Weizensensititviät als neue Krankheitsentität? T. Goeser T. Goeser

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1 Weizensensititviät als neue Krankheitsentität? T. Goeser T. Goeser

2 Gluten induzierte Krankheiten Zöliakie Weizenallergie Nicht-Zöliakie, Nicht-Weizenallergie Gluten Intoleranz = NCGS = Weizensensitivität Seite 2

3 Glutensensitivität - Zöliakie Vielfältige Symptome = Chamäleon der Gastroenterologie Einteilung Potenzielle S. Subklinische S. Symptomatische Klassische S. Refraktäre S. Obsolet Einheimische, overte, silente, latente, atypische, asymptomatische, oligosymptomatische Seite 3 Leitlinie DGVS, Z. Gastro. 2014

4 Sprue Oft zu spät diagnostiziert Seite 4

5 Glutensensitivität - Zöliakie Klassische S. Malabsorption, Eisenmangel, Gewichtsabnahme, Steatorrhoe, Eiweißmangelödeme Heute Flatuleszenz, Dyspepsie, Motilitätsstörung (Diarrhoe/Obstipation) Müdigkeit, Schlaflosigkeit, Depression Transaminasenerhöhung Schilddrüsenfunktionsstörung Diagnostik Serologie positiv MARSH >2 Seite 5

6 Serologic diagnostic accuracy Seite 6 Fasano A, Catassi C. Celiac Disease. NEJM. 2012;367:

7 Reduktion der Zotten Zunahme der Kryptentiefe Zunahme der intraepithelialen Lymphozyten Sprue Histologie Zunahme von Plasmazellen und Lymphozyten in der Lamina propria Ferrell, Kelly: NEJM 346:180 (2002) TG1 Seite 7

8 Folie 7 TG1 Figure 2. Mucosal Histopathological Findings in Celiac Sprue. In Panel A, a duodenal-biopsy specimen from a patient with untreated celiac sprue shows a flat mucosal surface, severe enteritis, crypt hyperplasia, disarray of enterocytes, and extensive inflammatory infiltration of the lamina propria and epithelial-cell layer (hematoxylin and eosin, x100). In Panel B, the epithelial cells in a patient with untreated celiac sprue are cuboidal and vacuolated and are infiltrated by numerous intraepithelial lymphocytes and plasma cells (hematoxylin and eosin, x200). In Panel C, a duodenal-biopsy specimen from a normal person shows tall villi, shallow crypts, and sparse infiltration of the lamina propria and epithelial-cell layer with lymphocytes and plasma cells (hematoxylin and eosin, x100). Goeser;

9 Zöliakie und HLA-Typisierung Prävalenz HLA DQ % HLA DQ8 5-15% Alpha/Beta-Kette HLA-Heterodimers 5-6% In Europa 0,3-4% trotz Zöliakie negativ Hoher NPV (>95%) Niedriger PPV, da allg.bevölkerung 30% positiv Seite 8 Megiorni F et al. Human Immunology 2009; 70: Karell K et al. Human Immunology 2003; 64:

10 Diagnose der Zöliakie Klinische Symptomatik + Serologie + Histologie + Besserung auf glutenfreie Diät Seite 9 Leitlinie DGVS, Z. Gastro. 2014

11 Zöliakie Oslo Klassifikation Malabsorption Unspez Sx Zöliakie spez. AK ttg-ak HLA DQ2/ DQ8 MARSH >2 Klassische + +/ Symptomatische Subklinische Refraktäre + +/ Potenzielle Seite 10 Ludvigsson et al., Gut 2013

12 Sprue Spektrum der klinischen Präsentation (Ferrell, Kelly: NEJM 346:180 (2002) Seite 11

13 Zöliakieausschluss erforderlich / bedenkenswert Seite 12 Autoimmunerkrankungen Diabetes mellitus Typ 1 Hashimoto-Thyreoiditis Autoimmunhepatitis, PBC Kollagenosen Addison-Syndrom neurologisch-psychiatrische Krankheiten Migräne* Epilepsie* Depression und Angststörungen* Hauterkrankungen Dermatitis herpetiformis Duhring Psoriasis* genetische Syndrome Down-Syndrom/Trisomie 21 Turner-Syndrom/Monosomie X Asthma bronchiale Transaminasenerhöhungen selektiver IgA-Mangel Osteopathie (Osteomalazie, Osteoporose) mikroskopische Kolitis Reizdarmsyndrom lymphoproliferative Erkrankungen* Leitlinie DGVS, Z. Gastro. 2014

14 Glutensensitivität - Weizenallergie IgE vermittelte Reaktion +/- T-Zellantwort verschiedene Weizenproteine, u. a. ω-5-gliadin, γ-gliadin, Amylase-Trypsin-Inhibitoren (ATIs), Thioredoxin, Lipid-Transfer-Protein Symptome Mund/Nase/Rachen Schwellung, Kratzen, Juckreiz Haut Ekzem, Urtikaria Lunge Atemnot; Asthma GI-Trakt Krämpfe, Übelkeit, Erbrechen, Blähungen, Diarrhoe, Eosinophile Ösophagitis Endoskopie / Histologie Weites Spektrum incl. MARSH 1 Diagnose IgE gegen Weizen Prick-Test Provokationstest Seite 13

15 Nichtzöliakie-Nichtweizenallergie-Weizensensitivität (Non-Celiac Gluten Senitivity = NCGS) n=17 3 M GFD n=8 Dramatische Besserung Seite 14 Cooper et al., Gastro 1980

