktivatoren des (angeborenen) Immunsystems Anstieg immunogener ATIs parallel zur Resistenzzüchtung in verschiedenen Weizenformen (Bioassay, units of MCP-1/g flour in THP-1 cells) Zevallos and Schuppan, DGVS 2012

48 Zusammenfassung Do you believe in gluten sensitivity? X Persönliche Erfahrung Klinische Studien Biomarker Pathophysiologische Plausibilität Ja, es wird wohl eine NZ-WS geben.. Aber: wir müssen weiter daran arbeiten!

49 Dank gebührt Gastroenterology Lydia Lebenheim Claudia May Jörg-Dieter Schulzke Donata Lissner Britta Siegmund Christian Bojarski Severin Daum Verena Moos Julian Friebel Thomas Schneider Clinical Physiology Anja Fromm Britta Jebautzke Michael Fromm Pathology Julia-Marie Ritter Steffi Mende Michael Hummel MDC Uta Hoepken Annekatrin Aue Kai Schmidt-Ott FMP Michael Krauss INSERM, U989, Paris Sandrine Menard Martine Heyman Deutsche Zöliakie Gesellschaft