16 Weizensensitivität - Klinik Intestinal Sehr häufig Diffuser Bauchschmerzen Blähungen Häufig Diarrhoe Oberbauchschmerzen Übelkeit Aerophagie Sodbrennen Stomatitis aphtosa Veränderte Stuhlgewohnheiten Obstipation Extraintestinal Sehr häufig Kein Wohlbefinden Müdigkeit Häufig Kopfschmerzen Ängstlichkeit Schwindel Benommenheit Muskelschmerzen Hautausschlag Seite 15 Sapone et al., BMC Med 2012

17 Zöliakie Weizensensitivität Latenz GCD und Sx Wochen-Jahre Stunden bis Tage Pathogenese Angeborene und adaptive Immunabtwort Angeborene Immunität gegen ATI HLA-Antikörper HLA DQ2/DQ8 99%? Histo Jejunum (GCD) MARSH 2-4 MARSH 0-1 Komplikationen Lymphomrisiko, Komorbiditäten? Seite 16

18 Glutensenitivität - Therapie IBS-D, n=41, prospektiv, keine Kontrollgruppe. Duodenalbiopsie: normal oder Lympho leicht erhöht 6 Monate Glutenfreie Kost Gastrointestinale Sx / Stuhlfrequenz normalisiert HLA-DQ2 und/oder AGA/tTG positiv 60% HLA-DQ2 negativ 12% Insgesamt 30% Grundlage für weitere Studien Seite 17 Clin. Gastroenterol. Hepatol 2007

19 Gluten Causes Gastrointestinal Symptoms in Subjects Without Celiac Disease: A Double-Blind Randomized Placebo-Controlled Trial N=34, IBS, gut kontrolliert unter glutenfreier Kost, NCGS RCT: GFD+ 2 Scheiben Brot plus 1 Muffin vs. Plazebo, 6 Wochen Verschlechterung 68% vs. 40% (p=0,0001) Morphologsch keine Änderung Fäkales Laktoferrin, Zöliakie-AK, CRP, intestinale Permeabilität HLA-DQ2 / DQ8 positiv oder negativ kein Einfluss "Non-celiac gluten intolerance" may exist but no clues to the mechanism were elucidated Seite 18 Biesiekierski et al., Am. J. Gastoenterol. 2011

20 IBS-like Sx, keine GFD, n=920, konsekutive Beobachtung Negative ttg, Duodenalbiopsie, IgE Pricktest, IgE gegen Weizen Glutenfreie Kost Reexposition Run in Elimination, Kapsel mit Weizen / Xylose, 2 Wochen, cross over 276 / 920 dramatische Verbesserung, Verschlechterung nach Reexposition Weizensensitivität isoliert n=70 Kombination diffuse Nahrungsmittelallergien n=206 Weizensensitivität +/- Nahrungsmittelallergie bei 30% der IBS Seite 19 Am. J. Gastroenterol 2012

21 IBS-D, keine GFD, n=45, RCT, Gluten vs. Glutenfreie Kost Stuhlfrequenz und -konsistenz gebessert (p=0,04) Darmbarriere reduziert unter Gluten Dünndarmpermeabilität gesteigert, v.a. HLA DQ2/8 Kolonpermeabilität unverändert Kein Effekt auf Histologie oder Transitzeiten Glutenfreie Kost verbessert Diarrhoe Dünndarmpermeabilität reversibel durch Gluten gesteigert Seite 20 Gastroenterology 2013

22 IBS, n=37, NCGS, keine Zöliakie, RCT, Crossover Grundlage: Glutenfrei, wenig FODMAPs, 14 Tage 1 Woche Gluten 16g/d (high gluten) 2g/d + Molke 14g/d (low gluten) Molke 16g/d (Placebo) 2 Wochen wash out, dann cross over Wohlbefinden unter glutenfreier Kost Weitere Verbesserung unter reduzierten FODMAPs Unter low FODMAPs keine Verschlechterung durch Glutenbelastung! Seite 21 Gluten sensitivity: Not celiac and not certain (Vanga/Leffler, Editorial) Gastroenterology 2013

23 N=61, NCGS, Eigendiagnose, abdominelle und extraintest. Sx, durch geringste Mengen Verschlechterung, 87% Frauen RCT, 10 Kapsel/d mit total 4,34 g Gluten vs. Placebo Einfluss auf intra- und extraintest. Sx Seite 22 Clin. Gastroenterol. Hepatol 2015

24 Meisten Patienten ohne Änderung Nur 3 Patienten hatten eindeutig, aber heftig reagiert Mehr Sx in der 1. Woche, therapieunabhängig - Noceboeffekt? Dosis zu niedrig? Idem: fecal calprotektin, IEL, ag-ak, HLA Nur wenige Patienten ohne IBS reagieren objektivierbar auf Guten NCGS bleibt unklar Seite 23 Clin. Gastroenterol. Hepatol 2015

25 Weizensensitivität Schlussfolgerung 2015 NCGS und IBS sind verschieden Extraintest. Sx. Glutenabhängig bei NCGS, nicht bei IBS 50% der Verschlechterung unter GCD sind extraintestinal Es gibt keine Biomarkers für NCGS Blut-, Speichel- oder Stuhlteste nicht EBM Gluten dürfte einen erheblichen Noceboeffekt haben Studien zu ambitioniert, zu detailreich NCGS tatsächlich vorhanden? Wie vorgehen? Ausschluss Zöliakie Ausschluss Lebensmittelintoleranz / -allergie Information über EBM Stand NCGS Seite 24

26 Gluten Sensitivity Disorders Serologie Celiac disease Histologie HLA-DQ2 / DG8 Provokationstests Gluten related disorders Serum IgE Wheat Wheat allergy Prick Test Minimal Histology NCGS? Seite 25

27 V.a. Weizensensitivität - Abklärung Seite 26 Catassi et al Nutrients Jun; 7(6): 4966

28 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit! Seite 27